血漿醛固酮與腎素比值陰性的原發(fā)性醛固酮增多癥診斷（附1例分析）

張文迪，陳青，鄭冬梅，周新麗

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，濟(jì)南 250021；2 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院；3 山東省糖尿病與代謝疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 山東省內(nèi)分泌與脂代謝重點(diǎn)實(shí)驗室 山東省內(nèi)分泌與代謝性疾病防治工程實(shí)驗室

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）是腎上腺皮質(zhì)病變導(dǎo)致醛固酮自主分泌增多，導(dǎo)致體內(nèi)血容量增多，潴鈉排鉀，腎素—血管緊張素系統(tǒng)受抑制，臨床主要表現(xiàn)為高血壓伴或不伴低血鉀［1］。PA 根據(jù)病因的不同可分為六型，即醛固酮瘤、特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生、家族性醛固酮增多癥（FH）、分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌及異位醛固酮分泌瘤，其中IHA和醛固酮瘤是PA最常見的兩種類型，分別占PA 的60%和35%［2］。血漿醛固酮與腎素比值（ARR）是PA 的篩查指標(biāo)，但年齡、飲食、體位、降壓藥物等因素會干擾ARR 結(jié)果，特別是高血壓患者，在篩查PA 前多服用過不同類型的降壓藥物，影響ARR 結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此臨床上對于懷疑PA 但ARR 陰性者應(yīng)綜合考慮其臨床特點(diǎn)及實(shí)驗室檢查結(jié)果，必要時行確證試驗（如卡托普利試驗、鹽水滴注試驗等）以明確診斷。由于PA不同分型的治療方案不同，IHA 患者首選藥物治療，而醛固酮瘤患者首選手術(shù)治療。故對確診PA 的患者需進(jìn)一步行相關(guān)的分型檢查，以便早期診斷并及時治療。腎上腺靜脈采血（AVS）是PA 分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，體位試驗、腎上腺CT 等可為臨床確診進(jìn)一步提供依據(jù)?，F(xiàn)報道1 例ARR 陰性、經(jīng)卡托普利試驗確診的PA 患者，分析其臨床特點(diǎn)和診療過程，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者男，44歲。因“陣發(fā)性頭暈10年余”于2020年8月4日收入我院內(nèi)分泌科?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈，伴出汗、乏力，休息20 min可緩解，發(fā)作時測血壓最高達(dá)240/150 mmHg，休息后血壓約160/110 mmHg 左右。先后給予硝苯地平控釋片、纈沙坦氫氯噻嗪片、富馬酸比索洛爾片等降壓治療，并間斷服用螺內(nèi)酯片，血壓波動在收縮壓140～160 mmHg、舒張壓90～110 mmHg。10年間患者上述癥狀反復(fù)發(fā)作，遂于我科住院治療?；颊呒韧型达L(fēng)病史10 余年，其外公有高血壓病，43 歲因腦出血去世；其父母有高血壓病，均30余歲起病，未行PA 篩查，服用硝苯地平控釋片、琥珀酸美托洛爾緩釋片治療血壓控制可；其舅舅和女兒已確診IHA，口服螺內(nèi)酯片治療血壓控制可；其兒子未檢測血壓。體格檢查：體質(zhì)量指數(shù)28.7 kg/m2，血壓131/93 mmHg，左上肢血壓139/92 mmHg，右上肢血壓131/93 mmHg，左下肢血壓162/87 mmHg，右下肢血壓184/90 mmHg。神志清，精神可，查體未見明顯異常體征。入院后查血鉀3.36～4.11 mmol/L，血鈉134.20～137.60 mmol/L，甘油三酯5.10 mmol/L，尿酸705 μmol/L，腎素14.48 pg/mL、血漿醛固酮濃度104.25 pg/mL，ARR 7.20，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素0 點(diǎn)、8 點(diǎn)、16 點(diǎn)分別為10.59、12.86、26.43 pg/mL，皮質(zhì)醇0 點(diǎn)、8 點(diǎn)、16 點(diǎn)分別為61.55、168.20、199 nmol/L。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、凝血四項、甲狀腺功能、性激素結(jié)果未見明顯異常?？诜咸烟悄土吭囼灐⒁葝u素釋放試驗、C 肽釋放試驗結(jié)果示糖耐量受損。腎上腺增強(qiáng)CT（圖1）：雙側(cè)腎上腺增生；雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)，不除外腺瘤；左腎囊腫。因患者服用螺內(nèi)酯片可干擾ARR 檢測結(jié)果，故囑停藥1個月后再住院治療，以明確高血壓原因。

圖1 患者腎上腺增強(qiáng)CT檢查結(jié)果

患者出院后規(guī)律服用硝苯地平控釋片、甲磺酸多沙唑嗪緩釋片、琥珀酸美托洛爾緩釋片降壓治療。停用螺內(nèi)酯片1 個月后，于2020 年9 月18 日按醫(yī)囑再次入院。入院后查腎素14.64 pg/mL、血漿醛固酮濃度183.69 pg/mL，ARR 12.55。血鉀、血鈉、血氯、血腎上腺素、多巴胺、24 h尿香草扁桃酸水平均正常?？ㄍ衅绽囼烇@示，服藥前和服藥后2 h的腎素濃度分別為22.32、49.66 pg/mL（參考范圍：立位4～38 pg/mL，臥位4～24 pg/mL），血漿醛固酮濃度分別為250.30、174.79 pg/mL（參考范圍：立位40～310 pg/mL，臥位16～160 pg/mL），服藥后2 h立位醛固酮濃度下降30.2%。體位試驗顯示，臥位和立位腎素濃度分別為14.64、22.62 pg/mL，血漿醛固酮濃度分別為183．69、350.80 pg/mL，ARR 分別為12.55、15.51（參考范圍：0～25），立位醛固酮濃度較臥位明顯升高。眼底彩超：動脈硬化眼底。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、家族史及實(shí)驗室檢查結(jié)果，不排除PA 的可能，且IHA 可能性大。建議行AVS 和基因檢測，患者拒絕，要求出院至北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)一步診療。

患者出院后規(guī)律應(yīng)用苯磺酸氨氯地平片、甲磺酸多沙唑嗪緩釋片控制血壓，于2020 年9 月29 日就診于北京協(xié)和醫(yī)院，查尿酸511 μmol/L，甘油三酯3.97 mmol/L，血鉀鈉氯、血漿腎素活性、血醛固酮濃度正常，ARR 值24.81（參考范圍：0～30），甲狀腺功能、24 h 尿游離皮質(zhì)醇、生長激素、胰島素樣生長因子、血漿促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、性激素六項、硫酸脫氫表雄酮、3-甲氧基腎上腺素、3-甲氧基去甲腎上腺素水平正常?？ㄍ衅绽囼灲Y(jié)果顯示，服藥前和服藥后2 h的血漿腎素活性分別為0.42、1.35 ng/（mL·h）［參考范圍：立位0.93～6.50 ng/（mL·h），臥位0.05～0.70 ng/（mL·h）］，血漿醛固酮濃度分別為79.5、134.9 pg/mL（參考范圍：立位65～296 pg/mL，臥位59～174 pg/mL），服藥2 h后醛固酮濃度未被抑制。體位試驗顯示，臥位和立位腎素活性分別為0.36、0.85 ng/（mL·h），血漿醛固酮濃度分別為89.3、108.2 pg/mL，ARR 分別為24.81、12.73，立位醛固酮濃度升高。1 mg 地塞米松抑制試驗次日早上8：00 血皮質(zhì)醇水平為30.35 nmol/L。腎上腺增強(qiáng)CT 顯示，右側(cè)腎上腺外側(cè)支結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小0.8 cm×0.9 cm，病灶邊界清晰，增強(qiáng)明顯強(qiáng)化，腺瘤可能?；驒z測結(jié)果未見異常?；颊逷A診斷明確，且IHA 可能性大。出院給予螺內(nèi)酯片20 mg、每天2 次，硝苯地平控釋片30 mg、每天1 次，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg、每天1次。患者規(guī)律服用上述藥物控制血壓及血鉀，并進(jìn)行飲食及運(yùn)動干預(yù)。分別在出院后1、2、5個月在北京協(xié)和醫(yī)院門診復(fù)診并接受我科隨訪，血壓控制在收縮壓130～140 mmHg、舒張壓80～100 mmHg，血鉀正常，頭暈癥狀較前好轉(zhuǎn)。

2 討論

國外研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的正常人群、1 級高血壓人群、2 級高血壓人群和治療后的難治型高血壓人群中，ARR 初篩的敏感性分別為26.9%、22.2%、50%、27.6%，陰性預(yù)測值分別為92.9%、86.5%、86.7%、80.9%，ARR 的敏感性和陰性預(yù)測值均較低，表明ARR 在篩查和排除原發(fā)性醛固酮增多癥真實(shí)病例方面具有局限性［3］。藥物、飲食等多種因素可影響ARR 的準(zhǔn)確性［4］。低鈉飲食、懷孕、惡性或腎血管性高血壓、利尿劑、二氫吡啶鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）往往會降低ARR 檢測值［5］，導(dǎo)致假陰性。排鉀利尿劑能夠激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)活性，增加腎素分泌，升高或不改變?nèi)┕掏獫舛?；二氫吡啶CCB 可以通過血壓下降時反射性交感神經(jīng)刺激、利鈉作用和直接刺激鈣依賴的腎素調(diào)節(jié)通路來快速刺激腎素分泌［5］，還可以拮抗醛固酮受體活性［6］，抑制醛固酮合成［7］；ACEI、ARB 能夠降低血管緊張素Ⅱ的水平或阻斷血管緊張素Ⅱ?qū)δI上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞的作用來刺激腎素，同時減少醛固酮分泌［8］；低血鉀可以降低PA患者的血漿醛固酮水平，不改變或升高血漿腎素活性［1］；上述因素均可導(dǎo)致ARR假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。

ARR 陰性的PA 病例臨床較為少見，我們檢索了截止到2022 年6 月國內(nèi)外診斷為PA 但ARR 陰性的文獻(xiàn)僅有9 例，主要為個案報道［9-15］。其中可能與使用利尿劑相關(guān)1 例，可能與CCB 相關(guān)4 例，可能與低血鉀相關(guān)1 例，提示藥物是致ARR 陰性的重要原因。因此建議，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和排鉀利尿劑至少應(yīng)在ARR 測定前4 周停用，其他干擾藥物如β 受體阻滯劑、二氫吡啶CCB、ACEI/ARB 類藥物至少在測定前2 周停用，并可以換用對ARR 影響較小的藥物，如α受體阻斷劑、血管舒張劑或非二氫吡啶CCB［16］。在伴有低鉀血癥的患者中進(jìn)行PA 篩查時，應(yīng)在糾正低血鉀后重新測量ARR 值進(jìn)行評估。本例患者合并高血壓、低鉀血癥，曾聯(lián)合應(yīng)用多種降壓藥物治療效果不佳，雖我院及外院查ARR 值均陰性，但考慮患者就診前未停用二氫吡啶CCB 類藥物硝苯地平、氨氯地平及ARB 聯(lián)合噻嗪類利尿劑纈沙坦氫氯噻嗪，并在住院期間存在低血鉀，不除外ARR 假陰性的可能，PA 不能排除，應(yīng)行確診試驗進(jìn)一步驗證。

生理鹽水試驗是目前國內(nèi)比較常用的PA 確診試驗，但由于血容量急劇增加，可能誘發(fā)高血壓危象及心功能衰竭；卡托普利試驗不會造成血壓突升或突降，安全性、可行性更好［1］，故我們選用卡托普利試驗進(jìn)一步確診PA。通常PA 患者卡托普利試驗后血漿醛固酮濃度不受抑制，而正常人血漿醛固酮濃度下降大于30%。本例患者在我院行卡托普利試驗，服藥后2 h 血醛固酮濃度為174.79 pg/mL，醛固酮濃度抑制率為30.2%，雖未達(dá)到美國指南［4］推薦的30%抑制率的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不排除有試驗誤差的影響。國外學(xué)者提出，以卡托普利試驗后2 h血醛固酮濃度110 pg/mL 作為切點(diǎn)，其診斷PA 的靈敏度和特異度均為90%，優(yōu)于美國指南推薦的卡托普利試驗后血醛固酮濃度抑制率30%作為切點(diǎn)［17］。之后患者在北京協(xié)和醫(yī)院行卡托普利試驗，服藥后2 h血醛固酮濃度為134.90 pg/mL，且未被抑制，PA 診斷明確。

PA 確診后的分型對于后續(xù)的治療尤為重要，幾乎所有的醛固酮瘤或原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生行單側(cè)腎上腺切除后血鉀均能恢復(fù)正常，血壓下降或完全恢復(fù)正常比例也可達(dá)到30%～60%；而對于IHA 及糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥患者而言，藥物治療才是首選方法［1］。AVS 是PA 分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其靈敏度和特異度均為90%以上，但AVS 屬于有創(chuàng)檢查且價格昂貴，本例患者對于AVS 存在顧慮，拒絕該項檢查。體位試驗和影像學(xué)檢查相對簡單易行，臨床上廣泛用于PA的分型診斷。通常體位試驗后，IHA 患者血醛固酮濃度立位較臥位升高明顯，而醛固酮瘤患者血醛固酮濃度下降或無明顯變化，既往文獻(xiàn)報道的體位試驗判斷有反應(yīng)與無反應(yīng)的切點(diǎn)多為30%［18］。腎上腺CT是目前PA 首選的無創(chuàng)性影像學(xué)定位方法，醛固酮瘤的CT常表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺腺瘤，IHA 在CT 上可表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺形態(tài)、大小正?；螂p側(cè)或單側(cè)腎上腺增大，也可表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺孤立性結(jié)節(jié)或雙側(cè)腎上腺多個小結(jié)節(jié)，但腎上腺CT 在診斷上也存在一定的局限性，部分CT 表現(xiàn)為腎上腺微腺瘤的IHA 可能被誤診為醛固酮瘤［1］。因此，將臨床表現(xiàn)與臨床化驗、功能檢查（如體位試驗）、腎上腺CT 結(jié)果相結(jié)合有助于提高PA 診斷的準(zhǔn)確性［18］。本例患者在我院及外院體位試驗后立位醛固酮濃度均明顯升高，且在我院立位醛固酮濃度升高91%，結(jié)合患者腎上腺CT 結(jié)果，考慮IHA 可能性大。此外，患者舅舅及女兒均確診為IHA，父母及外公均有高血壓病史，但未進(jìn)行PA 篩查，考慮患者有IHA家族史，遂建議行基因檢測排除FH，患者及女兒基因檢測均未見異常，可基本除外FH可能。

綜上所述，對懷疑PA 但多次查ARR 陰性的患者，應(yīng)考慮有無其他因素致ARR 假陰性的可能，尤其是降壓藥物的影響，應(yīng)進(jìn)行至少1 項確診試驗明確診斷。PA 確診后的分型診斷對于患者的后續(xù)治療非常重要，AVS 是PA 分型的金標(biāo)準(zhǔn)，還可借助實(shí)驗室及影像學(xué)檢查、功能試驗等綜合判斷。臨床工作者應(yīng)提高對PA 的認(rèn)識，避免因誤診、漏診而延誤病情。