晚期甲狀腺癌治療的曙光
——靶向和免疫治療

劉善廷，秦嘉黎，范杰

0 引言

甲狀腺癌是臨床最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。根據(jù)組織形態(tài)學(xué)甲狀腺癌可分為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺髓樣癌以及甲狀腺未分化癌。前兩種合稱為分化型甲狀腺癌，約占甲狀腺癌的95%[2]。甲狀腺癌的主要致死原因為局部晚期、碘抵抗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部晚期甲狀腺癌主要指腫瘤明顯侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)，預(yù)后較差，其手術(shù)范圍廣，創(chuàng)傷較大，涉及重要器官的切除和重建。如處理不當(dāng)，不僅腫瘤容易殘留和復(fù)發(fā)，而且可能危及生命[3]。碘難治性甲狀腺癌指對碘治療表現(xiàn)出固有耐藥性的一類甲狀腺癌[4]，其5年生存率為66%，而10年生存率僅為10%[5]。

近年來，甲狀腺癌的潛在致癌分子途徑已經(jīng)有重大突破。MAPK信號通路是研究最廣泛的途徑之一[6]。BRAF和RAS癌基因中的驅(qū)動突變以及涉及酪氨酸激酶受體的融合，導(dǎo)致下游事件的組成性激活，細(xì)胞增殖、脫分化和癌細(xì)胞存活。這些信號通路或基因突變是治療甲狀腺癌的重要靶點。同時，多激酶抑制劑（MKIs）主要通過其抗血管生成活性，在放射性碘難治性轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌中發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。這些新的治療方法為手術(shù)難以切除、碘抵抗的晚期患者的治療提供了新的方向。因此，本文就晚期甲狀腺癌的臨床治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 晚期甲狀腺癌的靶向治療

近年來，甲狀腺癌發(fā)生過程中基因改變的識別已將重點轉(zhuǎn)移到探索靶向治療在甲狀腺癌中的作用上[8]。涉及RAS、MAPK、BRAF和PI3K/Akt/mTOR等的細(xì)胞內(nèi)信號通路的突變在甲狀腺腫瘤細(xì)胞生長和存活中起關(guān)鍵作用[9]。此外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）也與侵襲性甲狀腺癌有關(guān)[10]。研究表明，BRAFV600E突變通常發(fā)生在甲狀腺乳頭狀癌中，而RAS點突變主要見于甲狀腺濾泡癌和低分化甲狀腺癌[11]。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的出現(xiàn)，碘難治性甲狀腺癌的治療選擇范圍擴(kuò)大。

在甲狀腺癌的靶向治療中，酪氨酸激酶抑制劑的發(fā)展最為顯著，其基本原理是抑制各種致癌激酶在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中的作用[12]。目前，索拉非尼和樂伐替尼獲得了FDA和歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)，用于治療放射性碘治療（RAI）難治性甲狀腺癌[13]。阿帕替尼是具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。自問世以來，其在多種實體腫瘤中進(jìn)行了臨床試驗，并獲得較好療效。目前已獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市[14]。

索拉非尼是一種針對多種分子途徑的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由 RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過作用于 VEGFR抑制腫瘤新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長的目的[15]。Brose等[16]通過Ⅲ期臨床試驗評估索拉非尼（400毫克，每日兩次）對碘難治性甲狀腺癌患者的療效，平均隨訪14個月?；颊咭?:1的比例隨機(jī)分配至索拉非尼組或安慰劑組。索拉非尼組的中位無進(jìn)展生存期顯著長于安慰劑組（P<0.0001）。多變量分析表明，無論BRAF或RAS突變狀態(tài)如何，PFS獲益在所有預(yù)先指定的臨床和遺傳生物標(biāo)志物亞組中均可見。索拉非尼組和安慰劑組的客觀緩解率（ORR）分別為12.2%和0.5%（P<0.0001）。雖然索拉非尼組98.6%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，但與安慰劑相比，索拉非尼顯著改善了放射性碘難治性甲狀腺癌患者的無進(jìn)展生存期。不良反應(yīng)與已知的索拉非尼一致[17]。這些結(jié)果表明，索拉非尼是進(jìn)行性放射性碘難治性甲狀腺癌患者的一種可靠的治療選擇。

樂伐替尼是另一種常見的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，是一種主要針對VEGFR1-3、成纖維細(xì)胞生長因子受體FGFR1-FGFR4、PDGFRB、RET/PTC等基因的口服抑制劑[18]。Schlumberger等[19]對放射性碘難治性甲狀腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組：261例患者接受樂伐替尼治療和131例患者接受安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)樂伐替尼組的中位無進(jìn)展生存期為18.3個月，安慰劑組為3.6個月（P<0.001）。樂伐替尼組的緩解率為64.8%（4例完全緩解和165例部分緩解），安慰劑組為1.5%（P<0.001）。樂伐替尼組超過40%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)。這些結(jié)果表明，樂伐替尼與安慰劑相比，能顯著改善碘難治性甲狀腺癌患者的預(yù)后。

阿帕替尼的主要作用是參與調(diào)控腫瘤新生血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），抑制腫瘤血管形成[14]。Du等[13]前瞻性納入47例接受阿帕替尼治療的碘難治性甲狀腺癌患者。結(jié)果顯示，就ORR、PFS和OS而言，阿帕替尼對碘難治性甲狀腺癌具有明顯效果，并且具有良好的安全性。目前，阿帕替尼在甲狀腺癌中應(yīng)用的研究成果有限，仍需進(jìn)一步探索其對碘難治性甲狀腺癌患者的有效性。

依維莫司是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，具有減少癌細(xì)胞增殖以及抑制蛋白質(zhì)翻譯和VEGF生成等功能[20]。鑒于其作為抗癌藥物單獨或聯(lián)合使用的效能，臨床試驗中已廣泛使用。Bauman等[21]最近對依維莫司和帕西瑞肽長效釋放劑（LAR）在放射性碘難治性分化型甲狀腺癌和甲狀腺髓樣癌中的臨床療效進(jìn)行了多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物對晚期甲狀腺癌患者均有緩解，依維莫司和LAR的聯(lián)合使用明顯優(yōu)于單藥的療效。這些結(jié)果表明，依維莫司和LAR聯(lián)合應(yīng)用有良好的前景，值得未來開展進(jìn)一步驗證性研究。

近年來，隨著靶向治療的進(jìn)一步發(fā)展，多種新的靶向藥物應(yīng)用于臨床。達(dá)拉非尼是一種強效和選擇性BRAF激酶活性抑制劑。曲美替尼是一種可逆的、高選擇性MEK1和MEK2激酶活性的變構(gòu)抑制劑。針對BRAF V600突變陽性腫瘤的驅(qū)動突變靶點，兩者聯(lián)合治療可以使腫瘤患者得到快速且顯著的緩解[22]。在一項ROAR的籃式臨床研究中[23]，36例BRAF V600E基因突變陽性未分化甲狀腺癌患者接受了達(dá)拉非尼和曲美替尼的治療，中位隨訪時間為11.1個月。客觀緩解率（ORR）為56%，包括3例完全緩解。結(jié)論提示，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼能顯著提高患者的長期生存率，是臨床中可行的治療方案。美國FDA已批準(zhǔn)達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合給藥，用于BRAF V600E基因突變陽性未分化甲狀腺癌（ATC）的治療。

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志于2020年8月正式發(fā)表了RET激酶抑制劑塞爾帕替尼用于治療髓樣甲狀腺癌的Ⅰ/Ⅱ期注冊臨床試驗結(jié)果。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)塞爾帕替尼上市，治療攜帶RET基因融合或者突變的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌患者。塞爾帕替尼是首款獲批用于治療攜帶RET基因變異癌癥患者的精準(zhǔn)靶向藥物。在55例此前接受過治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為69%；在88例此前未接受治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為73%；在此Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗中，塞爾帕替尼在既往接受或未接受過治療的甲狀腺髓樣癌患者中均顯示出持久的療效[24]。

普拉替尼是一種RET抑制劑，在RET基因融合陽性腫瘤中具有一定的療效。在一項ARROW的籃式臨床研究中[25]，所有RET融合基因的實體瘤患者接受了普拉替尼這一特異性RET抑制劑的治療，其中碘難治性甲狀腺癌患者獲得了89%的緩解率，并且緩解時間均超過6個月。基于此，美國FDA于2020年12月批準(zhǔn)了普拉替尼用于治療具有RET融合基因的碘難治性甲狀腺癌，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）2021年指南將普拉替尼作為二級專家推薦用藥[26]。

此外，TRK抑制劑拉羅替尼獲得EMA和FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TRK基因融合陽性實體瘤的成人和兒童患者。2020年Hong等[27]匯總分析了基于對55例NTRK基因融合的轉(zhuǎn)移性實體瘤患者進(jìn)行的三項多中心臨床試驗，其中包括24例甲狀腺癌患者，客觀緩解率（ORR）為79%，大部分腫瘤患者得到緩解。最新的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南[28]已推薦拉羅替尼用于晚期分化型甲狀腺癌和低分化型甲狀腺癌。

晚期甲狀腺癌的治療仍然是一個重大挑戰(zhàn)。局部晚期或因轉(zhuǎn)移不能手術(shù)的患者以及對放射性碘無反應(yīng)的患者預(yù)后仍很差。隨著靶向治療尤其是TKIs的引入，這種情況已經(jīng)明顯改善，而且已經(jīng)有多個臨床試驗證明這些藥物對晚期甲狀腺癌的有效性，但是藥物的不良反應(yīng)也不容忽略。隨著越來越多的新分子靶點的發(fā)現(xiàn)，晚期甲狀腺癌的分子靶向治療也將迎來新的希望。

2 晚期甲狀腺癌的免疫治療

惡性腫瘤的一個重要特征是具有避免免疫破壞的能力，癌細(xì)胞在發(fā)展為惡性細(xì)胞的同時，逃避抗癌免疫反應(yīng)，進(jìn)而形成腫瘤[29]。近年來，免疫療法已在腫瘤學(xué)領(lǐng)域興起，以PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫檢查點為靶點的免疫治療劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性腎癌患者中顯示出良好的生存效益，旨在阻斷免疫監(jiān)視的逃逸。甲狀腺癌微環(huán)境富含22個免疫細(xì)胞，是免疫治療的合理候選者[30]。目前，前沿免疫療法同樣為甲狀腺癌患者提供了潛在的替代策略，有望成為治療復(fù)雜病例的新方法。

甲狀腺是人體內(nèi)免疫原性最強的組織之一，這使研究者對使用免疫方法治療甲狀腺癌更有信心。目前應(yīng)用于甲狀腺癌的免疫治療方法主要是免疫檢查點抑制劑治療。免疫檢查點抑制劑是針對癌癥患者開發(fā)的一種機(jī)制與傳統(tǒng)化療完全不同的藥物，通過利用患者免疫系統(tǒng)的特異性和效力來殺死腫瘤[31]。近年來，以針對ICAM-1的CAR-T細(xì)胞療法，已在動物實驗中取得進(jìn)展。Min等[32]通過研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺未分化癌的小鼠模型中，單次應(yīng)用ICAM-1 CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)了深度的腫瘤殺傷，從而使腫瘤長期緩解并顯著提高小鼠生存率。首次證明了CAR-T細(xì)胞療法對甲狀腺未分化癌細(xì)胞系和動物都有顯著的治療效果。最近，Gray等[33]通過進(jìn)一步動物實驗發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞療法與PD-1阻斷劑相結(jié)合可以明顯增加根除表達(dá) ICAM1的腫瘤細(xì)胞的能力，從而在小鼠模型中導(dǎo)致腫瘤快速清除和存活期延長。目前，CAR-T細(xì)胞療法還沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床，仍需進(jìn)一步實驗來發(fā)掘其對晚期甲狀腺癌患者的安全性和有效性。

此外，Yang等[34]的病例報告詳細(xì)介紹了一例ⅣB期甲狀腺癌患者在接受大劑量頸部或淋巴結(jié)放療（7 500 cGy）的同時接受彭布羅利珠單抗免疫治療，獲得了持久的疾病控制。在此基礎(chǔ)上，研究者們進(jìn)一步考慮到特定的聯(lián)合治療是否可能產(chǎn)生增強甚至協(xié)同的治療反應(yīng)。Chintakuntlawar等[35]在一項臨床試驗中評估了多例ⅣA和ⅣB期甲狀腺癌患者，通過使用彭布羅利珠單抗聯(lián)合放化療進(jìn)行治療。但是由于首例接受治療的患者死于快速復(fù)發(fā)及進(jìn)展性疾病，以及隨后2例接受治療的患者死亡，考慮可能是由于免疫療法與大劑量放射治療相結(jié)合引發(fā)的極端不良反應(yīng)，本試驗因擔(dān)心無效性和毒性而終止。因此，在甲狀腺癌中安全有效地應(yīng)用這種聯(lián)合治療策略具有挑戰(zhàn)性，目前正在努力以改良的方式解決相關(guān)問題，旨在避免先前觀察到的不良反應(yīng)，并從免疫放射治療中獲得協(xié)同效益，但仍有待最終證明。

免疫療法的目的是增強患者的免疫系統(tǒng)，同時利用其固有的高度特異性，以最小的不良反應(yīng)殺死癌細(xì)胞。當(dāng)前，癌癥免疫治療的重點是如何有效地誘導(dǎo)和增強機(jī)體對癌癥的免疫反應(yīng)。此外，大量臨床試驗的結(jié)果表明，單用免疫檢查點抑制劑的療效仍有待提高，并不能完全取代現(xiàn)有的治療方案[36]。免疫檢查點抑制劑是癌癥免疫治療的支柱，對于無反應(yīng)的癌癥類型和病例，將多種免疫調(diào)節(jié)方法和現(xiàn)有療法相結(jié)合的聯(lián)合療法有望提高治療效果。在未來，與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療具有巨大的發(fā)展?jié)摿Γ诔浞至私饷糠N藥物特性的情況下使用，不僅可以提供疊加作用，還可以提供協(xié)同作用。免疫治療戰(zhàn)勝癌癥的時代已經(jīng)開啟，需進(jìn)一步開展基礎(chǔ)研究和臨床開發(fā)以實現(xiàn)癌癥的治愈。

3 晚期甲狀腺癌的新輔助靶向治療

新輔助治療是指在實施局部治療方法前所進(jìn)行的全身治療，包括新輔助化療、新輔助靶向治療等，使腫瘤降期和及早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療效果。隨著各種靶向藥物在甲狀腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用，有研究者將靶向藥物用于局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療。Tsuboi等[37]報道了1例樂伐替尼新輔助治療局部晚期甲狀腺乳頭狀癌的病例。該患者腫瘤已侵犯頸段食管和氣管，頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過樂伐替尼新輔助治療后，腫瘤縮小84.3%，頸部淋巴結(jié)縮小56.0%?；颊呓邮芰巳谞钕偾谐g(shù)、改良頸清掃術(shù)、食管肌層切除術(shù)以及氣管套管切除和重建。

河南省腫瘤醫(yī)院對于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的新輔助靶向治療已開展了多項研究，其中阿帕替尼新輔助治療晚期甲狀腺癌已經(jīng)取得初步進(jìn)展。我們通過對47例接受阿帕替尼治療的碘難治性甲狀腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)36例（76.6%）和8例（17.0%）患者分別獲得部分緩解和病情穩(wěn)定，客觀有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為76.6%和93.6%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為18和59個月。共發(fā)生91起不良事件，其中21起為3級或以上。最常見的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（占10.6%）是白細(xì)胞減少癥。最常見的非血液系統(tǒng)并發(fā)癥是高血壓、蛋白尿和手足皮膚反應(yīng)，約占所有不良事件的50%，占3級和4級不良事件的70%，無藥物相關(guān)死亡。結(jié)果顯示，阿帕替尼具有明顯的抗碘難治性甲狀腺癌效果，值得應(yīng)用于臨床[13]。我們對實驗組的患者評估滿足手術(shù)條件后，選擇3例進(jìn)行手術(shù)治療，手術(shù)安全順利。由于手術(shù)治療能夠延長生存時間，我們對局部晚期和碘難治性甲狀腺癌設(shè)計基于手術(shù)治療的靶向藥物進(jìn)行誘導(dǎo)治療，目前為止手術(shù)治療患者16例，其中15例達(dá)到了病灶R0切除，1例大部分切除；隨診中1例甲狀腺低分化癌患者手術(shù)后2年7個月死亡，其余患者尚在隨訪中。

綜上，我們建議在基于手術(shù)治療的小分子酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)治療四個周期后評價療效，判斷患者是否能夠手術(shù)。結(jié)合患者全身情況，推薦評級標(biāo)準(zhǔn)依次為：（1）保全頸總動脈和頸內(nèi)動脈；（2）保全食管；（3）保全氣管和喉；（4）保全頸內(nèi)靜脈。如果不能達(dá)標(biāo)可以順延2～4個周期；手術(shù)時機(jī)建議誘導(dǎo)治療四個藥物半衰期后，最長不超過四周，同時結(jié)合生化指標(biāo)綜合判斷，在腫瘤有增長趨勢之前施行手術(shù)治療。隨著靶向藥物的研究進(jìn)展，可以預(yù)見，新輔助靶向治療會為更多晚期甲狀腺癌提供更好的治療機(jī)會，我國甲狀腺癌的10年生存率也會進(jìn)一步提高。

4 總結(jié)與展望

隨著對甲狀腺癌分子機(jī)制的深入研究，晚期甲狀腺癌的治療逐漸邁入精準(zhǔn)治療時代。對于局部晚期難以手術(shù)、碘抵抗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，靶向治療、免疫治療、新輔助治療可能為這些患者提供新的治療選擇。在治療過程中，盡管取得了可觀的治療效果，但藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)影響了患者的生活質(zhì)量，迫切需要開發(fā)新一代療法和新的聯(lián)合治療策略，以克服嚴(yán)重的不良反應(yīng)及獲得性耐藥。