不同治療方法對(duì)前列腺癌合并房顫的影響及預(yù)防策略研究進(jìn)展

徐希，張振聲

0 引言

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation,AF）是心房?jī)?nèi)異常的電活動(dòng)導(dǎo)致的心律失常，近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升，產(chǎn)生不良預(yù)后，增加醫(yī)療費(fèi)用[1-3]。癌癥患者發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，尤其在癌癥診斷后的前3個(gè)月，這與癌癥檢查期間心臟檢測(cè)增多相關(guān)，機(jī)制可能是全身炎性反應(yīng)和抗腫瘤藥物的使用[4]。前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是第二大癌癥相關(guān)的死亡原因[5]。癌癥和心血管疾病之間的關(guān)系研究被稱為腫瘤心臟病學(xué)[6]，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本文梳理PCa與AF發(fā)病相關(guān)研究成果，探索患者診斷PCa后發(fā)生AF的相關(guān)機(jī)制以及PCa的各種治療方法對(duì)產(chǎn)生AF的影響，為防治PCa患者發(fā)生AF提供理論依據(jù)。

1 發(fā)生機(jī)制

1.1 癌癥與房顫

心血管疾病和癌癥是全世界發(fā)病率和死亡率最高的兩類疾病，最近有研究[7]顯示，癌癥患者心血管疾病患病率逐步上升。隨著癌癥患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，癌癥逐漸被認(rèn)識(shí)到是一個(gè)重要的中長(zhǎng)期心血管疾病危險(xiǎn)因素[8]。癌癥患者發(fā)生AF的危險(xiǎn)因素包括高齡、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、飲酒、心力衰竭、心肌缺血、慢性肺部疾病等，癌癥相關(guān)的特殊狀態(tài)如水電解質(zhì)異常、缺氧和代謝紊亂也容易誘發(fā)AF[9]?；煛⒎暖?、激素治療和靶向治療等多種治療方式也與心臟毒性相關(guān)，其機(jī)制可能是全身炎性反應(yīng)促進(jìn)心房重構(gòu)導(dǎo)致AF的發(fā)生，癌癥患者中C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-2水平的增加支持了這一觀點(diǎn)[9]。此外，Xi等[10]發(fā)現(xiàn)交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的不平衡活動(dòng)與AF有關(guān)，這種自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙在癌癥患者中也有一定程度的發(fā)生。

1.2 前列腺癌與房顫

PCa患者均為男性，發(fā)病率和死亡率在40～79歲呈現(xiàn)急劇上升的趨勢(shì)[11]。引起PCa的內(nèi)源性危險(xiǎn)因素包括種族、年齡、家族史等[12]，這與AF的危險(xiǎn)因素一致。有研究發(fā)現(xiàn)PCa患者體內(nèi)雄激素及雌激素水平異常，睪酮和孕酮具有使心室除極和復(fù)極激動(dòng)時(shí)間（QT）間期縮短的作用，而雌二醇具有QT間期延長(zhǎng)的作用[13]。內(nèi)源性和外源性性激素對(duì)心室復(fù)極都有不同的影響，激素水平紊亂將會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)心律失常[14]。新型化療藥物、放療和支持治療，都增加了PCa患者心血管疾病的發(fā)生率[15]。PCa患者合并AF后，在抗凝治療、抗心律失常藥物治療、繼發(fā)心衰以及血栓栓塞和出血等不良預(yù)后方面存在巨大風(fēng)險(xiǎn)，生存期明顯縮短[16]。

2 手術(shù)治療

與保守治療相比，前列腺癌根治術(shù)（radical prostatectomy,RP）明顯提高PCa患者生存率[17]。一部分RP患者會(huì)經(jīng)歷術(shù)后并發(fā)癥，最常見(jiàn)的圍手術(shù)期并發(fā)癥包括AF、靜脈血栓栓塞、直腸損傷及傷口感染，發(fā)生的概率在很大程度上取決于手術(shù)的強(qiáng)度和患者本身的危險(xiǎn)因素[18]。Mazzone等[19]在一項(xiàng)研究中證實(shí)，RP+淋巴結(jié)切除術(shù)與未處理淋巴結(jié)手術(shù)相比，其圍手術(shù)期發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。Nyberg等[20]發(fā)現(xiàn)機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)（robot-assisted radical prostatectomy,RARP）后心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率比開(kāi)放前列腺癌根治術(shù)（open radical prostatectomy,ORP）高，他們認(rèn)為RARP的急性期免疫和代謝反應(yīng)相對(duì)衰減、組織創(chuàng)傷相對(duì)較少，將降低心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)PCa伴發(fā)AF患者圍手術(shù)期心臟并發(fā)癥如急性心肌梗死、嚴(yán)重心率失常等的發(fā)生率約為術(shù)前的16倍，RP術(shù)后合并AF的患者住院時(shí)間延長(zhǎng)。這可能是因?yàn)锳F會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，增加心臟負(fù)擔(dān)。對(duì)于尋求手術(shù)治療的PCa患者，考慮到發(fā)生心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)優(yōu)先推薦RARP。隨著RP患者的年齡越來(lái)越大，加強(qiáng)對(duì)AF的管理可以減少RP術(shù)后并發(fā)癥。

3 放射治療

放射治療是一種局限性或局部進(jìn)展期PCa的治愈性治療方式，包括外放射治療（external beam radiotherapy,EBRT）和近距離放射治療（brachytherapy,BT）[22]。研究發(fā)現(xiàn)放射治療通過(guò)激活細(xì)胞核相關(guān)因子、介導(dǎo)白介素-6的轉(zhuǎn)錄，影響血管功能，導(dǎo)致心臟缺血和心肌纖維化，進(jìn)而發(fā)展為心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)紊亂[23-24]。Yusuf等[25]認(rèn)為EBRT引發(fā)的血管內(nèi)炎性反應(yīng)增加了血管內(nèi)的膠原水平，引發(fā)血管壁狹窄，導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能減退，最終導(dǎo)致包括AF在內(nèi)的嚴(yán)重心率失常，危及患者生命。Michalak等[26]發(fā)現(xiàn)在PCa高?；颊咧?，EBRT聯(lián)合化療優(yōu)于單獨(dú)EBRT，包括糖尿病、吸煙和AF在內(nèi)的因素對(duì)患者預(yù)后都有負(fù)面影響，其中伴發(fā)AF的患者需要進(jìn)行抗凝治療。Whalley等[27]的隊(duì)列包括65例中度風(fēng)險(xiǎn)患者和36例高?；颊?，均使用高劑量BT+EBRT的方法治療PCa，中位隨訪時(shí)間為56個(gè)月，患者出現(xiàn)的顯著急性不良反應(yīng)包括靜脈血栓栓塞、AF和肺栓塞。Stone等[28]對(duì)1 669例中位年齡為66歲的T1～T3期PCa患者實(shí)施BT治療，平均隨訪10年。發(fā)現(xiàn)AF的發(fā)生率較治療前增加，伴有AF的患者生存期較低。為了延長(zhǎng)患者的生存期，指南建議考慮抗凝治療來(lái)預(yù)防癌癥患者伴發(fā)AF的栓塞和卒中[29]。

4 激素治療

PCa占男性癌癥診斷的五分之一，大量患者接受激素治療[15]。在使用外源性激素藥物治療癌癥的背景下，有報(bào)道稱患者出現(xiàn)AF等的電生理變化的情況[30]。在PCa中，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy,ADT）通過(guò)阻斷睪酮對(duì)心室復(fù)極的作用，與長(zhǎng)QT間隙和間斷扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過(guò)速相關(guān)[31]。ADT使男性面臨相當(dāng)大的心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括AF、室上速等重要的電生理變化[32]。阿比特龍和恩雜魯胺是兩種新型內(nèi)分泌治療藥物，分別于2012年6月和2014年2月在法國(guó)上市，用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）的治療。它們最近被推薦用于非轉(zhuǎn)移性CRPC和激素敏感疾病階段，而這兩種藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是AF[33]。與恩雜魯胺相比，使用阿比特龍發(fā)生心肌梗塞和卒中等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了31%[34]。Kulkarni等[35]推測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與阿比特龍抑制CYP17（一種細(xì)胞色素酶）有關(guān)，刺激促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成下降和鹽皮質(zhì)激素前體合成增加。CRPC的患者在對(duì)ADT反應(yīng)3～8年后才發(fā)生明顯的并發(fā)癥，延長(zhǎng)ADT時(shí)間與心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率增加相關(guān)[36]。Dubinsky等[37]認(rèn)為對(duì)于有抗凝指征的患者，如AF、靜脈血栓栓塞和機(jī)械心臟瓣膜，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下，可以與阿比特龍聯(lián)合使用。

5 支持治療

PCa的支持治療包括使用糖皮質(zhì)激素和雙磷酸鹽。糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)肥胖、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良等危險(xiǎn)因素導(dǎo)致AF的發(fā)生[38]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)脂質(zhì)分解，增加極低密度脂蛋白的產(chǎn)生，并加劇游離脂肪酸在肝臟的積累，導(dǎo)致血脂異常，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇會(huì)通過(guò)加速動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展，以及誘發(fā)高血壓直接影響心血管系統(tǒng)[39]。雙磷酸鹽廣泛用于PCa骨轉(zhuǎn)移患者，在最近的一項(xiàng)對(duì)9 386例患者的Meta分析中，未發(fā)現(xiàn)與心臟并發(fā)癥相關(guān)[40]。支持治療的范圍和強(qiáng)度應(yīng)基于多種因素，如年齡、抗癌藥類型、患者目前和以前的心血管狀態(tài)、其他合并癥和伴隨藥物等。根據(jù)國(guó)際老年腫瘤學(xué)會(huì)指南，每例70歲以上的患者都應(yīng)接受相關(guān)量表篩查，有助于對(duì)PCa治療計(jì)劃和強(qiáng)度的適當(dāng)選擇，根據(jù)健康狀況評(píng)估做出治療決定[41]。

6 預(yù)防措施

近年來(lái)，PCa患者發(fā)生AF等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)已越來(lái)越受到重視，Bhatia等[42]制定干預(yù)措施如下：（1）增強(qiáng)患者對(duì)AF等心血管疾病的認(rèn)識(shí)；（2）血壓控制在小于140/90 mmHg；（3）血糖持續(xù)性監(jiān)測(cè)；（4）應(yīng)用他汀類藥物控制既往心血管疾病史患者的膽固醇水平；（5）可使用阿司匹林等藥物進(jìn)行預(yù)防；（6）食用富含谷物與果蔬的食品，生活上要戒煙與避免過(guò)量飲酒。Curigliano等[43]強(qiáng)烈建議定期對(duì)PCa患者進(jìn)行心臟事件評(píng)估，患者心血管系統(tǒng)合并癥應(yīng)得到良好的控制和最佳的治療。在開(kāi)始任何抗癌治療之前，每例患者都應(yīng)該進(jìn)行高血壓、血脂異常和糖尿病前期/糖尿病篩查，還有心電圖和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查。如果出現(xiàn)AF相關(guān)的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，治療的決定應(yīng)基于癌癥預(yù)后、預(yù)期壽命和患者的選擇。

7 小結(jié)

綜上所述，PCa并發(fā)AF與患者全身炎性反應(yīng)增加、激素水平異常相關(guān)，手術(shù)、放療、激素和支持治療也不同程度地影響AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究PCa患者發(fā)生這種心律失常的機(jī)制和原因?qū)τ谥贫A(yù)防措施和有針對(duì)性的治療非常重要。AF的適當(dāng)管理和預(yù)防可以減少這類患者的住院率、發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥率和死亡率。對(duì)于AF患者必須做更仔細(xì)的評(píng)估和圍手術(shù)期管理，RP前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的AF患者應(yīng)參照AF管理指南進(jìn)行規(guī)范化治療或術(shù)后管理。泌尿外科醫(yī)生要了解更多潛在的風(fēng)險(xiǎn)，并重新評(píng)估相關(guān)心血管系統(tǒng)合并癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)說(shuō)，由心血管內(nèi)科、血液內(nèi)科和泌尿外科專家參與的多學(xué)科治療可能是一種合理的治療方式。近年來(lái)新藥物和新技術(shù)的使用，PCa患者并發(fā)AF的風(fēng)險(xiǎn)更應(yīng)該得到重視，新的預(yù)測(cè)工具和量表需要在該類患者中得到驗(yàn)證。