血漿醛固酮/腎素在原發(fā)性醛固酮增多癥中的應(yīng)用

劉 苗，閆朝麗

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科）

高血壓是我國(guó)最常見的慢性疾病之一，我國(guó)2012 年成人高血壓病人有2.7 億，患病率為25.2%[1]。病因不明的為原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH），病因明確的為繼發(fā)性高血壓（secondary hypertension，SH），既往認(rèn)為SH 占高血壓人群的比例＜10%，但隨著醫(yī)療診斷水平的提高以及人們健康意識(shí)的增強(qiáng)，SH 所占的比例持續(xù)升高[2]。原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA，簡(jiǎn)稱原醛癥）是SH 常見的病因，有研究指出我國(guó)PA 患病率為7.1%[3]。PA 等SH 往往伴有難治性高血壓及心律失常、心腦血管意外、腎損傷等嚴(yán)重的并發(fā)癥[4]，有研究指出PA在難治性高血壓中患病率達(dá)17%～23%[5]，PA病人嚴(yán)重心血管不良事件的發(fā)生率（22.6%）顯著高于EH病人（12.7%）[6]。由于PA 有因可循，所以早期診斷并給予正確治療，可使高血壓好轉(zhuǎn)甚至痊愈。但PA 臨床表現(xiàn)隱匿，許多病人僅知曉自己患有高血壓，所以PA 在臨床存在較高的漏診率。PA 診斷的流程為篩查、確診、分型[6，7]，最常用于篩查的功能學(xué)試驗(yàn)為血漿醛固酮/腎素（aldosterone to renin ratio，ARR）。ARR 的測(cè)定方法主要有放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）、化學(xué)發(fā)光免疫法（chemiluminescence immunoassay，CLIA），不同檢測(cè)方法下ARR 對(duì)應(yīng)的切點(diǎn)也不同。 我院實(shí)驗(yàn)室從2013 年11 月起對(duì)ARR 的檢測(cè)由原來的RIA 法改為使用CLIA 法，目前我國(guó)對(duì)CLIA 法檢測(cè)ARR 的研究尚少，我院也尚未對(duì)新方法下的ARR 切點(diǎn)進(jìn)行研究，所以本研究收集我院使用CLIA 法后內(nèi)分泌科PA 病人相關(guān)臨床資料、功能學(xué)試驗(yàn)資料，通過繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）尋找我院實(shí)驗(yàn)室條件下功能學(xué)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)的最佳切點(diǎn)，并繪制聯(lián)合ROC曲線尋找提高PA 篩查效率的方法，為我院臨床篩查PA 提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院2013-11～2017-11 內(nèi)分泌科病房就診給予明確診斷并存在高血壓的PA 病人及同期確診的EH 病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)既往確診或入院后診斷為高血壓的病人；（2）所有病例均于我院給予PA、EH 的明確診斷、資料完整，PA 的確診包括：臨床表現(xiàn)符合PA 的特點(diǎn)，行立位2h 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）檢測(cè)，均行確診試驗(yàn)，即卡托普利抑制試驗(yàn)陽性（服藥后血漿醛固酮較服藥前下降幅度小于30%），CT 提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤者經(jīng)手術(shù)病理確診。EH 的診斷需排除繼發(fā)性高血壓并完善功能學(xué)試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：已明確病因的其他類型繼發(fā)性高血壓。

1.2 研究方法

本研究為回顧性研究，根據(jù)入選及排除標(biāo)準(zhǔn)，將收集病例分為PA組、EH組。收集所有病例的性別、就診年齡、高血壓病程、高血壓發(fā)病年齡（就診年齡-病程）、最高收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、最高舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、高血壓等級(jí)、血鉀、立位血漿醛固酮（plasma aldosterone concentration，PAC）、直接血漿腎素濃度（direct renin concentration，DRC）、ARR（PAC/DRC）。立位PAC、DRC 的測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光免疫法（chemiluminescence immunoassay，CLIA），立位PAC、DRC均為立位2h后采血測(cè)定。我院CLIA法測(cè)定的PAC、DRC單位均為pg/mL，本研究為便于與其他機(jī)構(gòu)比較將PAC單位轉(zhuǎn)化為ng/dL，DRC 單位轉(zhuǎn)化為ng/L，并計(jì)算立位ARR（PAC/DRC，單位：ng·dL-1/ng·L-1）。所有化驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果均由我院檢驗(yàn)科及核醫(yī)學(xué)科檢測(cè)所得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0 和MedCalc15.2.2 軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較通過方差齊性檢驗(yàn)，方差齊采用t檢驗(yàn)，方差不齊采用t’檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。采用logistic回歸對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行處理，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鑒別原醛癥與原發(fā)性高血壓相關(guān)指標(biāo)的比較

按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)PA 組納入病例81 例，EH組179例，兩組一般臨床資料統(tǒng)計(jì)（見表1）。PA組女性比例高于EH 組（P＜0.01）（見圖1，2）；就診年齡、高血壓病程、發(fā)病年齡兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PA 組的最高SBP（P＜0.01）、最高DBP（P＞0.05）均高于EH組，兩組高血壓分級(jí)均以3級(jí)為主，PA組高血壓3級(jí)占比高于EH 組（P＞0.05）（見圖3，4）。鑒別PA 與EH 的相關(guān)功能學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)（見表2），PA 組立位PAC、立位ARR 高于EH 組（均P＜0.01），血鉀、立位DRC低于EH組（均P＜0.01）。

表2 鑒別原醛癥與原發(fā)性高血壓的相關(guān)功能學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)Tab.2 An experimental indicator of functional correlation between pha and essential hypertension

2.2 鑒別原醛癥與原發(fā)性高血壓各指標(biāo)的單獨(dú)和聯(lián)合ROC曲線

將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的最高SBP、血鉀、立位PAC、立位DRC、立位ARR 做logistic 回歸分析（均P＜0.01）（見表3）。以EH 組為對(duì)照組繪制各指標(biāo)單獨(dú)ROC 曲線，以立位ARR、立位PAC 作為聯(lián)合試驗(yàn)構(gòu)建二元logistic 回歸模型，得出計(jì)算公式：ln[p/（1-p）]= -6.41+0.99×立位ARR+0.14×立位PAC，以計(jì)算出的預(yù)測(cè)值p 繪制聯(lián)合ROC 曲線（見表4，圖5）。立位PAC、立位DRC、立位ARR 的AUC 較大。聯(lián)合立位ARR、立位PAC 的AUC 最大。

表3 鑒別原醛癥與原發(fā)性高血壓相關(guān)指標(biāo)logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of related indicators to distinguish between pha and essential hypertension

表4 鑒別原醛癥與原發(fā)性高血壓相關(guān)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合ROC曲線特征Tab.4 To identify the characteristics of ROC curve alone and in combination with the inicators associated with essential hypertension

2.3 鑒別原醛癥與原發(fā)性高血壓各指標(biāo)的單獨(dú)和聯(lián)合診斷效率

通過繪制ROC 曲線得立位PAC 的AUC 為0.852，最佳切點(diǎn)為14.4ng/dL，敏感性83.95%，特異性73.60%；立位DRC 的AUC 為0.860，最佳切點(diǎn)為4.8ng/L，敏感性72.84%，特異性90.45%；立位ARR的AUC 為0.947，最佳切點(diǎn)為3.2（ng·dL-1/ng·L-1），敏感性86.42%，特異性96.63%。聯(lián)合立位ARR 和立位PAC 的AUC 為0.961，該聯(lián)合試驗(yàn)取最佳切點(diǎn)時(shí)敏感性91.36%，特異性94.38%。

表5 立位PAC不同切點(diǎn)對(duì)原醛癥診斷的敏感性和特異性Tab.5 Sensitivity and specificity of different tangents of orthotopic PAC to the diagnosis of pfa

表6 立位ARR不同切點(diǎn)對(duì)原醛癥診斷的敏感性和特異性Tab.6 Sensitivity and specificity of different tangents of orthotopic ARR to the diagnosis of pfa

2.4 立位PAC、立位ARR 不同切點(diǎn)對(duì)原醛癥診斷的敏感性和特異性

選取與立位PAC 最佳切點(diǎn)14.4ng/dL 對(duì)應(yīng)約登指數(shù)相近的切點(diǎn)，即診斷效率較高的幾個(gè)切點(diǎn)（見表5），敏感性最高的切點(diǎn)為14.3ng/dL、14.2ng/dL，但數(shù)值與最佳切點(diǎn)接近，所以綜合考慮，立位PAC 的最佳切點(diǎn)及最佳篩查切點(diǎn)均為14.4ng/dL。選取與立位ARR 最佳切點(diǎn)3.2（ng·dL-1/ng·L-1）對(duì)應(yīng)約登指數(shù)相近的切點(diǎn)，即診斷效率較高的幾個(gè)切點(diǎn)（見表6），比較得立位ARR 最佳切點(diǎn)及最佳篩查切點(diǎn)均為3.2（ng·dL-1/ng·L-1）。

3 討論

原醛癥（PA）是因腎上腺皮質(zhì)球狀帶病變分泌過多醛固酮引起的綜合征，以高血壓、高醛固酮血癥、低血漿腎素活性、伴或不伴低血鉀為主要特征。PA發(fā)病年齡高峰為30～50歲，女性多于男性，所致高血壓以2、3 級(jí)高血壓為主[8]。本研究中PA 病人的發(fā)病年齡、性別構(gòu)成、高血壓級(jí)別分布與文獻(xiàn)相符。臨床醫(yī)務(wù)人員當(dāng)接診青中年人、2～3 級(jí)的高血壓病人，尤其難治性高血壓病人時(shí)要注意篩查PA 等繼發(fā)性高血壓的存在。目前大家已普遍認(rèn)識(shí)到高血壓、低血鉀并非PA的典型臨床表現(xiàn)，已有多個(gè)研究顯示PA中大多數(shù)病人表現(xiàn)為血鉀正常[9]，亦有研究表明，PA病人中僅有9%～37%存在低鉀血癥[10]。本研究中，PA 組低血鉀病人41 例，EH 組低血鉀病人36 例，繪制ROC 曲線確定本組血鉀的AUC 僅0.686，敏感性、特異性均不高，分別為58.75%、79.27%，也證實(shí)低血鉀不能作為篩查PA良好的指標(biāo)。

高醛固酮血癥、低血漿腎素活性是PA的主要特征，但也有研究指出10%～30%的EH 病人伴有腎素減低[11]。本次研究中，EH 組中有5 例存在極低血漿腎素活性，可見單靠高醛固酮、低腎素診斷PA 并不可靠。1981 年Hiramatsu 等[12]首次提出利用ARR 篩查PA，現(xiàn)如今ARR 已是PA 篩查的首選指標(biāo)[10]。本研究通過繪制ROC 曲線得立位ARR 的最佳切點(diǎn)為3.2（ng·dL-1/ng·L-1），此時(shí)的敏感性、特異性分別為86.42%、96.63%，其AUC最高，提示立位ARR有較好的鑒別效率，可作為PA與EH鑒別的良好指標(biāo)，對(duì)進(jìn)一步行PA的確診試驗(yàn)有較好的提示作用。由于低腎素型EH 的存在，可因PAC 不高、DRC 較低造成ARR假陽性，有研究建議ARR 陽性同時(shí)滿足PAC 升高（PAC＞15ng/dL），以提高診斷效率[10，13]，避免行不必要的確診試驗(yàn)，減少醫(yī)療花費(fèi)。本研究以立位ARR、立位PAC 為聯(lián)合試驗(yàn)繪制聯(lián)合ROC 曲線，AUC 為0.961，該聯(lián)合試驗(yàn)取最佳切點(diǎn)時(shí)敏感性、特異性分別為91.36%、94.38%，即聯(lián)合立位ARR 和立位PAC 對(duì)PA與EH的鑒別診斷效率最高。

作為篩查試驗(yàn)時(shí)，通常要求切點(diǎn)的敏感性相對(duì)高，以減少疾病的漏診，但一味追求高敏感性勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致特異性降低、診斷效率下降，所以本研究分別選取了與所得立位ARR、立位PAC 最佳切點(diǎn)對(duì)應(yīng)約登指數(shù)相近的切點(diǎn)，選擇敏感性最高的切點(diǎn)為最佳篩查切點(diǎn)，本研究中立位ARR 最佳切點(diǎn)及最佳篩查切點(diǎn)均為3.2（ng·dL-1/ng·L-1），立位PAC 最佳切點(diǎn)及最佳篩查切點(diǎn)均為14.4ng/dL。2017 年國(guó)內(nèi)李啟富團(tuán)隊(duì)[14]的一項(xiàng)CLIA 法下ARR 的前瞻研究提出，ARR 的切點(diǎn)為43（pg·mL-1/μU·mL-1）時(shí)對(duì)PA 的篩查具有較好的價(jià)值（AUC 為0.980，敏感性94%，特異性91%），本研究中ARR 最佳篩查切點(diǎn)經(jīng)換算為50（pg·mL-1/μU·mL-1），與上述結(jié)果相近。所以在我院實(shí)驗(yàn)室條件下，使用上述最佳篩查切點(diǎn)，可保證PA篩查試驗(yàn)的敏感性而盡可能不降低特異性，避免增加疾病的誤診。

綜上所述，立位ARR 作為PA 最常用的篩查試驗(yàn)，在我院實(shí)驗(yàn)室使用CLIA 法測(cè)定條件下亦可達(dá)到較高的篩查效率，對(duì)切點(diǎn)的正確使用可更高效地發(fā)現(xiàn)可疑PA，聯(lián)合立位ARR 和立位PAC 可使試驗(yàn)效率進(jìn)一步升高，為后續(xù)正確診斷治療進(jìn)而控制高血壓起到重要作用。