• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    免疫抑制性受體TIGIT在慢性病毒感染中的作用研究進(jìn)展

    2023-02-22 16:26:18王彩紅周玉霞王蓉姚曉文郭慧霞于曉輝張久聰
    山東醫(yī)藥 2023年2期
    關(guān)鍵詞:免疫抑制病毒感染感染者

    王彩紅,周玉霞,王蓉,姚曉文,郭慧霞,于曉輝,張久聰

    1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科,蘭州 730000;2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

    T 淋巴細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制性基序結(jié)構(gòu)域(TIGIT)屬于免疫球蛋白超家族CD28家族成員,主要表達(dá)于活化的T 淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)、自然殺傷(NK)細(xì)胞表面[1],是近年來備受關(guān)注的新型免疫抑制性受體之一。TIGIT 由位于細(xì)胞外的胞外IgV 結(jié)構(gòu)域、Ⅰ型跨膜蛋白構(gòu)成的胞膜跨膜區(qū)以及基于免疫受體酪氨酸的抑制性基序和免疫球蛋白酪氨酸尾部樣基序的細(xì)胞質(zhì)尾部組成,通過與腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞上的多種配體結(jié)合,刺激免疫細(xì)胞內(nèi)部負(fù)刺激信號,從而抑制免疫細(xì)胞活化、增殖及殺傷靶細(xì)胞的能力,致使病原體無法清除,在腫瘤、病毒感染慢性化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。連接蛋白和Necl 家族中的CD155、CD112和CD113均為TIGIT的配體,其中CD155與TIGIT具有高親和力,是TIGIT 的主要配體[2]。TIGIT 對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能包括直接調(diào)節(jié)和間接調(diào)節(jié)。當(dāng)NK細(xì)胞表面TIGIT 與配體結(jié)合后,胞內(nèi)段酪氨酸尾部樣基序磷酸化并募集生長因子受體結(jié)合蛋白2(Grb2)和β 抑制蛋白2(β-arrestin2),Grb2 招募含有SH2 的肌醇磷酸酶1(SHIP-1)阻斷磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路,干擾NK 細(xì)胞毒性,進(jìn)而直接抑制NK 細(xì)胞的殺傷能力[3-4];TIGIT 可與共刺激受體CD226 順式作用并破壞CD226 同源二聚體,降低其傳遞激活信號的能力,從而 直 接抑 制 免疫 效 應(yīng)[5]。此外,TIGIT 與CD155 結(jié)合可誘導(dǎo)表達(dá)CD155 的樹突狀細(xì)胞(DC)成為耐受性DC,間接抑制T 淋巴細(xì)胞激活、增殖、活化[6];TIGIT 還可誘導(dǎo)Treg 表達(dá)效應(yīng)分子IL-10 和纖維蛋白樣蛋白2(FGL2)選擇性抑制Th1 和Th17 型免疫反應(yīng),間接抑制效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞增殖[7]。闡明TIGIT 在感染免疫應(yīng)答中的具體機制,有助于揭示多種疾病中免疫功能低下的原因,為慢性病毒感染的治療提供參考?,F(xiàn)將TIGIT 在慢性病毒感染中的作用綜述如下。

    1 TIGIT 在人類免疫缺陷病毒(HIV)慢性感染中的作用

    HIV 是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒,感染機體后可引起人類免疫缺陷綜合征(AIDS),主要表現(xiàn)為CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量大量減少、人體免疫系統(tǒng)功能受損,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)活化、功能紊亂,由此引發(fā)反復(fù)機會性感染、惡性腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變等并發(fā)癥[8],對人類的生命健康造成重大威脅,其發(fā)病機制復(fù)雜,目前尚未完全闡明。

    在HIV 慢性感染過程中,高抗原負(fù)荷持續(xù)刺激T 淋巴細(xì)胞,導(dǎo)致免疫功能進(jìn)行性喪失,而免疫功能損傷的T 淋巴細(xì)胞表面高表達(dá)免疫抑制性受體如TIGIT,能夠傳遞更多的抑制性信號,使CD4+T 淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子減少,無法直接或間接地發(fā)揮抗病毒作用,致使病毒感染慢性化[9]。研究發(fā)現(xiàn),與健康者相比,HIV 感染者體內(nèi)TIGIT+CD8+T 淋巴細(xì)胞和TIGIT+CD4+T 淋巴細(xì)胞顯著增加,其數(shù)量與CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)和CD4/CD8 比值呈負(fù)相關(guān)、與HIV DNA 量及疾病進(jìn)展呈正相關(guān)[10]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TIGIT+CD8+T 淋巴細(xì)胞較TIGIT-CD8+T 產(chǎn)生更少的IFN-γ、TNF-α和IL-2及更多的穿孔素和顆粒酶B,表明TIGIT 對HIV 感染過程中T 淋巴細(xì)胞具有負(fù)調(diào)控作用,阻斷TIGIT 和(或)阻斷PD-L1 均可使HIV 特異性CD8+T 淋巴細(xì)胞中IFN-γ 的產(chǎn)生增加,但只有雙重阻斷TIGIT 和PD-L1 才能使CD8+T 淋巴細(xì)胞和CD4+T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 增加,提示TIGIT 有望成為治療HIV 感染的潛在免疫治療靶點。此外,研究發(fā)現(xiàn),TIGIT 對HIV 感染過程中的NK 細(xì)胞也具有負(fù)調(diào)控作用,且NK 細(xì)胞的免疫功能失調(diào)與HIV 疾病的進(jìn)展密切相關(guān)[11]。因此,TIGIT 可能成為預(yù)測預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。

    T 淋巴細(xì)胞功能障礙發(fā)生在HIV 感染后的早期,但經(jīng)過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)后,體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T 淋巴細(xì)胞表面仍持續(xù)性表達(dá)免疫抑制性受體,并且與HIV DNA 呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[12],與未感染HIV者相比,早期HIV感染者CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的特征是T淋巴細(xì)胞活化和免疫抑制性受體TIGIT、PD-1和Tim-3的表達(dá)增加,ART 治療可顯著降低HIV 感染者體內(nèi)HIV DNA,但無法治愈,必須長期ART 治療,否則會引發(fā)病毒復(fù)燃,這可能與ART 治療期間免疫抑制性受體TIGIT 不完全正?;嘘P(guān)。因此,TIGIT 有望作為HIV特異性T淋巴細(xì)胞功能障礙的新型標(biāo)志物。

    2 TIGIT在肝炎病毒慢性感染中的作用

    肝炎病毒有甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)五種主要病毒。感染肝炎病毒后,多數(shù)患者表現(xiàn)為無癥狀或者輕微癥狀,但每種病毒又可導(dǎo)致更為嚴(yán)重的癥狀。病毒慢性感染增加了患終末期肝病如肝纖維化(LF)、肝硬化(LC)和原發(fā)性肝癌(HCC)的風(fēng)險,特別是HBV和HCV感染,是導(dǎo)致LC、HCC最常見的原因。

    2.1 TIGIT 在HBV 慢性感染中的作用 HBV 慢性感染是機體與病毒之間的持久過程,其重要發(fā)病機制之一是HBV 感染者體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞功能嚴(yán)重受損并出現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞耗竭現(xiàn)象,這種現(xiàn)象表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞表面高表達(dá)免疫抑制性受體(TIGIT、PD-1、Tim-3、CTLA-4、Lag-3)、分泌細(xì)胞因子、細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒性減弱,無法有效的清除病毒,導(dǎo)致感染遷延不愈。但目前對于HBV 感染慢性化的具體機制與免疫系統(tǒng)的復(fù)雜關(guān)系尚未完全闡明。盧楊等[13]研究發(fā)現(xiàn),HBV 攜帶小鼠外周血NK 細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞表面TIGIT+分子均顯著高于正常對照組,表明TIGIT高表達(dá)可能與慢性HBV 感染效應(yīng)細(xì)胞的功能障礙有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),給予抗TIGIT 抗體干預(yù)后,小鼠血清HBsAg 濃度顯著降低、轉(zhuǎn)陰率較高且轉(zhuǎn)陰時間點前移,此外,小鼠肝臟內(nèi)浸潤的NK 細(xì)胞、CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α的能力顯著增強,表明抗TIGIT單抗可增強NK 細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞抗HBV 免疫應(yīng)答,促進(jìn)機體排除HBV病毒。

    此外,HBV 持續(xù)感染和免疫活動性慢性乙型肝炎的肝損害可能部分是由于NK 細(xì)胞的過度反應(yīng),包括分泌促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性。TIGIT 在NK 細(xì)胞上高表達(dá)并負(fù)向調(diào)節(jié)NK 細(xì)胞活化,從而減少肝損傷并促進(jìn)肝組織再生。WANG 等[14]綜合分析了處于不同疾病狀態(tài)的HBV 感染者體內(nèi)NK 細(xì)胞上TIGIT 的表達(dá)發(fā)現(xiàn),與健康者相比,免疫控制慢性HBV感染者NK細(xì)胞上TIGIT表達(dá)上調(diào)、但在免疫活動性HBV 感染者中降低。在免疫活動性HBV 感染者中,TIGIT 的表達(dá)與肝損傷的強度呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TIGIT-NK 細(xì)胞比TIGIT+NK 細(xì)胞具有更高的IFN-γ 分泌能力、脫顆粒活性和細(xì)胞毒性,使用抗TIGIT 抗體阻斷TIGIT 通路可增加NK 細(xì)胞功能,而使用TIGIT Fc 和CD155 Fc 嵌合體蛋白激活TIGIT 通路可下調(diào)NK 細(xì)胞功能。表明TIGIT 信號通路參與NK 細(xì)胞損傷,可作為保護慢性HBV 感染者免受嚴(yán)重肝損傷的新治療靶點。

    慢性HBV 感染者T 淋巴細(xì)胞上TIGIT 的表達(dá)與肝臟炎癥和HBV DNA 量有關(guān),阻斷TIGIT 信號通路可部分逆轉(zhuǎn)HBV 特異性CD8+T淋巴細(xì)胞功能障礙。WEI 等[15]報道,慢性HBV 感染者外周血單核細(xì)胞中CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞上的TIGIT+細(xì)胞比例較健康者顯著升高,且TIGIT+CD4+T 淋巴細(xì)胞和TIGIT+CD8+T淋巴細(xì)胞的百分比與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平及HBV DNA 呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),用抗原肽刺激或者阻斷TIGIT 信號通路均可顯著增加CD8+T 淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2的能力。因此,TIGIT有望成為慢性HBV感染的潛在治療靶點。

    2.2 TIGIT 在HCV 慢性感染中的作用 在大多數(shù)HCV 感染患者中,病毒持續(xù)存在,患者進(jìn)展為慢性感染,僅有少數(shù)感染者能夠自發(fā)控制病毒復(fù)制。其原因除了遺傳因素的影響外,普遍認(rèn)為HCV 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞功能障礙、隨后CD8+T 淋巴細(xì)胞衰竭和病毒逃逸是病毒控制喪失的主要原因,而免疫抑制受體如TIGIT 是慢性病毒感染情況下T 淋巴細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。ACKERMANN 等[16]研究發(fā)現(xiàn),與健康者相比,HCV感染者TIGIT+CD4+T淋巴細(xì)胞顯著升高,急性和慢性HCV感染者HCV特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞上TIGIT 和PD-1 共表達(dá)顯著升高,抗病毒治療可使CD4+T 淋巴細(xì)胞上TIGIT 和PD-1平均熒光強度降低;但HCV 特異性CD8+T淋巴細(xì)胞上TIGIT 的表達(dá)模式略有不同,在急性HCV 感染者中HCV 特異性CD8+T 淋巴細(xì)胞上TIGIT 表達(dá)水平較低、慢性HCV 感染者中較高。因此,在HCV 感染中,免疫抑制性受體TIGIT 在宿主免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

    對HCV 發(fā)病機制的深入研究發(fā)現(xiàn)該病毒能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng),特別是T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。在慢性HCV 感染過程中,病毒特異性CD8+T淋巴細(xì)胞功能下降,分泌細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ減少,阻礙病毒清除,使病毒感染持續(xù)存在。但目前使用的直接作用的抗病毒藥物(DAA)大大提高了慢性HCV感染者的應(yīng)答率。BURCHILL 等[17]研究發(fā)現(xiàn),DAA治療顯著降低了慢性HCV 感染者外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞上TIGIT的表達(dá),但NK細(xì)胞表面TIGIT 表達(dá)量并未降低,表明DAA 治療對外周血T淋巴細(xì)胞上TIGIT的表達(dá)具有特異性作用,為識別慢性HCV 感染通過TIGIT 對T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用的新機制提供了基礎(chǔ)。

    雖然DAA 的引入改變了HCV 的治療前景,但患有晚期LC 的慢性HCV 感染者在病毒清除后仍持續(xù)存在免疫失調(diào)。與輕度LC 患者相比,HCV 感染晚期肝病患者的CD8+T 淋巴細(xì)胞大量失調(diào),并表現(xiàn)出持續(xù)的激活狀態(tài),并且在DAA 治療后持續(xù)存在[18]。研究發(fā)現(xiàn),晚期HCV-LF 患者T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞表面TIGIT 和Tim-3 高度共表達(dá)阻礙其功能,使用抗TIGIT 和抗Tim-3抗體聯(lián)合阻斷治療可通過改善晚期HCV-LF 患者的NK 細(xì)胞及部分T 淋巴細(xì)胞功能來提供潛在的治療效益[19]。

    3 TIGIT 在淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)慢性感染中的作用

    LCMV 感染健康成人后可引起人類淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎,是一種急性傳染病,臨床表現(xiàn)不一,免疫功能正常者通常表現(xiàn)為無癥狀或者非特異性發(fā)熱性疾病,免疫功能低下者可發(fā)展為嚴(yán)重感染、伴有多系統(tǒng)器官衰竭和高死亡率;但懷孕期間感染該病毒時,可通過胎盤傳播致胎兒神經(jīng)或視覺損害[20]。

    TIGIT在腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞中高度表達(dá),而慢性病毒感染與腫瘤免疫抑制微環(huán)境類似,均存在T 淋巴細(xì)胞功能障礙。SCHORER 等[21]利用LCMV克隆13菌株建立的慢性感染小鼠模型發(fā)現(xiàn),在慢性LCMV 感染中,TIGIT 在CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞和Treg 上高度表達(dá),在PD-1+Tim-3+CD8+T 淋巴細(xì)胞表面TIGIT的表達(dá)明顯升高,使用抗TIGIT抗體干預(yù)顯著改變了CD8+T 淋巴細(xì)胞衰竭表型即IFN-γ、TNF-α 的分泌量顯著增加、總CD8+T 淋巴細(xì)胞和CD4+T 淋巴細(xì)胞上其他免疫抑制性受體PD-1、Tim-3 表達(dá)顯著下調(diào),但單獨使用抗TIGIT 抗體治療對LCMV 病毒滴度無顯著影響,只有共阻斷TIGIT和PD-L1 才能恢復(fù)耗盡T 淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子的產(chǎn)生并增強病毒清除率。表明TIGIT 與促進(jìn)慢性病毒感染中T淋巴細(xì)胞功能障礙有關(guān),且在功能耗竭的T淋巴細(xì)胞上TIGIT 與PD-L1 協(xié)同表達(dá)。因此,TIGIT可作為T淋巴細(xì)胞免疫功能低下的新標(biāo)志物。

    綜上所述,在大多數(shù)慢性病毒感染中,免疫細(xì)胞表面高表達(dá)TIGIT 和其他免疫抑制性受體,單一阻斷TIGIT 或聯(lián)合阻斷其他免疫抑制性受體可恢復(fù)免疫細(xì)胞反應(yīng)。因此認(rèn)為,TIGIT 在人類慢性病毒感染的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能,TIGIT 獨特的調(diào)節(jié)功能以及與其他免疫抑制性受體的協(xié)同作用為慢性病毒感染性疾病的治療開拓了新思路。

    猜你喜歡
    免疫抑制病毒感染感染者
    重視肝功能正常的慢性HBV感染者
    肝博士(2024年1期)2024-03-12 08:38:08
    知信行模式在HIV感染者健康教育中的應(yīng)用
    預(yù)防諾如病毒感染
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:30
    豬免疫抑制性疾病的病因、發(fā)病特點及防控措施
    豬細(xì)小病毒感染的防治
    防控豬群免疫抑制的技術(shù)措施
    豬瘟病毒感染的診治
    丹參總酚酸對大鼠缺血性腦卒中后免疫抑制現(xiàn)象的改善作用
    HIV感染者48例內(nèi)鏡檢查特征分析
    免疫抑制法測定血清CK-MB致結(jié)果偏高的原因分析
    色在线成人网| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久午夜福利片| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 黄色丝袜av网址大全| 久久久久久久久中文| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 91字幕亚洲| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 最新在线观看一区二区三区| 中文字幕高清在线视频| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品久久久久久精品电影| 两个人视频免费观看高清| 亚洲成a人片在线一区二区| 窝窝影院91人妻| 精品一区二区三区人妻视频| www.999成人在线观看| www.www免费av| 老司机午夜福利在线观看视频| 91在线观看av| 丁香欧美五月| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲国产精品合色在线| 国产伦精品一区二区三区视频9| 最近中文字幕高清免费大全6 | 丰满乱子伦码专区| 国产中年淑女户外野战色| 啦啦啦观看免费观看视频高清| h日本视频在线播放| 精品人妻视频免费看| 99国产综合亚洲精品| 青草久久国产| 亚洲人成网站高清观看| 久久久久久九九精品二区国产| 97超视频在线观看视频| 最近在线观看免费完整版| 国产高清三级在线| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚州av有码| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 精品无人区乱码1区二区| 中文字幕av在线有码专区| 午夜福利高清视频| 听说在线观看完整版免费高清| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 免费一级毛片在线播放高清视频| 午夜福利在线在线| 性色av乱码一区二区三区2| 51国产日韩欧美| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产探花在线观看一区二区| 国产综合懂色| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 午夜福利成人在线免费观看| 天堂网av新在线| 天堂影院成人在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 日韩大尺度精品在线看网址| 欧美乱色亚洲激情| 日韩中文字幕欧美一区二区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 一夜夜www| 老司机福利观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲综合色惰| 成人av在线播放网站| 成人欧美大片| 亚洲 国产 在线| 淫秽高清视频在线观看| 日本黄色片子视频| 日韩精品中文字幕看吧| 我的女老师完整版在线观看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成人精品一区二区免费| 国产三级中文精品| 搡老妇女老女人老熟妇| av黄色大香蕉| 1000部很黄的大片| 亚洲av一区综合| 婷婷丁香在线五月| 成年女人看的毛片在线观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 最新在线观看一区二区三区| 又紧又爽又黄一区二区| 有码 亚洲区| 一进一出抽搐动态| 欧美日韩国产亚洲二区| 久久久成人免费电影| www.www免费av| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲成人久久性| 成年女人永久免费观看视频| 久久草成人影院| 亚洲色图av天堂| 黄色女人牲交| 国产美女午夜福利| 91九色精品人成在线观看| 亚洲国产精品999在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲自拍偷在线| 搡老妇女老女人老熟妇| 真实男女啪啪啪动态图| 国产极品精品免费视频能看的| 九色成人免费人妻av| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 99久久精品一区二区三区| 黄色日韩在线| 国产三级中文精品| 日韩精品青青久久久久久| 国产主播在线观看一区二区| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 女同久久另类99精品国产91| 午夜影院日韩av| 国产免费av片在线观看野外av| 最新中文字幕久久久久| 精品一区二区免费观看| 波多野结衣高清作品| 最近最新免费中文字幕在线| 又爽又黄无遮挡网站| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产成+人综合+亚洲专区| 内射极品少妇av片p| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲自拍偷在线| 麻豆国产97在线/欧美| 最近最新免费中文字幕在线| 两人在一起打扑克的视频| 真实男女啪啪啪动态图| 在线播放无遮挡| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产免费一级a男人的天堂| 日韩中字成人| 91久久精品国产一区二区成人| 国产精品永久免费网站| 动漫黄色视频在线观看| 日本免费a在线| 黄色丝袜av网址大全| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 90打野战视频偷拍视频| 国产精品久久电影中文字幕| 国产乱人视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品影院久久| 一区二区三区免费毛片| 久久久久久久久中文| 久久精品国产自在天天线| 一区二区三区免费毛片| 亚洲无线观看免费| 天堂动漫精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产极品精品免费视频能看的| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲第一电影网av| 日韩人妻高清精品专区| 天天躁日日操中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 成人国产一区最新在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久9热在线精品视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 悠悠久久av| 成人特级av手机在线观看| 一级av片app| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲avbb在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲中文日韩欧美视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 三级毛片av免费| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 长腿黑丝高跟| 亚洲美女搞黄在线观看 | 久久国产精品人妻蜜桃| 日本成人三级电影网站| 亚洲色图av天堂| 亚洲精品在线美女| 国产av在哪里看| 床上黄色一级片| 1024手机看黄色片| 亚洲人成网站高清观看| 国产精品久久久久久久电影| 国产欧美日韩精品亚洲av| 美女高潮的动态| 午夜两性在线视频| 成人特级av手机在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 成人永久免费在线观看视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲18禁久久av| 高清毛片免费观看视频网站| 国产精品久久电影中文字幕| 日本黄色视频三级网站网址| 久久人人爽人人爽人人片va | 亚洲av成人精品一区久久| 欧美一级a爱片免费观看看| 91狼人影院| 黄色日韩在线| 亚洲美女黄片视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲三级黄色毛片| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久久精品欧美日韩精品| 免费看日本二区| 亚洲精品在线美女| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美乱色亚洲激情| 90打野战视频偷拍视频| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲精品一区av在线观看| 日韩高清综合在线| 天天一区二区日本电影三级| 欧美性猛交黑人性爽| 国产成人啪精品午夜网站| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 看黄色毛片网站| 黄色女人牲交| xxxwww97欧美| 亚洲第一区二区三区不卡| 91在线精品国自产拍蜜月| 可以在线观看毛片的网站| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产精品伦人一区二区| 成人国产一区最新在线观看| 欧美色视频一区免费| 国内精品一区二区在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 成人国产一区最新在线观看| 1024手机看黄色片| 成人特级黄色片久久久久久久| 嫩草影院新地址| 日日夜夜操网爽| av欧美777| 很黄的视频免费| 在线天堂最新版资源| 免费观看人在逋| 99热精品在线国产| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 中文资源天堂在线| 亚洲国产欧美人成| 看免费av毛片| 精品乱码久久久久久99久播| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| av中文乱码字幕在线| 亚洲欧美清纯卡通| 婷婷精品国产亚洲av| 成人特级av手机在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 欧美bdsm另类| 免费在线观看亚洲国产| 国产极品精品免费视频能看的| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲成av人片在线播放无| 88av欧美| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产一区二区在线观看日韩| 女人被狂操c到高潮| 国产乱人视频| 亚洲人成电影免费在线| 国产午夜福利久久久久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 韩国av一区二区三区四区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产一区二区在线观看日韩| 极品教师在线视频| 精品人妻视频免费看| 51国产日韩欧美| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久99热这里只有精品18| 欧美黄色淫秽网站| av中文乱码字幕在线| 99精品久久久久人妻精品| 日本成人三级电影网站| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲无线观看免费| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 久久人人精品亚洲av| 久久亚洲真实| 老女人水多毛片| 一级a爱片免费观看的视频| 少妇人妻精品综合一区二区 | а√天堂www在线а√下载| 成人欧美大片| 国产一区二区在线av高清观看| 男女那种视频在线观看| 色吧在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| www日本黄色视频网| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲成人久久性| 美女cb高潮喷水在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲最大成人av| 免费人成在线观看视频色| 久久这里只有精品中国| 直男gayav资源| 日韩中字成人| 亚洲人成网站在线播| 国产真实伦视频高清在线观看 | 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 午夜视频国产福利| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 日韩大尺度精品在线看网址| 变态另类丝袜制服| 国产精品野战在线观看| 国产一区二区激情短视频| 日本一本二区三区精品| 欧美黄色片欧美黄色片| av在线老鸭窝| 香蕉av资源在线| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产一区二区激情短视频| 国产精品一区二区免费欧美| 日韩欧美三级三区| 国产 一区 欧美 日韩| 草草在线视频免费看| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲成人中文字幕在线播放| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲精品影视一区二区三区av| 内射极品少妇av片p| 超碰av人人做人人爽久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚州av有码| 国产高清三级在线| 长腿黑丝高跟| 麻豆一二三区av精品| 国产av不卡久久| 99热这里只有是精品50| 深夜精品福利| 久久久精品大字幕| 美女黄网站色视频| 怎么达到女性高潮| 久久精品综合一区二区三区| netflix在线观看网站| 90打野战视频偷拍视频| 国产熟女xx| 深爱激情五月婷婷| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 日本a在线网址| 久久久久久久久久成人| 久久6这里有精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 欧美成人a在线观看| 黄色日韩在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久精品91蜜桃| 禁无遮挡网站| 国产高清视频在线播放一区| 一级黄片播放器| 又粗又爽又猛毛片免费看| 简卡轻食公司| 欧美+亚洲+日韩+国产| x7x7x7水蜜桃| 亚洲国产精品999在线| 99久国产av精品| 亚洲欧美日韩无卡精品| 麻豆av噜噜一区二区三区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲七黄色美女视频| 国产免费一级a男人的天堂| 中文字幕熟女人妻在线| 久久6这里有精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产成年人精品一区二区| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美精品啪啪一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 色综合站精品国产| 脱女人内裤的视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 欧美极品一区二区三区四区| 听说在线观看完整版免费高清| 国产av一区在线观看免费| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 一个人观看的视频www高清免费观看| a级一级毛片免费在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 如何舔出高潮| 此物有八面人人有两片| 国产亚洲av嫩草精品影院| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 直男gayav资源| 午夜影院日韩av| 久久6这里有精品| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久久久久九九精品二区国产| av女优亚洲男人天堂| 欧美激情久久久久久爽电影| 免费电影在线观看免费观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 黄色配什么色好看| 精品午夜福利在线看| 少妇人妻精品综合一区二区 | 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美在线黄色| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 熟女电影av网| 亚洲五月天丁香| 国产精品98久久久久久宅男小说| 一本一本综合久久| 久久久久亚洲av毛片大全| 一级av片app| 国产主播在线观看一区二区| 天堂网av新在线| 久久久久久久午夜电影| 日韩国内少妇激情av| 久久久久久久精品吃奶| 欧美三级亚洲精品| 51国产日韩欧美| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品久久电影中文字幕| 男女床上黄色一级片免费看| 在线国产一区二区在线| 69av精品久久久久久| 欧美日韩综合久久久久久 | 老司机午夜十八禁免费视频| 国产真实伦视频高清在线观看 | 九九在线视频观看精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久国产乱子伦精品免费另类| 免费黄网站久久成人精品 | 国产精品人妻久久久久久| 搡老妇女老女人老熟妇| 在线天堂最新版资源| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲国产精品sss在线观看| 直男gayav资源| 长腿黑丝高跟| 国产成+人综合+亚洲专区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 午夜福利视频1000在线观看| 1000部很黄的大片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国内精品久久久久久久电影| 日韩中字成人| 亚洲av成人精品一区久久| a级毛片a级免费在线| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产精品久久视频播放| 午夜福利高清视频| 国产成人欧美在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 怎么达到女性高潮| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 欧美最新免费一区二区三区 | 在线国产一区二区在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 动漫黄色视频在线观看| 99热这里只有是精品在线观看 | 日日夜夜操网爽| 我要搜黄色片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 在线看三级毛片| 热99在线观看视频| 成人欧美大片| 久久6这里有精品| 999久久久精品免费观看国产| 热99re8久久精品国产| 成人三级黄色视频| 最近最新中文字幕大全电影3| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久久久久久久久成人| 美女cb高潮喷水在线观看| 午夜福利在线在线| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 变态另类丝袜制服| 757午夜福利合集在线观看| 久久九九热精品免费| 国产三级在线视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲无线在线观看| 黄色日韩在线| 国产成人av教育| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产色婷婷99| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美区成人在线视频| 少妇人妻精品综合一区二区 | 一级av片app| 日韩欧美三级三区| 国产精品亚洲美女久久久| 日韩高清综合在线| 亚洲真实伦在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 久久国产精品影院| 免费在线观看成人毛片| 热99在线观看视频| 中文字幕av在线有码专区| 天天躁日日操中文字幕| 97碰自拍视频| 直男gayav资源| 亚洲无线在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 一级黄片播放器| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 麻豆一二三区av精品| 天天躁日日操中文字幕| 日韩欧美国产一区二区入口| 别揉我奶头 嗯啊视频| 丰满乱子伦码专区| 在线a可以看的网站| 亚洲人与动物交配视频| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 日韩有码中文字幕| 日韩精品青青久久久久久| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 精华霜和精华液先用哪个| 一级av片app| 亚洲国产精品999在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 无遮挡黄片免费观看| 麻豆av噜噜一区二区三区| 91av网一区二区| 中文在线观看免费www的网站| 国产高清视频在线观看网站| netflix在线观看网站| 国产高清有码在线观看视频| 麻豆成人av在线观看| 欧美色视频一区免费| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产人妻一区二区三区在| 国产三级中文精品| 三级毛片av免费| av中文乱码字幕在线| 国产成人欧美在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 99热这里只有精品一区| 国产精品av视频在线免费观看| 日韩欧美国产在线观看| 国产成年人精品一区二区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲欧美日韩东京热| 91久久精品国产一区二区成人| 午夜福利高清视频| 99久久成人亚洲精品观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久午夜福利片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 十八禁国产超污无遮挡网站| 欧美成人性av电影在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| av黄色大香蕉| 搡老妇女老女人老熟妇| 在线观看av片永久免费下载| 天堂影院成人在线观看| 嫩草影院新地址| 亚洲专区中文字幕在线| 午夜久久久久精精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 悠悠久久av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 偷拍熟女少妇极品色| 1000部很黄的大片| 直男gayav资源| 亚洲av一区综合| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲第一电影网av| 一个人免费在线观看电影| 久久精品91蜜桃| 如何舔出高潮| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产成人福利小说| 国产精品亚洲一级av第二区| 如何舔出高潮| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日本黄大片高清| 直男gayav资源| 午夜亚洲福利在线播放| 大型黄色视频在线免费观看| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲在线观看片| 精品久久久久久久末码| 深夜a级毛片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 欧美+日韩+精品| 亚洲人与动物交配视频|