康柏西普誤治黃斑水腫1例

孫雅君 于文洲

患者，男，57歲，因“視力突然下降1個(gè)月余，注藥后加重半月余”就診于山東省中醫(yī)院眼科。2021 年3 月患者因眼部不適就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，裸眼視力檢查示：右眼1.0，左眼1.0。眼底彩照未見明顯異常（見圖1）。4 月視力突然下降就診于外院?；颊咦允鑫从懈哐獕?、糖尿病病史。外院裸眼視力檢查示：右眼0.3，左眼0.2。眼底彩照示：雙眼視網(wǎng)膜可見點(diǎn)片狀出血，視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)，靜脈充盈（見圖2A-B）。光學(xué)相干斷層掃描血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）示：雙眼淺、深層供血破壞，可見異常血流信號(hào)，黃斑區(qū)水腫（見圖2C-D）。眼底熒光素血管造影（FFA）示：雙眼動(dòng)靜脈充盈遲緩，可見熒光滲漏及無灌注區(qū)，晚期動(dòng)靜脈管壁著色（見圖3A-C）。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）示：雙眼黃斑區(qū)水腫（見圖3D-E）。外院診斷：雙眼糖尿病性視網(wǎng)膜病（Diabetic retinopathy，DR）；雙眼黃斑水腫。入院查體：糖化血紅蛋白測(cè)定為6.7%；白細(xì)胞指數(shù)為13.68×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為88.9%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為12.17×109/L；血糖為8.65 mmol/L，余其他指標(biāo)均正常。人類白細(xì)胞抗原B27（Human Leukocyte Antigen B27，HLA-B27）示：弱陽性；補(bǔ)體C3+C4、凝血四項(xiàng)、抗核抗體測(cè)定、抗核抗體譜測(cè)定、感染系列、C反應(yīng)蛋白、血液免疫球蛋白（G、A、M）、抗中性粒細(xì)胞漿抗體檢測(cè)均未見明顯異常。外院給予雙眼玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液（浪沐）0.5 mg。注藥次日，患者自覺視力下降明顯，裸眼視力檢查示：右眼指數(shù)/50 cm，左眼指數(shù)/50 cm；FFA示：雙眼動(dòng)脈灌注不良，熒光滲漏及熒光遮蔽，黃斑水腫，晚期血管壁著色（見圖4A-D）；OCT示：雙眼黃斑水腫（見圖4E-F）。先后行2次視網(wǎng)膜激光治療，視力提升至右眼0.2，左眼0.5。5 月因視力持續(xù)下降就診于山東省中醫(yī)院，刻下癥見：雙眼視力下降，納眠可，二便調(diào)。眼科檢查示：裸眼視力右眼0.15，左眼0.08；雙眼眼前節(jié)無異常，晶狀體皮質(zhì)混濁，玻璃體透明。眼底檢查示：雙眼視盤界欠清色淡，視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管變細(xì)呈白線狀，靜脈充盈但未見明顯迂曲，A（動(dòng)脈）：V（靜脈）=1:3,平行血管可見點(diǎn)片狀出血，黃斑區(qū)出血、水腫，中心凹反光（-），視網(wǎng)膜周邊部可見激光斑（如圖5A-B）。OCT示：雙眼黃斑區(qū)水腫、出血（見圖5C-D）。眼內(nèi)液化驗(yàn)結(jié)果示：白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）為30.4 pg/ml；血管內(nèi)皮生長因子-A（Vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）為31.0 pg/ml；血管細(xì)胞黏附分子（Vascular cell adhesion molecule，VCAM）為1704.8 pg/ml，可排除病毒可能性。診斷為：雙眼缺血型視網(wǎng)膜血管炎；雙眼視網(wǎng)膜不全動(dòng)脈阻塞；雙眼黃斑水腫。治療：給予潑尼松45 mg/d，15 d后減量為35 mg，之后逐漸減量；復(fù)方血栓通膠囊（廣東眾生藥業(yè)股份有限公司），每天1.5 g，1天3次，治療半個(gè)月后裸眼視力恢復(fù)至右眼0.2，左眼0.15。

討論

圖1.缺血型視網(wǎng)膜血管炎患者發(fā)病前眼底照片A：左眼視網(wǎng)膜未見明顯異常；B：右眼視網(wǎng)膜未見明顯異常Figure 1.Fundus photograph of ischemic retinal vasculitis premorbidA: There were no obvious retinal abnormalities in the left eye.B: There were no obvious retinal abnormalities in the right eye.

圖2.缺血型視網(wǎng)膜血管炎患者初診時(shí)眼底檢查圖A、B：雙眼視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)，靜脈充盈，視網(wǎng)膜可見沿血管走形點(diǎn)片狀出血，黃斑區(qū)水腫；C、D：雙眼神經(jīng)上皮層層間水腫、囊樣水腫，淺層、深層血管區(qū)拱環(huán)破壞，有異常血流信號(hào)，深層可見無血管區(qū)Figure 2.Fundus examination of ischemic retinal vasculitis at the first visitA,B: The retinal arteries of both eyes were thinned,the veins were full,the retina could be seen with patchy hemorrhages along the vascular course,and the macular area was edematous;C,D: There were interlayer edema and cystoid edema,superficial and deep vascular arch ring destruction,abnormal blood flow signal and no vascular zone in deep layer.

圖3.缺血型視網(wǎng)膜血管炎患者注藥前眼底檢查圖A：右眼動(dòng)靜脈充盈遲緩，大于22 s；B：右眼視網(wǎng)膜點(diǎn)狀熒光遮蔽，周邊無灌注區(qū)；C：左眼視網(wǎng)膜點(diǎn)狀熒光遮蔽、熒光滲漏，周邊部可見無灌注區(qū)，動(dòng)靜脈管壁著色；D：左眼RPE、橢圓體帶、ELM連續(xù)性破壞及囊樣水腫；E：右眼黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層橢圓形漿液隆起及囊樣水腫Figure 3.Fundus examination of ischemic retinal vasculitis before injectionA: There was delay in arteriovenous filling in the right eye,which was more than 22 s.B: There was shadowing of retinal fluorescence in the right eye with no areas of perfusion in the periphery.C: The retina of the left eyes was punctate fluorescent occlusion and fluorescent leakage.No perfusion area was seen around the retina.The wall of the arteriovenous duct was stained.D: Disruption of RPE,ellipsoid zone,ELM's continuity and cystoid edema in the left eye.E: Oval serous bulge and cystoid edema in the neuroepithelial layer of the macular region in the right eye.RPE,retinal pigment epithelium;ELM,external limiting membrane.

圖4.缺血型視網(wǎng)膜血管炎患者注藥后視力下降眼底檢查圖A：左眼動(dòng)脈充盈遲緩，呈節(jié)段狀，管徑不均；B：左眼后極部點(diǎn)狀遮蔽熒光、熒光滲漏，周邊大片無灌注區(qū)，動(dòng)靜脈管壁著色；C：右眼動(dòng)靜脈充盈遲緩，周邊部大片無灌注區(qū)；D：右眼視盤高熒光，視網(wǎng)膜點(diǎn)狀熒光滲漏，周邊大片無灌注區(qū)，動(dòng)靜脈管壁著色，黃斑區(qū)高熒光；E、F：雙眼黃斑區(qū)水腫Figure 4.Fundus examination of ischemic retinal vasculitis after injectionA: The left ophthalmic artery was delayed in filling and was segmental in shape with variable caliber.B: The posterior pole of the left eye was covered with fluorescent spots and fluorescent leakage.There was large areas of no perfusion in the periphery.The wall of the arteriovenous duct was stained.C: There was delayed arteriovenous filling in the right eye and large areas of no perfusion in the periphery.D: There were high fluorescence in the right optic disc,punctate fluorescence in the retina,no perfusion in the peripheral area,pigmented arteriovenous canal walls,and high fluorescence in the macular area.E,F: Macular area edema in both eyes.

圖5.缺血型視網(wǎng)膜血管炎患者入住我院后眼底檢查圖A、B：雙眼視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)呈白線狀，伴平行血管可見點(diǎn)片狀出血，黃斑區(qū)出血、水腫，周邊部可見激光斑；C、D：雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜輕度海綿狀水腫，NFL增厚，右眼內(nèi)層可見低反射囊腔，左眼外層散在高反射Figure 5.Fundus examination of ischemic retinal vasculitis admitted to our hospitalA,B: The retina artery of the two eyes became thin and white,with parallel vessels showing spotted hemorrhage,macular hemorrhage and edema,and laser spots on the periphery.C,D: There was mild spongiform edema of the retina in the macular area of both eyes with thickening of the NFL,hyporeflective cystic cavity was seen in the inner layer of the right eye,and hyperreflective scattered in the outer layer of the left eye.NFL,nerve fiber layer.

該患者在外院診斷為雙眼DR和黃斑水腫，我院判斷患者非DR，可從以下進(jìn)行分析：第一，DR是糖尿?。―iabetes mellitus，DM）并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害視力。DR與DM病程呈正相關(guān)。有研究表明，DM發(fā)病5年后DR發(fā)病率為25%，10年后增至60%，15年后可高達(dá)75%～80%[1]。本例患者發(fā)病急，DM病程短，與DR病因相駁。第二，DR早期病情發(fā)展緩慢，癥狀輕甚至無癥狀。該患者雙眼眼底突然出血，與DR早期發(fā)病特點(diǎn)不相符。第三，該患者未出現(xiàn)微血管瘤、硬性滲出、棉絮斑等DR特征性眼底改變。第四，F(xiàn)FA檢查是診斷DR的金標(biāo)準(zhǔn)。微血管瘤與出血點(diǎn)形態(tài)顏色相似，檢眼鏡下難以鑒別，F(xiàn)FA可資鑒別，出血點(diǎn)多邊界模糊且可見熒光遮蔽，而微血管瘤邊界清晰，熒光充盈且經(jīng)久不退[2]。結(jié)合該患者FFA可見點(diǎn)狀為出血點(diǎn)而非微血管瘤。另外，結(jié)合已有FFA下DR視網(wǎng)膜血管循環(huán)時(shí)間的觀察，Bertram等[3]發(fā)現(xiàn)DR患者的臂視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間無異常。該患者FFA下動(dòng)靜脈充盈均延遲，這不符合FFA下DR動(dòng)脈時(shí)間表現(xiàn)。綜上所述，可判斷患者首診時(shí)應(yīng)不是DR。

視網(wǎng)膜血管炎（Retinal vasculitis，RV）是累及視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈血管的炎癥，常伴有炎癥反應(yīng)如玻璃體炎，并引發(fā)多種并發(fā)癥如黃斑水腫、玻璃體積血，可致視力下降、視野缺損甚至失明。本病病因復(fù)雜，一般認(rèn)為與結(jié)核、梅毒甚至皰疹病毒等感染有關(guān)，也有部分學(xué)者認(rèn)為與自身免疫異常有關(guān)，全身性疾病如Behcet病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均可誘發(fā)本病。該患者實(shí)驗(yàn)室檢查、胸片檢查、眼內(nèi)液檢查均未見異常，可排除全身疾病。診斷本病可從以下幾方面：①癥狀表現(xiàn)為眼前黑影或視物不清，單眼或雙眼的視力下降；②眼前節(jié)多無異常；③眼底可見視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、管徑不規(guī)則呈節(jié)段狀，并有白鞘伴隨，有大小不等的火焰狀出血和點(diǎn)、片狀出血、新生血管形成及玻璃體出血等。④FFA為金標(biāo)準(zhǔn)，早期可見視網(wǎng)膜血管充盈正?；蜻t緩以及周邊部視網(wǎng)膜血管完全無灌注區(qū)。血管壁染色和后期血管滲漏為特征性改變。結(jié)合患者已有資料，排除其他疾病及誘因，診斷為缺血型視網(wǎng)膜血管炎。

患者首診后，予康柏西普玻璃體腔注射治療?；颊咦⑸淇蛋匚髌沾稳找暳眲∠陆?，分析以下兩方面原因：第一，患者首診時(shí)誤診“糖尿病性視網(wǎng)膜病”，實(shí)為“缺血型視網(wǎng)膜血管炎”，視網(wǎng)膜血管炎病因復(fù)雜，且不排除感染因素。已有病例報(bào)道指出玻璃體腔注射抗VEGF可誘發(fā)血管閉塞和嚴(yán)重視力喪失的視網(wǎng)膜血管炎[4]；且所有抗VEGF藥物都可誘發(fā)眼內(nèi)炎癥，其發(fā)生率可能比想象中更高[5]。所以，不能排除康柏西普進(jìn)一步誘發(fā)炎癥，加重血管炎，使視網(wǎng)膜缺血加重，視力突然下降。第二，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)靜脈注射抗VEGF藥物會(huì)增加高血壓和動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)已成為共識(shí)[6]，而玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物導(dǎo)致視力下降的血管栓塞的情況實(shí)屬罕見,但也有病例報(bào)道。現(xiàn)代研究表明抗VEGF藥物與促進(jìn)血管收縮、降低血流速度和增加血小板聚集相關(guān)[7]。血管內(nèi)皮生長因子一方面可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶的合成，導(dǎo)致血小板抑制劑一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，NO也可擴(kuò)張血管，抑制VEGF后促進(jìn)了血小板的聚集，血管的收縮[8]。另一方面，VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞最重要的增殖和保護(hù)分子，凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞可成為促凝血因子，該信號(hào)通路的抑制降低了內(nèi)皮的防御和修復(fù)能力，使內(nèi)皮表皮完整性喪失、基膜下膠原暴露、組織因子激活，最終導(dǎo)致血栓的形成[8]。與注藥前比較，注藥后患者血管閉塞、無灌注區(qū)明顯加重，不能排除抗VEGF藥物的使用使視網(wǎng)膜動(dòng)脈進(jìn)一步阻塞，缺血加重，導(dǎo)致視力的急劇下降。

現(xiàn)代醫(yī)療中DR的診斷、治療已日漸成熟，但在診斷過程中一定要仔細(xì)分析、判斷患者癥狀體征及檢查結(jié)果，避免誤診的發(fā)生。對(duì)于黃斑水腫的治療，現(xiàn)多采取抗VEGF治療。最新美國眼科學(xué)會(huì)指南建議治療眼內(nèi)疾病炎癥消退前，應(yīng)避免使用抗VEGF藥物治療[9]。蔣磊[10]研究報(bào)道2例眼缺血綜合征和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞注射Bevacizumab（一種新型抗VEGF藥物）后7 d內(nèi)出現(xiàn)視力下降，指出視網(wǎng)膜嚴(yán)重缺血注射抗VEGF更需謹(jǐn)慎。結(jié)合本病例，當(dāng)患者出現(xiàn)有視網(wǎng)膜炎癥、缺血情況時(shí)，警示臨床醫(yī)師應(yīng)慎重使用抗VEGF藥物。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明孫雅君：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的意見進(jìn)行修改。于文洲：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果結(jié)論，對(duì)編輯部的修改意見進(jìn)行核修