102例直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者臨床病理特點及生存預后分析

周思成，武海峰，潘雨婷，云紅，曹少木，聶紅霞，興偉，梁建偉

0 引言

約16%～23%的局部中晚期直腸癌患者合并側(cè)方淋巴結(jié)（LPLN）轉(zhuǎn)移[1-2]。側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)（LPLND）作為直腸癌LPLN轉(zhuǎn)移的主要治療手段之一，其療效已被廣泛證實[3-5]。日本臨床腫瘤學組（JCOG）0212試驗表明，與單獨的全直腸系膜切除術(shù)（TME）相比，TME聯(lián)合LPLND的應用并不會改善Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者的總體生存率（OS），但在抑制包括LPLN在內(nèi)的側(cè)盆壁區(qū)域的局部復發(fā)有著明顯積極作用[3]。此外，一項納入來自日本兩個大容量中心的1 191例行TME+LPLND的直腸癌患者的研究顯示，髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與直腸上動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移清掃后的治療效果相當，而單側(cè)LPLND術(shù)后局部復發(fā)的風險是雙側(cè)LPLND的兩倍[4]。然而，上述研究探討的是預防性LPLND在局部中晚期直腸癌的療效，JCOG0212試驗排除了近20%的術(shù)前影像學評估LPLN轉(zhuǎn)移的患者，這與臨床實際情況不符。因此，本研究旨在探討LPLND在LPLN轉(zhuǎn)移患者中的治療效果及預后意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2012年1月—2020年12月在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院和北京大學第一醫(yī)院行TME聯(lián)合LPLND的中低位直腸癌患者的臨床病例資料。納入標準：（1）病理證實LPLN轉(zhuǎn)移；（2）病理類型為腺癌；（3）腫瘤下緣位于腹膜返折以下。排除標準：（1）同時性遠處轉(zhuǎn)移；（2）既往合并其他惡性腫瘤病史；（3）未按照日本大腸癌協(xié)會（JSCCR）指南進行規(guī)范化LPLND。所有患者簽署手術(shù)知情同意，本研究設計與開展經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 診斷與治療

所有入組患者術(shù)前均完善實驗室檢查、胸腹盆CT、直腸MRI與腸鏡。入組患者的治療策略（例如是否行新輔助放化療、開腹或腹腔鏡）均是由多學科會診討論制定的結(jié)果與患者主觀意愿共同決定。新輔助放化療采用長程同步放化療（50 Gy/25 f/2 Gy），放療期間口服卡培他濱。新輔助放化療結(jié)束后6～8周進行TME+LPLND。采用第八版AJCC分期系統(tǒng)進行TNM分期[6]。側(cè)方淋巴結(jié)分為5個區(qū)域，分別為髂內(nèi)淋巴結(jié)近端、髂內(nèi)淋巴結(jié)遠端、閉孔淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)與髂總淋巴結(jié)[7]。上述區(qū)域出現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為LPLN轉(zhuǎn)移，LPLND的清掃范圍定義為上述整個區(qū)域淋巴與脂肪組織的剔除。兩家機構(gòu)均采用保留盆腔自主神經(jīng)的LPLND。

1.3 隨訪

術(shù)后病理證實LPLN轉(zhuǎn)移的患者均推薦于術(shù)后4～6周后行輔助化療。對于術(shù)前接受新輔助放化療的患者，術(shù)后無論病理分期均推薦行共6個月的圍手術(shù)期化療?；颊咝g(shù)后采用門診的方式進行隨訪。前兩年每三個月隨訪一次，兩年后每6個月進行一次。每次隨訪需完善體格檢查、腫瘤標志物以及胸腹盆CT。腸鏡每1年完善一次。本研究的隨訪截止日期為2021年12月31日。本研究的終點是3年OS與3年無瘤生存率（DFS）。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS24.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，計量資料符合正態(tài)分布以平均數(shù)表示，否則采用中位數(shù)表示，Kaplan-Meier法進行生存曲線繪制，Long rank法進行生存時間比較，將有意義的因素納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共102例病理LPLN轉(zhuǎn)移的患者納入本研究。其中男57例、女45例，平均年齡（56.5±12.6）歲。35例患者接受了新輔助放化療。術(shù)后病理結(jié)果提示，LPLN轉(zhuǎn)移的患者中，T分期與N分期分別以T3～T4（n=89,87.3%）和N1～N2（n=87,85.3%）為主。低分化腺癌/黏液腺癌/印戒細胞癌的患者比例為44.1%（n=45）。LPLN常見轉(zhuǎn)移部位依次為髂內(nèi)淋巴結(jié)（n=68,66.7%）、閉孔淋巴結(jié)（n=44,43.1%）和髂總/髂外淋巴結(jié)（n=12,11.8%）。10例（9.8%）患者出現(xiàn)雙側(cè)LPLN轉(zhuǎn)移，平均LPLN轉(zhuǎn)移數(shù)量為2.2±2.4，其中16例（15.7%）患者LPLN轉(zhuǎn)移數(shù)量>2。手術(shù)入路主要以腹腔鏡LPLND為主（n=75,73.5%），其中行直腸前切除術(shù)者44例（43.1%），腹會陰聯(lián)合切除術(shù)者44例（43.1%），Hartmann術(shù)者8例（7.8%），全盆腔臟器切除術(shù)者6例（5.9%）。中位手術(shù)時間與術(shù)中出血量分別為277 min和100 ml。術(shù)后恢復方面，有31例（30.4%）患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，1例（1.0%）患者圍手術(shù)期死亡。術(shù)后平均住院時間為（12.9±10.2）天。共有82例（78.4%）患者接受了術(shù)后輔助化療，見表1。

表1 102例直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的臨床病理資料 (n(%))Table 1 Clinicopathological data of 102 rectal cancer patients with lateral pelvic lymph node metastases (n(%))

2.2 生存預后

本研究中位隨訪時間為30個月，總體隊列的3年OS與3年DFS分別為50.6%和32.4%，見圖1。單因素分析顯示LPLN轉(zhuǎn)移區(qū)域、LPLN轉(zhuǎn)移位置、LPLN轉(zhuǎn)移數(shù)量和術(shù)后并發(fā)癥顯著影響OS（P<0.05）。此外，術(shù)前CEA水平、病理N分期、LPLN轉(zhuǎn)移區(qū)域、LPLN轉(zhuǎn)移位置、LPLN轉(zhuǎn)移數(shù)量和術(shù)后并發(fā)癥顯著影響DFS（P<0.05）。多因素分析顯示LPLN轉(zhuǎn)移至髂外/髂總是影響OS（HR=3.53;95%CI: 1.50～8.31;P=0.004）和DFS（HR=2.40;95%CI: 1.05～5.47;P=0.037）的共同獨立危險因素，見表2。LPLN轉(zhuǎn)移至髂外/髂總淋巴結(jié)的患者的3年OS（66.8%vs.7.7%,P<0.001）與DFS（39.1%vs.10.5%,P=0.012）明顯低于轉(zhuǎn)移至髂內(nèi)/閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，見圖2。

圖1 102例直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的總體生存曲線(A)無瘤生存曲線(B)Figure 1 Overall survival curve(A) and disease-free survival curve(B) of 102 rectal cancer patients with lateral pelvic lymph node metastases

圖2 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移至髂內(nèi)/閉孔和髂總/髂外患者的總體生存曲線(A)與無瘤生存曲線(B)Figure 2 Overall survival curve(A) and disease-free survival curve(B) of patients with lateral pelvic lymph node metastasis to external/common iliac lymph nodes or internal iliac/obturator lymph node

表2 102例直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預后單因素及多因素Cox回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses for prognosis of 102 rectal cancer patients with lateral pelvic lymph node metastases

3 討論

LPLN轉(zhuǎn)移是中低位直腸癌常見的轉(zhuǎn)移途徑之一，其治療手段在東西方國家間仍存在爭議。西方國家將LPLN轉(zhuǎn)移視為遠處轉(zhuǎn)移（髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除外），不常規(guī)推薦LPLND，依靠新輔助放化療來清除盆腔側(cè)方轉(zhuǎn)移灶。相反，日本學者認為LPLN轉(zhuǎn)移為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，JSCCR推薦局部中晚期（cT3、T4/N+）的直腸癌患者進行標準的預防性LPLND來降低局部復發(fā)率，JCOG0212試驗顯示與單獨TME相比，TME聯(lián)合LPLND的應用并不會改善Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者的OS，但在抑制包括LPLN在內(nèi)的側(cè)盆壁區(qū)域的局部復發(fā)有著明顯積極作用[3]。然而，目前針對病理LPLN轉(zhuǎn)移患者，治療性LPLND的療效與有效清掃范圍仍存在爭議。本研究分析了102例病理診斷LPLN轉(zhuǎn)移的患者，LPLN轉(zhuǎn)移區(qū)域主要局限于髂內(nèi)淋巴結(jié)（n=68,66.7%）與閉孔淋巴結(jié)（n=44,43.1%），雙側(cè)LPLN轉(zhuǎn)移率為9.8%（n=10）。預后分析發(fā)現(xiàn)，LPLN轉(zhuǎn)移至髂外或髂總是OS和DFS的獨立不良預后危險因素。

LPLN轉(zhuǎn)移患者能否通過LPLND達到生存獲益取決于轉(zhuǎn)移灶是局部可切除治愈的還是無法控制的遠處轉(zhuǎn)移。日本等相關(guān)研究甚至顯示LPLN轉(zhuǎn)移的患者即使進行LPLND后，其遠期預后亦未達到明顯改善[5,8-10]。一方面，這可能是由于LPLN轉(zhuǎn)移的患者多合并肝、肺等遠處微轉(zhuǎn)移灶，初次就診時難以發(fā)現(xiàn)，是導致LPLND術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素。另一方面，需術(shù)前對LPLN轉(zhuǎn)移患者精確評估，嚴格把握LPLND指征。LPLN轉(zhuǎn)移數(shù)量、位置往往是影響預后的關(guān)鍵因素[1,11-13]。日本一項全國性多機構(gòu)研究納入了5 789例行LPLND的患者，結(jié)果顯示髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預后較好，其預后與N2b期相似[1]。Kanemitsu等進行了一項納入兩個中心1 191例直腸癌患者的回顧性研究顯示，髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在LPLND后與直腸上動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移清掃后的治療效果相當[4]。同樣，Yokoyama等納入了一項131例LPLN轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究顯示，局限于髂內(nèi)或者閉孔的單個LPLN轉(zhuǎn)移的患者在LPLND后可以取得較好的遠期預后[11]。與上述研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)即使進行LPLND，髂外和髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的OS與DFS僅為7.7%和10.5%，明顯低于髂內(nèi)與閉孔轉(zhuǎn)移的患者。此外，我們將LPLN轉(zhuǎn)移區(qū)域、位置、數(shù)量等因素納入Cox回歸分析顯示，髂外和髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是OS（HR=3.53;95%CI: 1.50～8.31;P=0.004）和DFS（HR=2.40;95%CI: 1.05～5.47;P=0.037）的獨立不良預后因素。因此，我們認為髂外淋巴結(jié)或髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可視為全身性轉(zhuǎn)移，此類患者無法通過LPLND中達到生存獲益，全身綜合性治療往往是此類患者最佳的治療選擇[8]。

LPLND清掃范圍直接決定了腫瘤根治性效果與預后，同時較大范圍的額外清掃也會引起相應副損傷?！度毡敬竽c癌處理規(guī)約》第9版中，將髂內(nèi)血管近端、髂內(nèi)血管遠端、閉孔區(qū)域、髂總血管、髂外血管、骶外側(cè)、骶正中、髂總血管規(guī)定為LPLND范圍[7]。文獻報道95%以上的LPLN轉(zhuǎn)移發(fā)生于髂內(nèi)血管與閉孔區(qū)域[14]，本研究發(fā)現(xiàn)，88.2%的患者LPLN轉(zhuǎn)移局限于髂內(nèi)血管與閉孔區(qū)域。同時，LPLN轉(zhuǎn)移超過閉孔和髂內(nèi)血管范圍后，其發(fā)生同時性轉(zhuǎn)移的比例明顯升高，即使行LPLND后，其5年OS依然較低[10,13]。因此，除非在術(shù)前影像學提示有明確轉(zhuǎn)移的情況下，推薦行LD2（髂內(nèi)動脈近端、髂內(nèi)動脈遠端、閉孔區(qū)域）淋巴結(jié)清掃，在保證腫瘤根治性效果的前提下，盡可能降低手術(shù)風險與副損傷。

綜上所述，LPLN轉(zhuǎn)移主要位于髂內(nèi)血管與閉孔區(qū)域。此外，轉(zhuǎn)移至髂外或髂總淋巴結(jié)患者的生存預后無法通過LPLND改善，全身性綜合治療往往是此類患者的最佳治療選擇。隨著進一步的臨床實踐，結(jié)論仍需大樣本研究證實。