基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合用藥規(guī)律

吳瓊 ，高記華 ，戚文月 ，裴巖 ，段冰倩 ，王冉 ，劉子毅

1.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050091； 2.河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011

肛瘺是肛管或直腸與肛門周圍皮膚的異常感染性瘺管，多為肛門直腸周圍間隙膿腫破潰或引流后形成[1]，是一類發(fā)病率較高的肛腸疾病。手術(shù)是目前治療肛瘺最有效的手段之一。由于肛門具有特殊的生理特點(diǎn)及解剖結(jié)構(gòu)，傷口屬于開放及污染傷口，加之術(shù)后排便牽拉、換藥刺激、糞便殘留等諸多因素導(dǎo)致創(chuàng)面極易感染，愈合遷延緩慢，疼痛加重。西醫(yī)對肛瘺術(shù)后的創(chuàng)面管理以分期換藥為原則，炎癥期多采用抗炎藥膏，肉芽組織生長期以物理抗菌、泡沫和低黏性敷料為主，上皮生長期使用水體膠與低黏性敷料[2]。

中醫(yī)藥在促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合方面效果顯著，尤其外治法，使藥達(dá)病所，投之可至[3]。其中最具代表性的是中藥熏洗治療，中藥液借助熱力，通過局部組織的滲透功能，達(dá)到高效吸收的目的，進(jìn)而發(fā)揮藥液的最佳治療效果、控制不良反應(yīng)的發(fā)生，具有止血、抗菌、止痛、生肌等功能。中醫(yī)熏洗治療在促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合中作用顯著，臨床應(yīng)用日益增多，中藥處方多種多樣，但用藥規(guī)律尚未得到充分挖掘。本研究運(yùn)用Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析，對中藥熏洗方治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的方劑進(jìn)行歸類整理與數(shù)據(jù)挖掘，并結(jié)合中醫(yī)藥理論體系對其配伍規(guī)律進(jìn)行分析研究，以期為肛瘺術(shù)后創(chuàng)面管理的現(xiàn)代臨床用藥和中成藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

分別檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），選擇高級檢索，檢索詞為“肛瘺”或“肛瘺術(shù)后”和“熏洗”或“中藥熏洗”，檢索項(xiàng)為“主題”（包括題目和關(guān)鍵詞），文獻(xiàn)類型選擇“期刊論文”，時間范圍為建庫至2021年12月31日。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肛瘺的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中藥熏洗單用或聯(lián)合其他療法（基礎(chǔ)護(hù)理、中藥內(nèi)服、針灸推拿、西藥、物理療法等）治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)；③治療結(jié)局判定有效；④中藥處方藥味完整，有具體藥物組成，劑量記載明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類、Meta分析、個案報道、經(jīng)驗(yàn)分享、動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；②聯(lián)合治療中不屬于中藥熏洗的處方；③中藥熏洗為輔治療的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)取1篇。

1.3 數(shù)據(jù)提取及錄入

依據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，閱讀標(biāo)題和摘要初步篩選文獻(xiàn)，導(dǎo)入NoteExpress軟件篩除重復(fù)。提取文獻(xiàn)中的方劑組成錄入Excel2019軟件，完成錄入后，由2人對錄入數(shù)據(jù)源進(jìn)行交叉核對，分歧之處咨詢通訊作者，以確保數(shù)據(jù)庫的準(zhǔn)確性及完整性。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

因藥材產(chǎn)地、炮制方法不同或同物異名所導(dǎo)致的中藥命名差異，依據(jù)《中藥學(xué)》[4]及2020年版《中華人民共和國藥典》（一部）[5]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“川椒”規(guī)范為“花椒”，“乳沒”規(guī)范為“乳香”“沒藥”等，并整理歸納藥物的性味歸經(jīng)、功效分類；因炮制方法不同而功效不同的中藥名稱不進(jìn)行修改，如“生地黃”與“熟地黃”。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 藥物頻次分析

使用Excel2019的數(shù)據(jù)透視表對處方涉及藥物的使用頻次、性味、歸經(jīng)、功效歸類進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將數(shù)據(jù)整理成0和1格式，通過源節(jié)點(diǎn)導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0中，數(shù)據(jù)類型為標(biāo)記，角色為二者，與網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)相連接，將所有藥物按連接強(qiáng)度繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖。在模型選項(xiàng)板下，將Apriori節(jié)點(diǎn)與類型節(jié)點(diǎn)相連接，按照預(yù)定義角色，設(shè)置最低支持度為10%、最小置信度為50%、最大前項(xiàng)為5，對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。支持度表示藥對同時出現(xiàn)的概率，置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，提升度表示同時使用藥對的概率與僅單獨(dú)使用一種藥物的概率之比。

1.5.3 系統(tǒng)聚類分析

采用SPSS Statistics 25的二分類變量資料Ochiai算法對頻次≥15的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，選擇R型聚類，設(shè)置聚類成員為5～10類進(jìn)行探索性分析，連接方式為組間連接，方法為皮爾遜相關(guān)系數(shù)，對個案進(jìn)行聚類，生成聚類分析樹狀圖。根據(jù)藥物間的親疏程度對其進(jìn)行客觀歸類，形成藥對和藥組，藥物間的距離越短表明其聯(lián)系越緊密。

1.5.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

將藥物信息整理成共現(xiàn)矩陣格式，導(dǎo)入Gephi0.9.2軟件。設(shè)置布局為Fruchterman Reingold，區(qū)10 000，重力10，速度1，過濾窗口設(shè)置根據(jù)度值的大小決定節(jié)點(diǎn)的大小，模塊化的類型設(shè)置為不同的節(jié)點(diǎn)顏色，邊的厚度為1，繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。數(shù)據(jù)表窗口顯示復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的各參數(shù)情況，計(jì)算節(jié)點(diǎn)個數(shù)、邊的個數(shù)、平均度、平均加權(quán)度、網(wǎng)絡(luò)直徑、網(wǎng)絡(luò)密度、平均聚類系數(shù)、平均路徑長度等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

數(shù)據(jù)庫檢索并去重后得到文獻(xiàn)576篇，其中CNKI 363篇、VIP 4篇、萬方數(shù)據(jù)197篇、CBM 12篇。閱讀全文后納入符合條件的文獻(xiàn)185篇，提取處方185首。

2.2 用藥頻次

共涉及中藥140味，使用1 584次。頻次≥10的中藥共41味，使用1 340次，以黃柏為首，見表1。

表1 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合處方高頻藥物（頻次≥10）

2.3 藥物性味歸經(jīng)

140味中藥主要為寒性，其次為溫性、平性、涼性、熱性，見表2。藥味主要為苦味，其次為辛味、甘味、酸味、澀味、咸味，淡味，見表3。主要?dú)w肝經(jīng)，其次為胃經(jīng)、脾經(jīng)、大腸經(jīng)、心經(jīng)等，見表4。

表2 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合處方藥物藥性分布

表3 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合處方藥物藥味分布

表4 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合處方藥物歸經(jīng)分布

2.4 藥物功效類別

將中藥依據(jù)功效進(jìn)行分類，140味中藥共涵蓋18種功效類別，其中使用頻次最高的是清熱藥，其次是瀉下藥和活血化瘀藥，見表5。其中，清熱藥有38種，活血化瘀藥有13種。

表5 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合處方藥物功效分類

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對185首處方用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共產(chǎn)生403條規(guī)則。按支持度高低排序，2味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則見表6，3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則見表7，4味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則見表8。其中，使用頻次最高的藥對組合、3味藥組合、4味藥組合分別為苦參-黃柏、苦參-蒲公英-黃柏、五倍子-蒲公英-苦參-黃柏。藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖1。

圖1 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（支持度≥10%，置信度≥50%，最大前項(xiàng)為5）

表6 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合2味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（前20位）

表7 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（前20位）

表8 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合4味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（前20位）

2.6 聚類分析

對頻次≥15的藥物進(jìn)行聚類分析，樹狀圖見圖2。結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論知識可以看出，當(dāng)選取使用頻次前30味中藥、截距為25、聚為3類時效果最好。類1：冰片、黃芩、三七、紫花地丁、蒲公英、黃柏、蛇床子、金銀花、延胡索、野菊花、馬齒莧、乳香、沒藥；類2：白芷、黃芪、當(dāng)歸；類3：芒硝、白礬、艾葉、苦參、五倍子、地榆、甘草、荊芥、透骨草、花椒、赤芍、蒼術(shù)、大黃、防風(fēng)。

圖2 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合用藥聚類分析樹狀圖

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

經(jīng)計(jì)算，總體復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)為140，邊為3 438，平均度為25.467，平均加權(quán)度為194.4，網(wǎng)絡(luò)直徑為3，網(wǎng)絡(luò)密度0.19。見圖3。利用K-core分析方法發(fā)現(xiàn)藥物核心組合，K-core為22以上，苦參、黃柏處于網(wǎng)絡(luò)中心，為最重要的藥物，越靠近中心的藥物越重要。內(nèi)層為核心藥物，包括黃柏、苦參、蒲公英、大黃、芒硝、赤芍、金銀花、蒼術(shù)、黃芩。見圖4。

圖3 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合藥物總體復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

圖4 中藥熏洗促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（K-core≥22）

3 討論

肛瘺術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)主要經(jīng)歷炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、組織重塑等階段[3]，屬中醫(yī)外科學(xué)“潰瘍”范疇。術(shù)后邪毒未清、濕熱下注、氣滯血瘀、氣血不足是其愈合遲緩的主要病因病機(jī)[6]?！夺t(yī)學(xué)源流》指出“外科之法，最重外治”，《五十二病方》中提出使用中藥煎煮熏蒸治療外科疾患。中藥熏洗治療能夠直接接觸病變部位，藥達(dá)病所，使陰陽氣血調(diào)和，血脈通利，腠理疏通，病癥自愈[7]。本研究對促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的中藥熏洗方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析。

藥物使用頻次分析顯示，黃柏是使用頻率最高的中藥，其味苦、性寒，入腎、膀胱經(jīng)，清熱燥濕、解毒療瘡，可抗過敏、抗氧化、抗菌[8]，在減少炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和肉芽組織生長方面有積極作用?？鄥⒆鳛槠つw科常用中藥，味極苦、性寒，可以通過抵抗病原微生物、抑制炎癥、減輕過敏反應(yīng)[9]，從而改善肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的遲緩愈合。芒硝外用可吸濕蓄冷、消結(jié)散腫，現(xiàn)代藥理研究表明其能夠加快淋巴循環(huán)、減輕腫脹[10]，這對肛瘺術(shù)后創(chuàng)面水腫有積極的治療意義。蒲公英清熱解毒、消癰散癤，能夠抗菌、抗真菌、抗炎、抗病毒[11]，有助于減少術(shù)后創(chuàng)面的炎癥發(fā)應(yīng)、加快受損組織的修復(fù)，縮短愈合時間。

藥物性味歸經(jīng)分析顯示，治療方劑中藥物多為寒性、其次是溫性；多為苦味，其次是辛味。肛瘺術(shù)后多體現(xiàn)虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)的證候特點(diǎn)[12]，寒性、溫性藥共用以虛實(shí)同治，清熱利濕、消腫生肌、補(bǔ)氣養(yǎng)血；苦味可清熱燥濕，辛味多質(zhì)潤滋燥，可以制約溫藥。歸經(jīng)多入肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、大腸經(jīng)，《靈樞·癰疽》云：“寒氣化為熱，熱盛肉腐，肉腐則為膿。膿不瀉則爛筋?！备沃髯诮?，故加入肝經(jīng)之藥以舒筋活血通絡(luò)?！靶爸鶞?，其氣必虛”，肛瘺術(shù)后多呈現(xiàn)正氣虧虛的特點(diǎn)，脾胃為后天之本、氣血生化之源，補(bǔ)脾益胃為治療之首；大腸經(jīng)為多氣多血之經(jīng)，行氣活血以散瘀，有助于促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，使用頻次最高的藥對組合為苦參-黃柏，使用頻次最高的3味藥組合是苦參-蒲公英-黃柏，使用頻次最高的4味藥組合是五倍子-蒲公英-苦參-黃柏?？梢?，現(xiàn)代醫(yī)家對肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的治療多以健脾滲濕、清熱解毒、破血逐瘀、清熱涼血為主?！侗静菥V目》記載“苦參、黃柏之苦寒……蓋取其苦燥濕，寒除熱也。熱生風(fēng)，濕生蟲，故又能治風(fēng)殺蟲……”，肛腸疾病多由于濕熱邪毒內(nèi)蘊(yùn)大腸，下注魄門而發(fā)生。手術(shù)損傷皮肉筋膜，雖病灶除去，但遺留傷口，體內(nèi)濕熱邪毒留滯，加之外邪又可趁虛而入，故而術(shù)后濕、熱、瘀交結(jié)，治當(dāng)清熱燥濕、活血祛瘀，苦參、黃柏、蒲公英等苦寒燥濕，使術(shù)后氣血暢通，緩解疼痛。

聚類分析得出3組藥物。①冰片、黃芩、三七、紫花地丁、蒲公英、黃柏、蛇床子、金銀花、延胡索、野菊花、馬齒莧、乳香、沒藥，清熱燥濕、活血解毒，適用于濕熱下注型患者；②白芷、黃芪、當(dāng)歸，補(bǔ)氣養(yǎng)血，適用于氣血虛弱型患者；③芒硝、白礬、艾葉、苦參、五倍子、地榆、甘草、荊芥、透骨草、花椒、赤芍、蒼術(shù)、大黃、防風(fēng)，清熱燥濕、祛風(fēng)止癢，適用于風(fēng)濕二邪偏重型患者?？筛鶕?jù)聚類分析結(jié)果，開發(fā)有效促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的熏洗方藥，對今后的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究具有指導(dǎo)作用。上述分析可知這些潛在的新方適合不同證候，但其真正的臨床應(yīng)用價值，尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析反映了整體的用藥規(guī)律，并得出組成中藥核心處方：黃柏、苦參、蒲公英、大黃、芒硝、赤芍、金銀花、蒼術(shù)、黃芩。該組合以清熱利濕、活血化瘀為治法，為臨床提供了明確的治療思路。

綜上所述，本研究對現(xiàn)有的熏洗方劑促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，明確了現(xiàn)有中高頻用藥間潛在的配伍關(guān)系和關(guān)聯(lián)規(guī)則，為中藥外治法促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的進(jìn)一步臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)提供數(shù)據(jù)支撐。不足之處在于，本研究選用的數(shù)據(jù)資料有限，且未鑒別該病分期治療的用藥不同，希望今后開展更多大樣本、高質(zhì)量的臨床研究。