不同劑量艾司氯胺酮在甲狀腺癌根治術(shù)中的麻醉效果及對(duì)術(shù)后早期情緒反應(yīng)的影響

韓禮業(yè)，高成杰

1 濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，山東濰坊 261053；2 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院麻醉科

甲狀腺癌患者目前主要采取手術(shù)治療，由于解剖位置的特殊性，甲狀腺周?chē)芘c神經(jīng)分布較多，手術(shù)會(huì)刺激機(jī)體釋放大量炎性因子，增強(qiáng)疼痛感覺(jué)，在未加干預(yù)的情況下患者術(shù)后疼痛評(píng)分較高［1］。通常采用阿片類(lèi)藥物控制術(shù)后疼痛，但應(yīng)用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)阿片類(lèi)藥物耐受、痛覺(jué)過(guò)敏、術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、依賴(lài)性和成癮性等不良反應(yīng)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，不利于早期康復(fù)［2］。另有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺癌患者術(shù)后可出現(xiàn)不同程度的抑郁和焦慮，發(fā)生率分別為24.4%和45.1%［3］。艾司氯胺酮作為一種新型靜脈麻醉藥，在既往臨床研究中表現(xiàn)出較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗抑郁療效［4-5］。本研究通過(guò)觀察不同劑量艾司氯胺酮在甲狀腺癌根治術(shù)中的麻醉效果及對(duì)術(shù)后早期情緒反應(yīng)的影響，評(píng)價(jià)艾司氯胺酮的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年12月—2022年9月在全身麻醉下行甲狀腺癌根治術(shù)的患者120 例，其中男25例、女95例。納入標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡20～60 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 20～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠心病、未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病、嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病及肝腎功能障礙；甲亢；合并精神疾病或理解能力差不能配合研究；對(duì)艾司氯胺酮或其成分過(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將120 例患者分為低劑量組、高劑量組和對(duì)照組，每組各40 例。低劑量組男9 例、女31 例，年齡（41.8 ± 10.0）歲，BMI（23.9 ± 2.2）kg/m2，ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)6 例、Ⅱ級(jí)34 例；高劑量組男8 例、女32 例，年齡（43.6 ± 9.4）歲，BMI（23.6 ± 2.4）kg/m2，ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)6 例、Ⅱ級(jí)34 例；對(duì)照組男8 例、女32 例，年齡（42.6 ± 9.2）歲，BMI（24.6 ± 2.4）kg/m2，ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)7 例、Ⅱ級(jí)33 例，三組性別、年齡、BMI、ASA 分級(jí)具有可比性（P均＞0.05）。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)202180），患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉與艾司氯胺酮應(yīng)用方法 常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，入室后開(kāi)放外周靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、體溫、心電圖、血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg。面罩通氣3 min 后，BIS＜60 時(shí)行氣管插管，連接呼吸機(jī)進(jìn)行容量控制通氣。呼吸機(jī)參數(shù)：潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～14次/分，吸呼比1∶2，F(xiàn)iO250%，流量2.0 L/min，呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg。麻醉維持：吸入1%七氟烷，恒速泵注丙泊酚4～6 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min），根據(jù)手術(shù)需要間斷追加順式阿曲庫(kù)銨2～4 mg。術(shù)中根據(jù)BIS 調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼用量，維持BIS 在40～60。術(shù)中血壓維持在基礎(chǔ)值 ± 20%，當(dāng)術(shù)中血壓低于基礎(chǔ)血壓20%或收縮壓低于90 mmHg 時(shí)，加快輸液或靜脈注射麻黃堿6 mg，血壓升高超過(guò)基礎(chǔ)值20%以上時(shí)，靜脈注射烏拉地爾5 mg。當(dāng)心率（HR）＞110次/分時(shí)靜脈注射艾司洛爾10 mg，HR＜50 次/分時(shí)靜脈注射阿托品0.5 mg。待麻醉誘導(dǎo)完成、氣管插管平穩(wěn)后三組分別于手術(shù)切皮前5 min靜脈注射給藥，其中低劑量組靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，高劑量組靜脈注射艾司氯胺酮0.50 mg/kg，對(duì)照組靜脈注射等量生理鹽水。手術(shù)結(jié)束即刻接同一配方的靜脈自控鎮(zhèn)痛泵。術(shù)畢將患者送入麻醉恢復(fù)室觀察，待患者自主呼吸及咳嗽吞咽反射恢復(fù)，呼吸循環(huán)穩(wěn)定，呼之能應(yīng)，呼吸空氣5 min情況下SpO2≥95%時(shí)拔出氣管導(dǎo)管。

1.3 麻醉效果及安全性評(píng)價(jià)方法

1.3.1 麻醉相關(guān)指標(biāo) 記錄麻醉時(shí)間、拔管時(shí)間、入室平均動(dòng)脈壓（MAP）、入室HR、拔管MAP、拔管HR、拔管后即刻的Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分、術(shù)中瑞芬太尼用量。

1.3.2 術(shù)后疼痛程度 術(shù)畢麻醉蘇醒拔出氣管導(dǎo)管后0、2、24、48 h，采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估患者的疼痛程度。

1.3.3 術(shù)后情緒狀態(tài) 分別于術(shù)前1 d和術(shù)后48 h，采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）評(píng)估患者情緒狀態(tài)，包括抑郁和焦慮兩個(gè)亞量表，針對(duì)抑郁和焦慮問(wèn)題各7題。0～7分為無(wú)癥狀，8～10分為可疑存在癥狀，11～21分為肯定存在癥狀。

1.3.4 術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量 術(shù)后48 h，采用QoR-40 量表評(píng)價(jià)患者的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。QoR-40 量表包括情緒狀態(tài)、身體舒適度、自理能力、心理支持、疼痛感受5個(gè)方面，分值越高表示恢復(fù)越好。

1.3.5 麻醉不良反應(yīng) 記錄患者拔管時(shí)嗆咳、蘇醒期躁動(dòng)、蘇醒期譫妄和術(shù)后24 h 內(nèi)咽喉痛、頭暈頭痛、惡心嘔吐等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。應(yīng)用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分布正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組麻醉相關(guān)指標(biāo)比較 三組麻醉時(shí)間、拔管時(shí)間、入室MAP 和HR 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。三組術(shù)中瑞芬太尼用量、拔管時(shí)的MAP 比較，低劑量組和高劑量組均低于對(duì)照組；三組拔管時(shí)的HR 比較，高劑量組低于對(duì)照組；三組拔管后即刻的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，低劑量組和高劑量組均高于對(duì)照組（P均＜0.05）。低劑量組與高劑量組拔管MAP、拔管HR、拔管后即刻的Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分、術(shù)中瑞芬太尼用量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組麻醉相關(guān)指標(biāo)比較（± s）

表1 三組麻醉相關(guān)指標(biāo)比較（± s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別低劑量組高劑量組對(duì)照組n 40 40 40麻醉時(shí)間（min）102.4 ± 15.3 108.5 ± 15.5 104.8 ± 14.2拔管時(shí)間（min）10.8 ± 4.0 10.9 ± 3.3 9.4 ± 2.8入室MAP（mmHg）96.8 ± 9.1 95.3 ± 10.2 97.3 ± 8.9入室HR（次/分）74.2 ± 7.7 74.7 ± 10.8 74.9 ± 10.2拔管MAP（mmHg）102.4 ± 12.1*102.0 ± 12.0*109.6 ± 15.1拔管HR（次/分）86.7 ± 12.7 85.0 ± 10.2*91.7 ± 12.9 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分（分）2.1 ± 0.4*2.3 ± 0.5*1.8 ± 0.5術(shù)中瑞芬太尼用量（μg）874.4 ± 252.5*802.7 ± 245.2*1 231.3 ± 183.2

2.2 三組術(shù)后不同時(shí)間VAS 比較 三組術(shù)后0 h的VAS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；低劑量組和高劑量組術(shù)后2 h 的VAS 均低于對(duì)照組，高劑量組術(shù)后24 h的VAS低于對(duì)照組（P均＜0.05）；三組術(shù)后48 h 的VAS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組術(shù)后不同時(shí)間VAS比較［分，M（P25，P75）］

2.3 三組手術(shù)前后HAD 評(píng)分比較 三組術(shù)前焦慮、抑郁評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；術(shù)后48 h高劑量組焦慮評(píng)分低于對(duì)照組，高、低劑量組抑郁評(píng)分低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組手術(shù)前后HAD評(píng)分比較［分，M（P25，P75）］

2.4 三組術(shù)后QoR-40評(píng)分比較 三組術(shù)后48 h的身體舒適度、疼痛感受評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。高劑量組術(shù)后QoR-40 總分、情緒狀態(tài)評(píng)分高于低劑量組和對(duì)照組，低劑量組、高劑量組術(shù)后自理能力和心理支持評(píng)分高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三組術(shù)后QoR-40評(píng)分比較（分，x ± s）

表4 三組術(shù)后QoR-40評(píng)分比較（分，x ± s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與低劑量組比較，△P＜0.05。

組別低劑量組高劑量組對(duì)照組n 40 40 40 QoR-40總分167.0 ± 12.9 175.1 ± 11.4*△164.9 ± 13.7情緒狀態(tài)36.3 ± 4.2 38.9 ± 3.9*△35.8 ± 4.0身體舒適度49.8 ± 5.2 51.6 ± 3.9 51.3 ± 4.1自理能力21.8 ± 2.0*22.6 ± 1.3*20.9 ± 1.5心理支持30.7 ± 2.2*31.6 ± 1.9*28.1 ± 4.2疼痛感受28.5 ± 2.7 29.6 ± 2.8 28.8 ± 2.3

2.5 三組術(shù)后麻醉不良反應(yīng)發(fā)生率比較 低劑量組發(fā)生拔管時(shí)嗆咳10例、蘇醒期躁動(dòng)1例、蘇醒期譫妄0 例，高劑量組分別為5、1、1 例，對(duì)照組分別為26、2、1 例，低劑量組和高劑量組拔管時(shí)嗆咳反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P均＜0.05），三組蘇醒期躁動(dòng)、蘇醒期譫妄發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。術(shù)后24 h低劑量組發(fā)生咽喉痛26例、頭暈頭痛9 例、惡心嘔吐9 例，高劑量組分別為23、11、13例，對(duì)照組分別為28、8、11 例，三組咽喉痛、頭暈頭痛、惡心嘔吐發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

3 討論

甲狀腺癌根治術(shù)通常采取全麻下氣管插管進(jìn)行，由于手術(shù)部位在頭頸部、術(shù)中插管及手術(shù)操作刺激等原因，患者常伴有較明顯的術(shù)后切口和咽喉部疼痛，此外術(shù)后疼痛會(huì)引起麻醉蘇醒期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及增加拔管時(shí)嗆咳反應(yīng)發(fā)生率。研究表明，艾司氯胺酮具有較好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛療效，能夠減少阿片類(lèi)藥物用量，減輕術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物起效緩慢，一般需要2～4 周［6］，艾司氯胺酮在既往的抗抑郁效果研究中表現(xiàn)出起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)及復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)［7］。艾司氯胺酮的安全劑量為0.5～1.0 mg/kg［8］，較小劑量（0.25 mg/kg）的艾司氯胺酮即具有實(shí)質(zhì)性的抗抑郁療效［9］，由于其擬精神病不良反應(yīng)具有劑量依賴(lài)性［10］，因此本研究選擇0.25 mg/kg 和0.50 mg/kg這兩個(gè)劑量進(jìn)行對(duì)比觀察。

作為一種靜脈麻醉藥，艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜具有起效快、蘇醒快、對(duì)患者自主呼吸影響輕，不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［11］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，低劑量組和高劑量組拔管后即刻的Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分更高，拔管時(shí)的MAP 水平更低，也不明顯延長(zhǎng)拔管時(shí)間，使得麻醉蘇醒期更加平穩(wěn)，提高了蘇醒質(zhì)量，其中0.50 mg/kg 艾司氯胺酮在拔管時(shí)的HR 更顯優(yōu)勢(shì)。

艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用主要通過(guò)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，還可通過(guò)與阿片受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、5-羥色胺受體、多巴胺受體的相互作用發(fā)揮一定的鎮(zhèn)痛療效。此外，艾司氯胺酮有助于預(yù)防慢性疼痛，這種效應(yīng)可能與抑制傷害性通路中突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、對(duì)抗阿片類(lèi)藥物引起的痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān)，從而降低患者對(duì)阿片類(lèi)藥物的需求［12］。本研究選擇切皮前5 min 靜脈注射艾司氯胺酮，符合超前鎮(zhèn)痛原則，即在疼痛刺激作用于機(jī)體前采取有效的鎮(zhèn)痛措施，這可以減少阿片類(lèi)藥物需求［13］。本研究結(jié)果顯示，低劑量組和高劑量組術(shù)后2 h 的VAS 明顯低于對(duì)照組，并且高劑量組的這種療效差異可持續(xù)到術(shù)后24 h，表明高劑量的艾司氯胺酮具有更有效的鎮(zhèn)痛作用，并且兩組相比對(duì)照組均極大減少了術(shù)中瑞芬太尼用量。

由于患者缺乏對(duì)手術(shù)和麻醉方式的了解、擔(dān)心術(shù)后疼痛和切口美觀及甲狀腺癌患者交感神經(jīng)的高興奮性，術(shù)后易出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理問(wèn)題。艾司氯胺酮的抗抑郁作用機(jī)制主要是通過(guò)阻斷γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元上的NMDA 受體，阻斷真核細(xì)胞的延伸因子2 激酶，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放及原肌球蛋白受體激酶B 的表達(dá)，誘導(dǎo)雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1 信號(hào)通路及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶激活，改善神經(jīng)可塑性和突觸形成來(lái)實(shí)現(xiàn)［14］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后48 h高劑量組焦慮評(píng)分低于對(duì)照組，低劑量組和高劑量組抑郁評(píng)分均低于對(duì)照組，表明靜脈注射0.25 mg/kg 和0.50 mg/kg 艾司氯胺酮均有助于緩解術(shù)后48 h 的抑郁癥狀，但焦慮癥狀的緩解僅在0.50 mg/kg艾司氯胺酮觀察到。

術(shù)后疼痛、抑郁焦慮等均會(huì)影響術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，低劑量組、高劑量組術(shù)后48 h的自理能力、心理支持評(píng)分均高于對(duì)照組，表明艾司氯胺酮可能通過(guò)改善患者的抑郁焦慮情緒來(lái)提升自理能力。在身體舒適度、疼痛感受方面未觀察到區(qū)別，這可能與術(shù)后均使用鎮(zhèn)痛泵有關(guān)。高劑量組的QoR-40總分、情緒狀態(tài)評(píng)分明顯高于低劑量組和對(duì)照組，表明艾司氯胺酮的抗抑郁療效可能具有劑量相關(guān)性。

在術(shù)后不良反應(yīng)方面，拔管時(shí)嗆咳是甲狀腺手術(shù)常見(jiàn)的應(yīng)激反應(yīng)，嗆咳會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面滲血、傷口血腫、電凝血管再開(kāi)放、已結(jié)扎的血管縫線脫落、喉痙攣、血壓和HR 升高等問(wèn)題，甚至對(duì)患者生命造成威脅［15］。研究表明，艾司氯胺酮有減少麻醉蘇醒期嗆咳、舒張支氣管的作用［16-17］。本研究觀察到0.25 mg/kg和0.50 mg/kg的艾司氯胺酮均能有效降低術(shù)后嗆咳反應(yīng)發(fā)生率，兩組間比較無(wú)明顯差異。咽喉痛同樣是甲狀腺術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生率為30%～70%。氣管內(nèi)插管引起的氣道炎癥和刺激、粘膜脫水及插管過(guò)程中的創(chuàng)傷是術(shù)后咽喉痛的主要原因［18］。術(shù)前局部應(yīng)用或霧化吸入氯胺酮均有預(yù)防術(shù)后咽喉痛的效果［19-20］，但幻覺(jué)、譫妄等擬精神類(lèi)不良反應(yīng)的高發(fā)生率限制了其臨床應(yīng)用。本研究探討作為氯胺酮右旋異構(gòu)體的艾司氯胺酮靜脈注射是否同樣有效，但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)有意義的差別，這可能與給藥方式有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。三組在蘇醒期躁動(dòng)、譫妄發(fā)生率以及術(shù)后24 h內(nèi)頭暈頭痛、惡心嘔吐等方面未見(jiàn)明顯差異，表明艾司氯胺酮具有良好的安全性。

綜上所述，艾司氯胺酮作為甲狀腺癌根治術(shù)患者多模式鎮(zhèn)痛的一環(huán)，具有減輕術(shù)后疼痛、減少阿片類(lèi)藥物用藥量、提升麻醉蘇醒期質(zhì)量、改善患者術(shù)后抑郁情緒的作用，且不增加術(shù)后不良反應(yīng)，這有助于提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，契合加速康復(fù)理念；其中，0.50 mg/kg 艾司氯胺酮具有更高的鎮(zhèn)痛、抗焦慮療效，更好的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，更值得推薦。