軟膠囊囊殼力學性能的影響因素研究進展

宋玙彤，陶曉倩，龐淞，苗潤雨，張純剛，2，3

1 遼寧中醫(yī)藥大學藥學院，遼寧大連116620；2 長治醫(yī)學院藥學系；3 祈蒙股份有限公司

軟膠囊是將藥物與適量輔料混合制備成溶液、乳狀液、混懸液或者半固體制劑，再通過滴制法或壓制法將其包封于類球形、橢圓形或異型的軟膠囊囊殼中形成的制劑。與其他劑型相比，軟膠囊具有掩蓋藥物不良氣味、體內生物利用度高、隔絕空氣進而使藥物的穩(wěn)定性提高等優(yōu)點。軟膠囊由囊殼和內容物組成，囊殼通常由膠體材料、增塑劑以及水構成，此外，還含有少量遮光劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑等。軟膠囊囊殼在不同環(huán)境（溫度、介質、濕度）下，承受各種外加載荷（拉伸、壓縮、穿刺等）時所表現(xiàn)出的力學特征即囊殼的力學性能，包括抗拉強度、柔韌性、凝膠強度和黏度。囊殼的力學性能直接影響軟膠囊的彈性、強度和脆性［1］，探討影響軟膠囊力學性能的相關因素對解決軟膠囊在有效期內出現(xiàn)的滲漏、黏連、崩解超限等穩(wěn)定性問題具有重要意義?，F(xiàn)將軟膠囊囊殼力學性能的影響因素綜述如下，以期為改善軟膠囊穩(wěn)定性提供參考。

1 軟膠囊自身因素對囊殼力學性能的影響

1.1 軟膠囊囊殼材料對囊殼力學性能的影響 軟膠囊的囊殼材料是決定囊殼力學性能的基礎，其中對囊殼力學性能有影響的主要是膠體材料、增塑劑、水和內容物。

1.1.1 膠體材料 明膠是由動物皮膚、韌帶、肌腱中的膠原經酸、堿或酶處理得到的一種水溶性蛋白質混合物，是軟膠囊的主要膠體材料。明膠對軟膠囊力學性能的影響主要是因其發(fā)生交聯(lián)反應［2］，不同交聯(lián)程度的明膠具有不同的彈性、硬度和韌性。對明膠膜力學性能的研究通常采用拉伸實驗，繪制拉伸過程的應力—應變曲線，獲得明膠膜的力學性能參數(shù)。有研究采用室溫交聯(lián)的方法將明膠納米纖維與飽和戊二醛蒸氣進行交聯(lián)，發(fā)現(xiàn)相對濕度為75%時，交聯(lián)明膠的拉伸強度與彈性模量均提高到非交聯(lián)明膠膜的約10 倍［3］。王姣等［4］對改性明膠的力學性能進行研究，發(fā)現(xiàn)在一定范圍內，力學性能參數(shù)和交聯(lián)反應之間呈正相關；但當交聯(lián)反應達到一定程度之后，斷裂伸長率變化趨于緩和，力學性能變化不明顯。

目前軟膠囊囊殼大多以明膠為主要原料，但因明膠易發(fā)生交聯(lián)，使囊殼內壁形成一層不溶于水的薄膜，囊殼抗拉強度、彈性模量均有較大程度增大，使軟膠囊的崩解受到限制，藥物療效不能充分發(fā)揮。有研究表明，改性淀粉與卡拉膠復配制成的膜與未經改性淀粉制成的膜相比具有更好的力學性能［5］。同時，囊殼材料也可以選擇高分子材料，如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇等，或使用其他材料代替明膠，如植物膠、親水性高分子膠體等其他非明膠材料。以植物膠、高分子聚合物材料制備的新型囊殼能有效避免交聯(lián)反應的發(fā)生，但是也存在抗拉強度、硬度、凝膠強度等力學性能較差的問題，通常需要多種膠體材料之間復配解決。不同植物膠制成的軟膠囊囊殼其力學性能也有差異，如黃原膠與魔芋膠以7∶3復配獲得的膠液凝膠強度高［6］，能夠滿足制備軟膠囊囊殼的條件。但是各種膠體材料復配成分復雜，復配比例也不盡相同，期間的作用機制更是復雜，因此對于多種膠體材料復配的成分、比例及作用機制有待進一步探討。

1.1.2 增塑劑 增塑劑包括甘油、山梨醇等。增塑劑具有強烈的吸濕作用，能夠將水分吸入明膠膜的矩陣結構中，并與蛋白質鏈相互作用，降低復合明膠膜分子的剛性，從而增強明膠的柔韌性［7］。GULLAPALLI 等［8］報道，制備明膠膜時加入增塑劑可明顯改變其力學性能，明膠膜的彈性、斷裂伸長率增強，拉伸強度和彈性模量降低。甘油是最有效和最實用的增塑劑，且與囊殼配方中所使用的明膠類型無關。甘油具有很強的吸濕性，迅速吸收水分后使明膠膜柔韌性增加，黏性增大。萬怡灶等［9］發(fā)現(xiàn)，在明膠制備時，加入甘油與明膠濃度的比例對軟膠囊囊殼的力學性能具有顯著影響，隨著甘油量的增加，明膠強度和彈性模量迅速降低，同時應變迅速提高。其機制可能是在加入甘油后，甘油大量插入明膠大分子鏈間，形成分子間氫鍵，使明膠蛋白大分子之間的相互作用減小，分子鏈移動性增大，致其強度降低，塑性增加。山梨醇的化學性質穩(wěn)定，具有良好的保濕效果，吸濕性較甘油弱，能有效防止軟膠囊的干燥、老化；但是山梨醇加入量較大，保濕效果較好，軟膠囊不易干燥，也會使軟膠囊出現(xiàn)黏連現(xiàn)象，導致抗拉強度降低，斷裂伸長率變大［10］。因此，田甜等［11］建立了一種能高效測定軟膠囊囊殼中山梨醇的高效液相色譜法，可有效分離囊殼中的山梨醇與甘油，能夠滿足定性和定量分析要求。同時，甘油與山梨醇復配作為軟膠囊囊殼的增塑劑可以改善甘油單獨使用時抗氧化能力差、崩解時間延長的問題。孫倩楠等［12］采用星點設計—效應面法對軟膠囊囊殼中甘油與山梨醇的比例進行優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)當二者質量比為1.95∶1 時，軟膠囊囊殼具有相對穩(wěn)定且較大的平衡溶脹量和較短的崩解時間。

增塑劑與明膠的比例也可影響軟膠囊囊殼的力學性能。盧鵬偉等［13］報道，甘油與明膠比例為1∶4制備的軟膠囊囊殼（含水量14%）硬度極大，而甘油與明膠比例為3∶5 制備的軟膠囊囊殼（含水量14%）柔韌性好，硬度適中。另有研究表明，明膠與水比例為1∶1制備的軟膠囊囊殼各參數(shù)較為適宜［14］。

1.1.3 水分 控制軟膠囊囊殼的含水量對提高軟膠囊穩(wěn)定性具有重要作用。YAKIMETS等［15］繪制不同含水量明膠制備膜的彈性模量和應變—應力曲線以及其他力學性能系數(shù)，結果顯示，當明膠含水量大于14%時，明膠膜的彈性模量顯著降低；應變曲線表明，在含水量為7%和14%～22%時表現(xiàn)出典型的脆性，此時明膠膜在拉伸載荷期間不會發(fā)生任何塑性形變，而含水量為7%～14%時，在斷裂之前會發(fā)生永久性塑性形變，明膠膜塑性形增強。

1.2 軟膠囊內容物對囊殼力學性能的影響 軟膠囊內容物是有效藥物與適當輔料制成的溶液劑、乳液劑、半固體制劑或混懸劑，其中藥物大多是溶解性能差、對溫度濕度或氧氣敏感、穩(wěn)定性差或有特殊氣味等特點的藥物［16］。內容物中含有醛基就可以與明膠膜產生交聯(lián)反應，從而影響囊殼力學性能［17］。此外，內容物的pH 值也會影響囊殼力學性能，明膠囊殼的氨基酸殘基在低pH環(huán)境下以質子化形式存在，易遷移到親水性囊殼中，進而影響囊殼力學性能［18］。

軟膠囊因其制劑特性，通常需要承載含有油脂的內容物，如魚油軟膠囊中魚油，藿香正氣軟膠囊中的紫蘇葉揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油，桉檸蒎腸溶軟膠囊中的桉葉油等，而油脂抗氧化能力的強弱也影響著軟膠囊囊殼的力學性能，進而影響其穩(wěn)定性。油脂的氧化過程分為誘導期和氧化期，在氧化期過程可以檢測到過氧化值顯著增加，酸價顯著降低［19］。因此在油脂性內容物的提取、精制及進一步加工過程中都需要隨時防止氧化，避免內容物與囊殼長時間接觸存在的物質遷移，進一步使囊殼發(fā)生氧化，導致囊殼力學性能發(fā)生變化。

2 軟膠囊制備工藝對囊殼力學性能的影響

軟膠囊制備方法包括內容物制備、囊殼制備、壓丸、定形、洗丸、干燥、分裝等生產步驟，對軟膠囊囊殼力學性能影響最顯著的就是囊殼的制備過程與干燥過程。

2.1 囊殼制備 囊殼制備過程中的膠液配制是影響軟膠囊力學性能的重要步驟。溶膠過程需要膠液溫度在90～100 ℃才能保證膠液的黏度。軟膠囊囊皮厚度對囊殼的力學性能也有明顯影響。MOLOKHOVA 等［20］對軟膠囊制備過程中明膠的力學性能參數(shù)（包括彈性、硬度和脆性）進行研究，通過比較不同厚度的條狀明膠膜的力學性能，發(fā)現(xiàn)厚度為0.40～0.70 mm 明膠膜可用于軟膠囊的制備，軟膠囊囊殼力學性能參數(shù)楊氏模量35～50 MPa、斷裂伸長率210%～240%、拉伸強度8～9 MPa 才能在制造過程和儲存期間保持適宜的硬度和彈性。

2.2 干燥過程 軟膠囊制備過程中的干燥溫度、干燥空氣流速等直接影響水分的蒸發(fā)速度，對囊殼的力學性能影響顯著。膠液低溫干燥，分子運動過緩，不利于分子有序結構的排列；高溫干燥，水分蒸發(fā)速度過快，聚合物分子在未形成均勻聚集狀態(tài)前被過早的沉淀，薄膜的致密度低且不均勻，易形成氣泡。盡管囊殼配方中添加增塑劑可在一定程度上緩解過快干燥對囊殼產生的不良影響，但是過快的干燥過程仍可能對軟膠囊囊殼的硬度、彈性等力學性能產生影響。趙珺等［21］通過觀察干燥溫度對殼聚糖膜力學性能的影響，發(fā)現(xiàn)在測定范圍內，干燥溫度為50 ℃時抗拉強度達到最大值。干燥過程使用的條件不當會引起軟膠囊黏連、破裂等穩(wěn)定性問題，嚴重影響軟膠囊的生產及實際應用。黃儀友等［22］對軟膠囊采用不同干燥方式進行干燥，發(fā)現(xiàn)軟膠囊干燥后水分控制在8%～12%較為適宜，并且采用轉籠干燥比托盤干燥效率提高33%，能有效降低人工成本和勞動強度。

3 外部因素對囊殼力學性能的影響

在軟膠囊生產完成后的儲存過程中，軟膠囊易受到外部環(huán)境中溫度、濕度、光照、氧氣等因素的影響，使軟膠囊囊殼變脆、變硬，力學性能和溶解性能明顯下降，最終導致軟膠囊老化。

3.1 環(huán)境溫度 軟膠囊囊殼儲存的環(huán)境溫度對其力學性能具有顯著影響。馬越等［23］將明膠/普魯蘭多糖膜置于4、25、40 ℃下，控制濕度為13%，于密閉空間中貯藏7 d，發(fā)現(xiàn)隨著溫度升高，復合膜力學性能增加。楊斯喬等［24］觀察溫度對羥甲基纖維素/明膠復合膜力學性能的影響，發(fā)現(xiàn)高溫（35 ℃）時，拉伸強度最大（28～88.98 MPa），但斷裂伸長率較低（3.7%～33.8%）；低溫（0 ℃）時，拉伸強度最低（4.79～28.31 MPa），斷裂伸長率較大（32.9%～107.8%），二者呈反比。李海朝等［25］研究不同存放溫度對玉米淀粉/明膠復合膜時也得出了相同的結論，即溫度對復合膜的性能影響較大，低溫時斷裂伸長率較大但抗拉強度較小，高溫時斷裂伸長率較小但抗拉強度較大。因此，為了保證軟膠囊在有效期內的力學性能、崩解時限、溶出速率符合要求，應將軟膠囊儲存在25 ℃環(huán)境溫度下。

3.2 環(huán)境濕度 研究表明，環(huán)境濕度可能對軟膠囊囊殼、明膠復合膜等可食用性膜包裝材料的各方面性能產生一定的影響。目前軟膠囊囊殼大多以明膠為主要膠體材料，由于分子結構中含有大量-NH2、-OH、-CONH2、-COOH 等官能團，使得明膠具有很強的親水性［26］，在較高的環(huán)境濕度下能吸收大量水分，水在軟膠囊囊材中起到增塑劑的作用。隨著水分含量增加，明膠分子間或其分子內本身的相互作用大大減弱，軟化了其剛性結構，使其柔韌性增加。田少君等［27］發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境濕度低于50%時小麥蛋白膜的抗拉強度顯著降低，高于50%時環(huán)境濕度的變化對抗拉強度影響不大；而斷裂伸長率則相反，其隨環(huán)境濕度的增加呈上升趨勢。張超等［28］研究了環(huán)境濕度對明膠—普魯蘭多糖膜的力學性能影響，發(fā)現(xiàn)較高的環(huán)境濕度（80%）可降低明膠—普魯蘭多糖膜的抗拉強度，并提高其柔韌性。以上研究表明，環(huán)境濕度能夠明顯影響軟膠囊囊殼的力學性能，在軟膠囊出廠后的儲存過程中控制其所處的環(huán)境濕度對軟膠囊的質量控制有重要意義。

3.3 光照 環(huán)境中的紫外線與可見光會使囊殼中的膠束發(fā)生變性聚焦，增加囊殼交聯(lián)程度，導致囊殼抗拉強度異常增大。因此，常在設計軟膠囊囊殼處方時添加遮光劑如氧化鐵、二氧化鈦來降低囊殼透光率。但是氧化鐵與二氧化鈦的過量使用會增加囊殼的交聯(lián)程度，對軟膠囊的穩(wěn)定性產生負面影響，通常認為二氧化鈦用量在0.2%～1.2%較為合適［2］。

3.4 氧氣 當軟膠囊保存在含氧濃度較高的環(huán)境中時，明膠自氧化速度加快，導致軟膠囊囊殼強度增大，軟膠囊出現(xiàn)老化問題。在內容物或囊殼中添加抗氧化劑，可以明顯抑制囊殼中明膠的交聯(lián)反應。常用的抗氧化劑包括賴氨酸、甘氨酸、谷氨酸鹽、鹽酸羥胺、P-氨基苯甲酸及羰基清除劑［29］。賴氨酸、甘氨酸等氨基酸抗氧化劑可以提前與內容物中的醛類發(fā)生反應，生成亞胺基團，再經一系列縮醛反應生成交聯(lián)化合物［30］，從而避免內容物中的醛類與囊殼材料明膠反應，有助于軟膠囊囊殼維持最佳力學性能。苯甲酸、馬來酸、檸檬酸等有機酸類抗氧化劑可以調整囊殼pH 值，從而提高軟膠囊的溶出速率［29］。梁秋元等［31］以酸價、過氧化值等指標比較了抗氧化劑抗壞血酸棕櫚酸酯（AP）與迷迭香提取物（RE）在維生素A、D 軟膠囊中的抗氧化能力，發(fā)現(xiàn)AP 的抗氧化能力優(yōu)于AP-RE 復合抗氧化劑（1∶3），更優(yōu)于RE單獨使用。

軟膠囊因其自身優(yōu)勢被廣泛用于揮發(fā)性物質、易氧化變質等藥物的遞送，但軟膠囊的穩(wěn)定性問題仍然是制約其發(fā)展的最大難題。通過研究軟膠囊囊殼的力學性能，有助于解決在出廠后有效期內出現(xiàn)的一系列穩(wěn)定性問題。喬子桐等［32］通過建立芪黃通秘軟膠囊的吸濕過程動力學曲線模型和吸濕等溫線模型，確定其安全儲存的含水率，為深入探索軟膠囊的高效防潮策略提供理論指導。同時借助現(xiàn)代儀器對囊殼力學性能進行研究也必不可少，如付慧敏等［33］利用質構儀通過拉伸試驗、穿刺試驗對改性明膠膠片的彈性模型、硬度力學性能進行研究，提供了一種以琥珀酸酐為改性劑，力學性能優(yōu)良，且能有效防止明膠交聯(lián)現(xiàn)象出現(xiàn)的改性明膠膠片處方。隨著新材料產業(yè)的蓬勃發(fā)展，非明膠材料代替明膠用來制備軟膠囊囊殼已是必然趨勢，而通過評價軟膠囊囊殼的力學性能來優(yōu)選軟膠囊囊材也將成為今后研究的熱點。