實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑所致甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線(xiàn)圖模型的建立

方美鳳,趙 瑜,宋珍源,袁 虎,顧愛(ài)丹

0 引 言

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在惡性實(shí)體瘤的治療中取得滿(mǎn)意臨床療效,其主要通過(guò)拮抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4及程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)通路,增加T細(xì)胞活化和抗癌免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用[1-2]。PD-1信號(hào)通路是癌細(xì)胞免疫逃逸的途徑之一,PD-1抑制劑可激活被抑制的T細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng),進(jìn)而識(shí)別、殺死、抵抗癌細(xì)胞[3-4]。但是免疫系統(tǒng)的重新激活也會(huì)導(dǎo)致正常組織器官、細(xì)胞的死亡,出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件,其中PD-1抑制劑導(dǎo)致的甲狀腺功能異常是臨床較為常見(jiàn)的不良事件之一。通常在PD-1抑制劑治療后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)生,主要包括亞臨床/臨床甲狀腺功能減退/亢進(jìn),嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)甲狀腺毒性心臟病,甚至危及生命,嚴(yán)重影響實(shí)體瘤患者免疫治療效果[5]。早期有效識(shí)別實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的影響因素,盡早開(kāi)展醫(yī)療防治措施,對(duì)進(jìn)一步改善抗腫瘤效果意義重大。

目前國(guó)內(nèi)外研究關(guān)于PD-1抑制劑在實(shí)體瘤患者中的研究多集中于臨床療效、預(yù)后及PD-1抑制劑導(dǎo)致甲狀腺功能異常的影響因素分析方面,而針對(duì)實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)鮮有報(bào)道[6-8]。列線(xiàn)圖模型是一種可視化、定量化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)圖形,近年來(lái)在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用頗廣[9]。本研究通過(guò)探討實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素,并據(jù)此構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型,以期早期防控實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月-2021年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院腫瘤科收治的101例惡性實(shí)體瘤患者。其中男59例,女42例;年齡38～70歲,平均(50.83±8.14)歲;肺癌21例、肝癌23例、結(jié)直腸癌20例、食管癌22例、胃癌15例;III期52例、IV期49例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診;②年齡>18歲;③PD-1抑制劑治療:3周為1療程,持續(xù)治療≥2個(gè)療程;④PD-1抑制劑治療前甲狀腺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①非實(shí)體惡性腫瘤;②既往伴有甲狀腺相關(guān)疾病或甲狀腺手術(shù)史;③伴有影響甲狀腺功能的垂體、下丘腦等分泌相關(guān)疾病局;④伴有免疫缺陷或重要器官功能障礙;⑤合并甲狀腺惡性腫瘤、急性感染;⑥既往使用PD-1抑制劑治療;⑦采用左甲狀腺素、胺碘酮治療;⑧自然失訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(批號(hào):202206015/SL07),患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1 PD-1抑制劑治療方法信迪利單抗(蘇州信達(dá)生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016),靜脈滴注,200 mg/次,每3周1次,3周為1個(gè)療程?？ㄈ鹄閱慰?江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027),靜脈注射,200 mg/次,每3周1次,3周為1個(gè)療程。納武利尤單抗(美國(guó)Bristol-Myers Squibb Pharma Ltd.Liability Company生產(chǎn),注冊(cè)證號(hào)S20180014,),靜脈滴注,3 mg/kg,每2周1次,2周為1個(gè)療程。

1.2.2收集資料收集患者臨床資料:性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史,PD-1抑制劑治療前收縮壓、舒張壓、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血肌酐、尿素氮、纖維蛋白原、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白、血紅蛋白、腫瘤最大直徑、腫瘤分期、卡氏(Kamofsky,KPS)功能狀態(tài)評(píng)分[10]、腫瘤類(lèi)型、腫瘤手術(shù)史、化療史、放療史、靶向治療史、治療方式、治療方案、CD4+/8+、IgG、IgA、IgM、C3、C4,PD-1抑制劑名稱(chēng)。

1.2.3甲狀腺功能測(cè)定方法所有惡性實(shí)體瘤患者行2個(gè)療程PD-1抑制劑治療后,抽取空腹靜脈血液5 mL,離心分離(5000 r/min離心10 min,離心半徑20 cm),收集血清,采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定促甲狀腺激素(thyrotropic hormone,TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4),試劑盒購(gòu)自美國(guó)BD公司。將TSH升高、FT3正常、FT4正常記為亞臨床甲狀腺功能減退;FT4降低、TSH升高為臨床甲狀腺功能減退;TSH降低、FT3正常、FT4正常為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn);FT4升高、TSH降低為臨床甲狀腺功能亢進(jìn)[11-12]。實(shí)驗(yàn)室參考值:TSH為0.56～5.91 mIU/L,FT3為3.28～6.47 pmoL/L,FT4為7.90～18.40 pmoL/L。將亞臨床/臨床甲狀腺功能減退/亢進(jìn)患者納入甲狀腺功能異常組,其余檢測(cè)結(jié)果在實(shí)驗(yàn)室參考值范圍內(nèi)者納入甲狀腺功能正常組。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀腺功能異常發(fā)生情況101例惡性實(shí)體瘤患者行2個(gè)療程PD-1抑制劑治療后,共有38例(37.62%)出現(xiàn)甲狀腺功能異常,其中臨床甲狀腺功能減退11例,亞臨床甲狀腺功能減退10例,臨床甲狀腺功能亢進(jìn)10例,亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)7例;其余63例(62.38%)甲狀腺功能正常。

2.2甲狀腺功能異常組及甲狀腺功能正常組患者基本資料甲狀腺功能異常組的女性、BMI≥25 kg/m2、化療史、≥三線(xiàn)治療、聯(lián)合抗血管生成治療構(gòu)成比均高于甲狀腺功能正常組(P<0.05),甲狀腺功能異常組的CD4+/8+低于甲狀腺功能正常組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3影響實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能的多因素分析以實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后是否發(fā)生甲狀腺功能異常為因變量,女性、BMI≥25 kg/m2、化療史、≥三線(xiàn)治療、聯(lián)合抗血管生成治療構(gòu)成比及CD4+/8+水平為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,顯示女性(OR=4.035,95%CI:1.660～9.806)、BMI≥25 kg/m2(OR=4.067,95%CI:1.674～9.885)、≥三線(xiàn)治療(OR=5.463,95%CI:2.248～13.277)、聯(lián)合抗血管生成治療(OR=5.579,95%CI:2.296～13.559)是影響實(shí)體瘤患者甲狀腺功能的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表 2 影響實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能的多因素分析Table 2 Multi-factor analysis of thyroid function in solid tumor patients after PD-1 inhibitor treatment

2.4實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型建立以2.3中的危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)變量,建立列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型,各因素賦分(危險(xiǎn)因素分析中β值最大的因素賦為100分,其余因素根據(jù)其β值與最大b值占比記分):女性為75分,BMI≥25 kg/m2為82分,≥三線(xiàn)治療為98分,聯(lián)合抗血管生成治療為100分,總分范圍75～355分,對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)率范圍0.05～0.80,總分值越高,實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)越大。見(jiàn)圖1。

圖 1 預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的列線(xiàn)圖風(fēng)險(xiǎn)模型Figure 1 A graph risk model for predicting thyroid dysfunction in solid tumor patients treated with PD-1 inhibitors

2.5預(yù)測(cè)列線(xiàn)圖模型的驗(yàn)證及預(yù)測(cè)效能評(píng)估列線(xiàn)圖模型經(jīng)Bootstrap法內(nèi)部驗(yàn)證,結(jié)果顯示C-index指數(shù)為0.809(95%CI:0.772～0.846),區(qū)分度良好;繪制Calibration曲線(xiàn),結(jié)果顯示校正曲線(xiàn)趨近于理想曲線(xiàn),經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.259,P=0.513),擬合度較好。見(jiàn)圖2。使用列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn),以風(fēng)險(xiǎn)總分為自變量,是否發(fā)生甲狀腺功能異常為因變量,ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示:列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的靈敏度71.05%(95%CI:53.89%～84.02%),特異度為88.89%(95%CI:77.84%～95.04%),AUC為0.855(95%CI:0.776～0.935),該模型預(yù)測(cè)效能良好。見(jiàn)圖3。

圖 2 預(yù)測(cè)列線(xiàn)圖模型的驗(yàn)證曲線(xiàn)Figure 2 Verification curve of the prediction line graph model

圖 3 列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的ROC曲線(xiàn)Figure 3 ROC curve of thyroid dysfunction in solid tumor patients predicted by the graph model after PD-1 inhibitor treatment

3 討 論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前重要的抗癌手段之一,主要分為三類(lèi):細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑、PD-1抑制劑及程序性死亡受體配體1抑制劑,其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于癌癥治療的藥物,其次是PD-1抑制劑、程序性死亡受體配體1抑制劑。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官,是臨床實(shí)驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)中最常報(bào)告的PD-1抑制劑引起的內(nèi)分泌功能障礙器官[13]。目前研究已證實(shí)PD-1抑制劑造成甲狀腺功能異常的發(fā)生率較高,掌握實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,是防控PD-1抑制劑造成甲狀腺功能異常的基礎(chǔ),是抗腫瘤治療的重要組成部分[14]。列線(xiàn)圖模型可直觀用于個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè),與傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)相比,列線(xiàn)圖模型可整合更多預(yù)測(cè)因素,便于臨床醫(yī)務(wù)工作者了解實(shí)體瘤患者甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重。

本研究發(fā)現(xiàn)101例惡性實(shí)體瘤患者行2個(gè)療程PD-1抑制劑治療后,共有38例(37.62%)出現(xiàn)甲狀腺功能異常;馮涵等[15]發(fā)現(xiàn)146例實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療2個(gè)療程后有57例(39.04%)甲狀腺功能異常,與本研究中甲狀腺功能異常發(fā)生率相近,共同提示實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)甲狀腺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較高。Logistic多因素回歸分析顯示女性、BMI≥25 kg/m2、≥三線(xiàn)治療、聯(lián)合抗血管生成治療是影響實(shí)體瘤患者PD-1治療后甲狀腺功能的危險(xiǎn)因素,提示性別、BMI、治療方式、治療方案均與實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常有關(guān)。雌、雄激素可與免疫細(xì)胞上特定受體結(jié)合后調(diào)控巨噬細(xì)胞極化,影響免疫系統(tǒng)功能,出現(xiàn)不同性別的免疫反應(yīng)差異,雌激素可能促進(jìn)人體自身免疫功能,雄激素可能抑制自身免疫應(yīng)答反應(yīng)。Taylor等[16]分析了性別、吸煙狀況、遺傳易感性、種族等對(duì)甲狀腺功能的影響,顯示性別不是甲狀腺功能異常的影響因素。Yoon等[17]研究指出接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者免疫相關(guān)甲狀腺不良事件多見(jiàn)于女性,與本研究結(jié)果一致。肥胖患者易處于免疫介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài),BMI≥25 kg/m2的實(shí)體瘤患者由于肥胖易伴有代謝紊亂現(xiàn)象,內(nèi)臟脂肪細(xì)胞可通過(guò)合成過(guò)量脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素等脂肪因子及IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子,打破Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡,促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng),影響人體代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)功能,破壞甲狀腺自身免疫平衡,增大甲狀腺功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外甲狀腺激素、瘦素共同參與調(diào)控人體能量代謝等生理過(guò)程,瘦素分泌改變可通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能調(diào)節(jié)介導(dǎo)甲狀腺激素分泌,介導(dǎo)甲狀腺功能。甲狀腺功能異常者因Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡破壞,也可能導(dǎo)致CD4+/8+動(dòng)態(tài)平衡失衡。鄭艷文等[18]研究指出肥胖對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者甲狀腺功能有影響,其影響機(jī)制可能與瘦素水平有關(guān)?！萑€(xiàn)治療的實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常可能與化療藥物毒性有關(guān),藥物毒性可使甲狀腺功能結(jié)構(gòu)改變,甲狀腺結(jié)節(jié)增大,脫碘酶活性增強(qiáng),但患者體內(nèi)甲狀腺激素仍保持常規(guī)水平,PD-1抑制劑治療后加重甲狀腺功能紊亂,增大甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)[19]。抗血管生成藥物可抑制甲狀腺內(nèi)血管、微血管更新功能,造成血管損傷、甲狀腺組織供血不足,促進(jìn)藥物滲透,PD-1抑制劑蓄積,甲狀腺功能異常;甲狀腺供血不足也可誘發(fā)缺血性甲狀腺炎,抑制其攝碘功能及氧化酶活性,最終致甲狀腺功能障礙。

本研究以實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)變量,建立列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型,各因素總分范圍為75～355分,對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)率范圍0.05～0.80,總分值越高,實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)越大。列線(xiàn)圖模型經(jīng)Bootstrap法內(nèi)部驗(yàn)證,結(jié)果顯示C-index指數(shù)為0.809,Calibration曲線(xiàn)結(jié)果顯示發(fā)生甲狀腺功能異常的校正曲線(xiàn)趨近于理想曲線(xiàn),經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明該模型區(qū)分度和擬合度均較好。進(jìn)一步使用列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的靈敏度71.05%,特異度為88.89%,AUC為0.855,提示該模型預(yù)測(cè)效能良好。列線(xiàn)圖具有可視化、定量化的展示各因素對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)程度,臨床應(yīng)用中有明顯優(yōu)勢(shì)[20-21]。本研究建立的列線(xiàn)圖模型為實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的預(yù)測(cè)提供了新的方法,其指示的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)對(duì)快速甄別高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺功能異常人群具有有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示女性、體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/m2、≥三線(xiàn)治療、聯(lián)合抗血管生成治療是影響實(shí)體瘤患者甲狀腺功能的危險(xiǎn)因素,建立的列線(xiàn)圖模型評(píng)估實(shí)體瘤患者PD-1抑制劑所致甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)的效能良好,對(duì)早期篩選PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常高風(fēng)險(xiǎn)人群,制訂干預(yù)對(duì)策具有指導(dǎo)意義。本研究為單中心研究,研究樣本量有限,統(tǒng)計(jì)的病例可能缺乏代表性,后期仍需開(kāi)展前瞻性、多中心大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步佐證本研究結(jié)論。