唑來(lái)膦酸對(duì)比地舒單抗治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展

羅 健,李東文 綜述,劉 達(dá),崔 琳 審校

0 引 言

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨密度降低和骨質(zhì)量惡化(微結(jié)構(gòu)變化)導(dǎo)致骨強(qiáng)度受損和脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為主要特征的全身性骨骼疾病;包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松(如絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(如糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)型骨質(zhì)疏松)[1-2]。骨質(zhì)疏松患者椎體及非椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,不僅降低了患者的生活質(zhì)量,還對(duì)患者的生命健康造成威脅[3]。因此,經(jīng)濟(jì)有效安全的治療與預(yù)防骨質(zhì)疏松顯得尤為重要。目前臨床被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松的藥物包括抑制骨吸收藥物(如雙膦酸鹽、地舒單抗等)和促骨形成藥物(如特立帕肽、羅莫單抗等)。雙膦酸鹽和地舒單抗,是目前使用最廣泛的抑制骨吸收藥物[4],唑來(lái)膦酸[zoledronic acid (ZA)]是第三代雙膦酸鹽,南科拉斯等[5]的研究表明唑來(lái)膦酸相比其他雙膦酸鹽具有更強(qiáng)地抑制骨吸收作用。地舒單抗[Denosumab(Dmab)]是一種預(yù)防骨折的新方法,并且最有潛力成為預(yù)防骨質(zhì)疏松的新一線藥物。本研究就兩類(lèi)藥物在治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松方面的藥理學(xué)機(jī)制、藥物療效、不良反應(yīng)、成本效益及用藥反饋方面的差異作一綜述,為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 藥理機(jī)制

1.1 藥效作用機(jī)制唑來(lái)膦酸作用機(jī)制如下[6-9]:①通過(guò)抑制破骨細(xì)胞中法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase,FPPS)的活性,抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的異戊二烯酸酯化,干擾破骨細(xì)胞活性;②通過(guò)改變破骨細(xì)胞表面形態(tài),阻止破骨細(xì)胞前體細(xì)胞黏附于骨組織細(xì)胞,抑制破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性;③與骨基質(zhì)結(jié)合,影響破骨細(xì)胞活化,干擾骨吸收;④通過(guò)抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6或腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的表達(dá)而抑制骨吸收;⑤唑來(lái)膦酸還被代謝為ATP類(lèi)似物三磷酸1-腺苷50-基酯3-(3-甲基丁-3-烯基)酯,該酯抑制腺嘌呤核苷酸的轉(zhuǎn)移酶從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的鈣吸收[10]。地舒單抗是人源IgG2單克隆抗體,通過(guò)選擇性作用于RANKL(receptor activator of nuclear factor-KB lig-and,核因子KB受體活化因子配體)阻止RANKL和核因子-KB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-KB,RANK)結(jié)合,進(jìn)而對(duì)破骨細(xì)胞的分化、成熟、凋亡等方面進(jìn)行調(diào)控,從而大量減少破骨細(xì)胞數(shù)量[11]。

1.2藥物代謝機(jī)制在藥物代謝方面,地舒單抗不經(jīng)過(guò)肝代謝,腎損傷對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也無(wú)影響[8]。而唑來(lái)膦酸進(jìn)入血液后,由于其P-C-P主鏈具有穩(wěn)定性和水溶性而不發(fā)生水解,最終以原形從腎排出[9];40%～60%的劑量被骨組織吸收,部分被軟組織(如肝、脾和腎)吸收[12],因此,使用唑來(lái)膦酸對(duì)肝和腎功能要求相對(duì)較高,肝腎功能較差的患者更適合選擇地舒單抗進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療。

2 療效評(píng)估

2.1 改善生化指標(biāo)Kang等[13]對(duì)585名未接受過(guò)抗骨質(zhì)疏松藥物治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行為期2年的隊(duì)列研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)地舒單抗在提升骨小梁評(píng)分(Trabecular Bone Score,TBS)方面顯著優(yōu)于唑來(lái)膦酸(P<0. 01);此外,與唑來(lái)膦酸相比,地舒單抗降低C端交聯(lián)型膠原端肽(C-terminalcross-linkingtelopeptideoftype1collagen,CTX)明顯更多(P=0.041),與Miller等[14]的研究結(jié)果一致。對(duì)于25-羥基維生素D,Sheedy等[15]發(fā)現(xiàn),地舒單抗組治療1年后,相比基線,25-OHD增加值的中位數(shù)顯著高于唑來(lái)膦酸組(2 ng/mLvs-2 ng/mL,P=0.03)。 Miller等[14]對(duì)口服阿侖膦酸鹽(地舒單抗組6.2年,唑來(lái)膦酸組6.4年)預(yù)治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的研究表明,與唑來(lái)膦酸相比,地舒單抗在第3個(gè)月和第9個(gè)月的血清甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH) )從基線下降的中位數(shù)百分比變化更顯著 (P<0.05);在第1個(gè)月(P<0.05)和第3～12個(gè)月的所有時(shí)間點(diǎn)(P<0.01),血清1型膠原蛋白N端前肽[procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP)]相比基線下降的中位數(shù)百分比明顯更高。BMD提升方面,與唑來(lái)膦酸相比,地舒單抗在腰椎、全髖、股骨頸處第12和24個(gè)月及三分之一橈骨處第12個(gè)月時(shí)的BMD與基線相比變化百分比更大(P<0.05)。其他有關(guān)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的研究也表明,地舒單抗相比唑來(lái)膦酸提升腰椎[15-16]、全髖關(guān)節(jié)BMD具有優(yōu)越性[16],但在Sheedy等[15]研究結(jié)果中,股骨BMD變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與研究樣本量較少有關(guān)。分析發(fā)現(xiàn),地舒單抗相比唑來(lái)膦酸改善骨質(zhì)疏松相關(guān)生化指標(biāo)具有優(yōu)越性;并且,不管是否接受過(guò)抗骨質(zhì)疏松藥物預(yù)治療,地舒單抗相比唑來(lái)膦酸在提升腰椎、全髖及股骨頸BMD及降低CTX方面更有效,但對(duì)于TBS、PTH、25-OHD及P1NP是否可以得出相同結(jié)論仍需進(jìn)一步探討。此外,以上研究觀察周期均較短(≤2年),缺乏以其他類(lèi)型原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者為主要研究對(duì)象的相關(guān)研究。

2.2降低骨折風(fēng)險(xiǎn)研究表明,唑來(lái)膦酸和地舒單抗均可不同程度降低骨折風(fēng)險(xiǎn),在降低椎體骨折方面,一項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析研究表明,所有與安慰劑組對(duì)比的AODs中,唑來(lái)膦酸被證明是預(yù)防臨床椎體骨折的最有效的藥物(OR : 0.25;95% CI:0.08-0.92),地舒單抗是理想的第二選擇(OR=0.48[95% CI:0.22-0.96])[17]。Hadji等[18]關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的研究表明,地舒單抗在降低椎體骨折率方面與唑來(lái)膦酸鹽無(wú)差異。在降低髖部骨折方面,地舒單抗和唑來(lái)膦酸均可顯著降低髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn),但兩種藥物之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。一項(xiàng)基于人群的大型隊(duì)列研究表明,地舒單抗和唑來(lái)膦酸在開(kāi)始用藥后 365 d內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)在非椎體骨質(zhì)疏松性骨折(髖部、腕部、前臂和骨盆骨折)各組之間相似(HR=1.21[95% CI:0.84-1.73])[20]。另一項(xiàng)關(guān)于50歲以上非癌癥骨質(zhì)疏松患者的研究表明,地舒單抗在降低骨折風(fēng)險(xiǎn)方面并不優(yōu)于唑來(lái)膦酸(P=0.52)[21]。分析發(fā)現(xiàn),雖然地舒單抗較唑來(lái)膦酸提升BMD的能力更強(qiáng),但在降低非惡性腫瘤骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)方面二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明MBD可能不是地舒單抗降低原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)節(jié)因素,一項(xiàng)最新meta分析研究結(jié)果也證明這一觀點(diǎn)[22]。其他生化及非生化因素是否也不具有調(diào)節(jié)作用仍需探討。

2.3其他療效比較骨質(zhì)疏松患者髖部骨折后實(shí)施抗骨質(zhì)疏松治療的一項(xiàng)隊(duì)列發(fā)現(xiàn),接受地舒單抗和唑來(lái)膦酸治療的患者在死亡率方面沒(méi)有顯著差異(HR=0.94[95%CI:0.85-1.03])[23]。肌肉減少癥是骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的潛在危險(xiǎn)因素,Rupp等[24]的研究在老年髖部骨折患者中前瞻性比較了地舒單抗與唑來(lái)膦酸對(duì)肌肉力量的改善作用,結(jié)果顯示,地舒單抗對(duì)骨骼肌指數(shù)的改善、椅子上升試驗(yàn)力以及握力增加幅度平均年度百分比均優(yōu)于雙膦酸鹽(P<0.05)。但Rupp等[24]的研究使用的雙膦酸鹽不包括唑來(lái)膦酸,因此,相比唑來(lái)膦酸,地舒單抗是否同樣具有優(yōu)勢(shì),還需進(jìn)一步研究。

3 不良反應(yīng)評(píng)估

3.1 用藥過(guò)程不良反應(yīng)

3.1.1 頜骨壞死一般認(rèn)為,接受抗吸收藥物(antiresorptive drugs,ARDs)治療的骨質(zhì)疏松患者地舒單抗相關(guān)的頜骨壞死與膦酸相關(guān)頜骨壞死的發(fā)病率相當(dāng),在0.001%～0.01%范圍內(nèi),而接受ARDs治療的癌癥患者M(jìn)RONJ發(fā)病率(1%-15%)遠(yuǎn)高于骨質(zhì)疏松患者[25]。發(fā)生DONJ或BRONJ的危險(xiǎn)因素相似,包括抗再吸收藥物的效力、較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致累積劑量增加、年齡超過(guò)60歲、先前存在的口腔感染、進(jìn)行牙科治療、化療、定期使用類(lèi)固醇和吸煙等;局部危險(xiǎn)因素包括拔牙、口腔手術(shù)、牙周和根尖周手術(shù)、局部解剖考慮和種植牙。高血壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病等其他情況可能會(huì)導(dǎo)致因非癌癥適應(yīng)癥而接受唑來(lái)膦酸治療患者發(fā)生ONJ的風(fēng)險(xiǎn)[26]。無(wú)論使用唑來(lái)膦酸還是地舒單抗,在70歲以后MRONJ發(fā)生更頻繁;MRONJ在地舒單抗治療1年后發(fā)病,但唑來(lái)膦酸鹽治療后何時(shí)發(fā)病尚不清楚[27]。從唑來(lái)膦酸和地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)可以想象,唑來(lái)膦酸較地舒單抗引起的頜骨疾病可能可逆性較差,但因停用地舒單抗導(dǎo)致反彈性椎體骨折,因此很難有條件確定這一假設(shè)的準(zhǔn)確性[28]。在預(yù)防骨質(zhì)疏松接受ARDs治療患者發(fā)生MRONJ方面,近年來(lái)有學(xué)者為使用ARDs治療的患者制定了牙科護(hù)理指南[29];確定了ARDs治療誘發(fā)MRONJ的低、高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法[30]?？赡苡捎诎l(fā)病率較低,臨床應(yīng)用中患者及醫(yī)務(wù)人員關(guān)注度仍不高。

3.1.2心血管疾病在心血管疾病方面,一項(xiàng)基于Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的大型隊(duì)列研究結(jié)果表明,地舒單抗相比唑來(lái)膦酸在開(kāi)始用藥后 365 d內(nèi)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.11[95%CI:0.60-2.03])具有相似的臨床安全性[20]。但另一項(xiàng)研究表明,1年內(nèi)使用唑來(lái)膦酸與地舒單抗相比,發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=1.25[95%CI:1.04-1.50])[31]。然而,一項(xiàng)納入38845名50歲及以上無(wú)癌癥骨質(zhì)疏松成年人的Meta分析研究表明,骨質(zhì)疏松患者使用地舒單抗相比唑來(lái)膦酸發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低(RR=0.82[95% CI:0.70- 0.96],P=0.01)[21]。目前地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸在誘發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方面的報(bào)道存在較大差異,未來(lái)仍需進(jìn)一步研究。

3.1.3其他用藥過(guò)程不良反應(yīng)一項(xiàng)包含50 821位使用地舒單抗和67471位使用唑來(lái)膦酸的骨質(zhì)疏松患者的隊(duì)列研究表明,與唑來(lái)膦酸的相比,使用地舒單抗可適度降低藥物誘發(fā)白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.91[95%CI:0.85-0.98]),但不能降低濕性年齡相關(guān)性黃斑(HR=1.29[95%CI:0.99-1.70])及干性年齡相關(guān)性黃斑變性的風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.03[95%CI:0.98-1.09])[32]。急性期不良反應(yīng)方面,Sheedy等[15]發(fā)現(xiàn),唑來(lái)膦酸相比地舒單抗治療組的輕度流感樣癥狀(包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、潮紅、疲勞、不適、肌肉骨骼和胃腸道癥狀等)發(fā)生率顯著更高(唑來(lái)膦酸:29%vs地舒單抗:0%,P=0.04)。嚴(yán)重感染方面,地諾單抗與唑來(lái)膦酸相比無(wú)顯著差異(P>0.05)[21]。此外,唑來(lái)膦酸對(duì)比地舒單抗在延遲骨折愈合、胃腸道反應(yīng)、肌肉骨骼疼痛反應(yīng)及皮膚超敏反應(yīng)等方面的差異有待進(jìn)一步研究。

3.2停藥后不良反應(yīng)評(píng)估

3.2.1 藥物反彈骨質(zhì)疏松患者停止ARDs治療會(huì)出現(xiàn)不同程度的停藥反應(yīng),如骨周轉(zhuǎn)率反彈增加、骨密度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明,唑來(lái)膦酸可以在骨骼中積聚,而地舒單抗則不會(huì)[33]; 因此即使停用唑來(lái)膦酸治療,在一定時(shí)間內(nèi)也可維持甚至少量提升骨密度;地舒單抗停藥后骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density,BMD)快速下降、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers,BTM)急劇增加[34],大骨骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是椎體骨折[35]?，F(xiàn)有研究表明,對(duì)于所有使用唑來(lái)膦酸治療超過(guò)5年的患者,應(yīng)考慮暫停用藥[36];Anagnostis等[37]也提出類(lèi)似觀點(diǎn)。在使用唑來(lái)膦酸的患者中,停止1年或更長(zhǎng)時(shí)間的藥物治療可能被接受[38]。然而,當(dāng)?shù)厥鎲慰雇Ｖ怪委煏r(shí),治療效果并不持續(xù),因此沒(méi)有“藥物假期”[33]。相比唑來(lái)膦酸,地舒單抗停藥帶來(lái)更大的威脅;美國(guó)醫(yī)師學(xué)院 [American College of Physicians(ACP)] 發(fā)布的一項(xiàng)指南明確提出需要關(guān)注地舒單抗的停藥問(wèn)題[39]。

3.2.2藥物反彈治療方式—貫序治療骨質(zhì)疏松治療過(guò)程中,因藥物療效及副作用的差異性,醫(yī)務(wù)工作者常需考慮轉(zhuǎn)換用藥。研究表明,停用地舒單抗抗骨吸收治療后,可貫續(xù)唑來(lái)膦酸治療以防止BMD迅速丟失。Everts-Graber等[40]的隊(duì)列研究表明,使用地舒單抗 (60 mg/6月)皮下注射治療后貫序進(jìn)行一次唑來(lái)膦酸 (5 mg/12月)靜脈輸注相比接受2.5年地舒單抗 (60 mg/6月)治療后貫序進(jìn)行一次唑來(lái)膦酸 (5 mg/12月)靜脈輸注,前者的BMD變化百分比更高(P<0.05)。Anastasilakis等[41]將之前未使用過(guò)抗骨質(zhì)疏松藥物的絕經(jīng)后婦女作為研究對(duì)象,使用地舒單抗(60 mg/6月)皮下注射約為2.5年后,對(duì)照組在地舒單抗停藥后6個(gè)月,實(shí)驗(yàn)組在18個(gè)月分別給予一次唑來(lái)膦酸 (5 mg/12月)靜脈輸注,結(jié)果顯示,18個(gè)月時(shí)開(kāi)始給予貫序唑來(lái)膦酸治療相比 6個(gè)月時(shí)開(kāi)始貫序唑來(lái)膦酸治療在維持BMD和抑制骨更新標(biāo)志物 [bone turnover marker(BTM)]方面仍然有作用(P>0.05)。Kondo等[42]的研究表明,如果地舒單抗 (60 mg/6月)給藥期<3年,使用唑來(lái)膦酸序貫治療可以抑制BMD降低和BTM增加。S?lling等[43]對(duì)地舒單抗 (60 mg/6月)使用(4.6±1.6)年后的患者給予貫序唑來(lái)膦酸 (5 mg/12月)治療;結(jié)果發(fā)現(xiàn),唑來(lái)膦酸治療并不能完全防止第一年骨更新和骨質(zhì)流失增加,Reid等[44]在地舒單抗 (60 mg/6月)維持治療7年的人群中也得出了相同的結(jié)果。由此可推斷在地舒單抗短期(<3年)維持治療后貫序唑來(lái)膦酸治療對(duì)維持BMD和抑制BTM增加的效果要優(yōu)于長(zhǎng)期(≥3年)地舒單抗維持治療后貫序唑來(lái)膦酸治療。此外,McDonough等[45]研究發(fā)現(xiàn),之前接受過(guò)雙膦酸鹽治療的患者,在長(zhǎng)期地舒單抗治療停藥后BMD仍能保持穩(wěn)定;但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)論在唑來(lái)膦酸貫序地舒單抗治療方案中的準(zhǔn)確性。

4 成本效益分析

目前有關(guān)地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸成本效益的相關(guān)研究大多采用質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year,QALY)和增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)進(jìn)行比較。QALYs=∑W×Y(Y:指生命中的某一時(shí)間區(qū)間;W:是時(shí)間區(qū)間Y的權(quán)重取值為0-1,1代表完全健康,0代表死亡),是對(duì)生命歷程的一種積極測(cè)量方法,即健康的獲得[46];ICER(成本差/效果差)即反映與參照物相比,每多獲得相應(yīng)單位的效果所需要的成本增加量[47],骨質(zhì)疏松患者獲得QALY越大,ICER越小成本效益越高。來(lái)自瑞典的一項(xiàng)基于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的研究表明,地諾單抗與唑來(lái)膦酸的終生總費(fèi)用分別為31004歐元和34796歐元,總QALY分別為5.23和5.17;與唑來(lái)膦酸比,地舒單抗的成本更低,QALY更高[48]。Parthan等[49]分析了瑞典≥75歲的男性骨質(zhì)疏松癥患者抗骨質(zhì)疏松治療的藥物成本效益后也提出了相同的觀點(diǎn)。 杜桂平等[50]基于中國(guó)國(guó)情分析,發(fā)現(xiàn)地舒單抗方案優(yōu)于唑來(lái)膦酸方案的效果[12.77 QALYsvs11.98 QALYs],但與唑來(lái)膦酸相比ICER為2544.14元/QALY(地舒單抗相比唑來(lái)膦酸多獲得1 QALY需要多花2 544.14元)低于我國(guó)1倍人均GDP;將意愿支付(willingness-to-pay,WTP)閾值設(shè)為1～3倍我國(guó)2021年人均GDP(80 976元),使用單因素敏感性分析和情境分析發(fā)現(xiàn),地舒單抗聯(lián)合碳酸鈣D3較唑來(lái)膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥更具經(jīng)濟(jì)性。目前有關(guān)研究均表明地舒單抗相比唑來(lái)膦酸具有更高的成本效益。由于每個(gè)國(guó)家醫(yī)療體系存在差異,有關(guān)地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸治療與預(yù)防骨質(zhì)疏松的成本效益仍需來(lái)自多個(gè)國(guó)家的研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 用藥反饋

5.1 用藥持續(xù)性用藥持續(xù)性是評(píng)價(jià)藥品持有情況的客觀指標(biāo),為醫(yī)生開(kāi)具用藥處方提供依據(jù)?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明,地舒單抗的兩年持續(xù)性用藥率(兩年時(shí)仍接受治療人數(shù)/基線用藥人數(shù))顯著高于唑來(lái)膦酸(地舒單抗:39.8 %vs唑來(lái)膦酸:24.8%,P<0.001)[18];接受唑來(lái)膦酸治療的患者24月時(shí)的停藥率高于地舒單抗( 唑來(lái)膦酸:78.9%vs地舒單抗:64.3% )[51],并且24個(gè)月時(shí)停止治療的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=1.28 ,P<0. 01)[18]; Morley等[52]、Koller等[53]有關(guān)地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸用藥持續(xù)性的短期觀察(1～2年)研究也得出一致的研究結(jié)果。從以上短期觀察研究我們可以發(fā)現(xiàn),地舒單抗兩年用藥持續(xù)性高于唑來(lái)膦酸,但缺乏有關(guān)二者長(zhǎng)期(>2年)用藥持續(xù)性的對(duì)比研究。

5.2用藥滿(mǎn)意度?zsoy-ünübol等[54]的研究從藥物種類(lèi)、給藥途徑及給藥頻率方面評(píng)估絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的用藥滿(mǎn)意度,結(jié)果表明相比唑來(lái)膦酸,地舒單抗組患者對(duì)藥物(地舒單抗:88%,唑來(lái)膦酸:43.75%)、給藥途徑(地舒單抗:84%,唑來(lái)膦酸:43.8%)及給藥頻率(地舒單抗:84%,唑來(lái)膦酸:56.25%)的滿(mǎn)意度更高(P= 0.0001)。由此可見(jiàn),地舒單抗相唑來(lái)膦酸更能提升絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的用藥滿(mǎn)意度,但缺乏來(lái)自多個(gè)國(guó)家有關(guān)長(zhǎng)期用藥及針對(duì)非絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者用藥滿(mǎn)意度的對(duì)比研究。

5.3整體用藥趨勢(shì)Cromer等[55]分析了來(lái)自美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)2009至2020年的146萬(wàn)名接受骨定向治療(骨質(zhì)疏松癥、骨折等)患者(89%的女性,年齡69歲)的1548萬(wàn)份處方配藥或藥物管理聲明;結(jié)果表明,研究期間唑來(lái)膦酸的使用量占比從2%增至4%,相比之下,地舒單抗的使用自2010年獲得批準(zhǔn)后迅速增加,到2020年3月使用占比達(dá)16%;在此研究的骨質(zhì)疏松患者人群中也觀察到抗骨質(zhì)疏松藥物相同的用藥趨勢(shì)。唑來(lái)膦酸和地舒單抗在骨質(zhì)疏松人群中的使用占比均穩(wěn)定增長(zhǎng),并且地舒單抗增長(zhǎng)速度快于唑來(lái)膦酸。仍需要更多來(lái)自不同國(guó)家的用藥管理數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

基于全文視角分析發(fā)現(xiàn),唑來(lái)膦酸與地舒單抗均為臨床抗骨質(zhì)疏松治療的有效藥物,但在藥物特性及臨床用藥等方面,兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。在藥理學(xué)機(jī)制方面,兩者藥效及藥物代謝機(jī)制差異較大,用藥前處方醫(yī)師應(yīng)注意評(píng)估患者的肝腎功能。地舒單抗相比唑來(lái)膦酸在改善骨質(zhì)疏松患者的生化指標(biāo)、降低急性期不良反應(yīng)、獲得更高成本效益、提升用藥持續(xù)性、提升滿(mǎn)意度及藥物選擇積極性方面具有優(yōu)勢(shì);而在降低骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)、死亡率;降低誘發(fā)頜骨壞死的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素、干性及濕性年齡相關(guān)性黃斑的風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重感染等方面二者無(wú)明顯差異;但地舒單抗會(huì)出現(xiàn)明顯的藥物反彈現(xiàn)象而唑來(lái)膦酸則不會(huì),并且唑來(lái)膦酸在臨床中被允許有臨床“藥物假期”,同時(shí)也能減少唑來(lái)膦酸在骨骼中沉積的毒性效應(yīng)?，F(xiàn)有針對(duì)地舒單抗藥物反彈的研究表明,貫序治療如地舒單抗停藥后的唑來(lái)膦酸抗骨吸收治療以及地舒單抗用藥前使用唑來(lái)膦酸預(yù)處理等方案對(duì)于解決地舒單抗停藥帶來(lái)的療效反彈問(wèn)題具有一定的有效性,但目前尚無(wú)公認(rèn)有效的用藥方案,未來(lái)仍需進(jìn)一步探究。在心血管疾病方面,相關(guān)研究結(jié)果具有較大差異,建議以后細(xì)化觀察指標(biāo)進(jìn)一步探索。此外,從本文納入研究可以看出,地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸研究人群主要集中在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中,多為短期研究(1～2年),一些方面(如成本效益、用藥反饋等)缺乏來(lái)自多個(gè)國(guó)家的研究。未來(lái)研究如果能解決地舒單抗停藥后的療效維持問(wèn)題,將會(huì)大大增加其臨床用藥的適用性和治療效益。