中西醫(yī)藥物干預(yù)糖尿病前期的研究進(jìn)展

王彬言 張珊珊

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院碩士研究生2018級(jí)，山東 濟(jì)南 250000；2.山東省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250000）

糖尿病前期又稱糖調(diào)節(jié)受損（Impaired glucose regulation，IGR），主要包含糖耐量減低（Impaired glucose tolerance，IGT）、空腹血糖受損（Impaired fasting glucose，IFG）及二者共存3種類型，是介于正常血糖與糖尿病之間的中間高血糖狀態(tài)。由于糖尿病病程漫長(zhǎng)、醫(yī)療資源消耗多，且目前尚無治愈方法，通過干預(yù)糖尿病前期這一正常人進(jìn)展為糖尿病過程中所必經(jīng)的中間狀態(tài)來預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生已經(jīng)成為共識(shí)。

現(xiàn)階段，對(duì)糖尿病前期進(jìn)行的干預(yù)措施包括生活方式干預(yù)、藥物干預(yù)和心理干預(yù)、綜合強(qiáng)化干預(yù)等多種手段，其中生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)是最為直接有效的。生活方式干預(yù)作為基石，應(yīng)貫穿對(duì)糖尿病前期干預(yù)的始終，藥物干預(yù)則需要考慮患者進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)、健康需求、經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件等多項(xiàng)因素。但改變一個(gè)人幾十年習(xí)慣的生活方式并非易事，長(zhǎng)期堅(jiān)持更為困難。研究[1]表明，受生活方式干預(yù)的依從性較差等原因的影響，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，單純的生活方式干預(yù)所起到的作用會(huì)逐步降低。由此，藥物干預(yù)手段的重要性正逐步提高，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均建議糖尿病前期患者在強(qiáng)化生活方式干預(yù)效果不佳且合并其他危險(xiǎn)因素時(shí)可以考慮加用藥物干預(yù)。

1 西醫(yī)藥物干預(yù)

1.1 阿卡波糖 阿卡波糖是一類常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑。α-葡萄糖苷酶抑制劑能通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸絨毛黏膜細(xì)胞刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，例如麥芽糖酶、蔗糖酶等酶類，來抑制麥芽糖、蔗糖、淀粉等糖類化合物分解為葡萄糖，從而達(dá)到減少葡萄糖的生成和吸收，降低餐后血糖的作用。餐后血糖的降低減少了高血糖對(duì)胰腺的刺激，間接保護(hù)了胰腺功能，并預(yù)防或延緩了由高血糖引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。目前常用的α-糖苷酶抑制劑除了阿卡波糖還有伏格列波糖和米格列醇，其中阿卡波糖應(yīng)用于糖尿病前期的有效性和安全性證據(jù)較為充分。阿卡波糖主要作用于α-葡萄糖苷酶中的蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶和胰腺α-1，4糖苷鍵，可有效延緩人體對(duì)于蔗糖和淀粉的消化和吸收。

楊文英等[2]進(jìn)行的多中心3年前瞻性觀察納入了5個(gè)中心的321例IGT患者，研究表明，與未采用任何干預(yù)的對(duì)照組（85例）相比較，阿卡波糖加生活方式干預(yù)組（88例）干預(yù)治療使發(fā)生DM的危險(xiǎn)下降87.8%（RR＝0.122，P＝0.0001），而單純的生活方式干預(yù)組（60例）僅將發(fā)生DM的危險(xiǎn)降低43%（OR＝0.0572，P＝0.0928），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chiasson J L等[3]研究納入了來自多個(gè)中心的1429例患者（阿卡波糖組714例，安慰劑對(duì)照組715例），并進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，阿卡波糖可以使IGT人群3.3年的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)下降25%。另外，李瓊等[4]運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)阿卡波糖對(duì)比二甲雙胍治療糖尿病前期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖在降低糖尿病發(fā)生率、2h PG水平和提高糖尿病前期控制率方面具有優(yōu)勢(shì)，因此更適用于IGT患者。由于阿卡波糖主要作用于腸道，故其常見的不良作用主要為腹脹、排氣、腹痛及腹瀉等胃腸道反應(yīng)。現(xiàn)階段阿卡波糖是我國(guó)惟一一種被批準(zhǔn)應(yīng)用于IGT的藥物。

1.2 二甲雙胍 二甲雙胍是目前最常用的雙胍類藥物，主要通過改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性、抑制肝葡萄糖輸出、抑制腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用等多種途徑改善血糖情況。二甲雙胍的作用機(jī)制使它具有不引起低血糖（單獨(dú)使用時(shí)）、不引起體質(zhì)量增加的臨床優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，研究[5]表明二甲雙胍治療可能通過減少冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙來降低糖尿病前期患者心血管事件的發(fā)生率。

糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）研究[6]是一項(xiàng)包括了27個(gè)中心，周期長(zhǎng)達(dá)2.8年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。研究顯示，相比對(duì)照組（無干預(yù)）單純二甲雙胍干預(yù)的治療組（1073例）糖尿病發(fā)病率下降了31%。通過對(duì)DPP研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[7]，由于其抑制內(nèi)源性葡萄糖生成、改善胰島素敏感性的作用機(jī)制，二甲雙胍對(duì)IFG更明顯的人群效果更佳。另外，基線空腹血糖與胰島素敏感度比值較高的亞群通常胰島素敏感度增加幅度最大，這一事實(shí)支持二甲雙胍在糖尿病前期早期甚至更早使用。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[8]也表明，二甲雙胍在對(duì)IFG患者的干預(yù)治療中效果明顯。二甲雙胍常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉及乳酸性酸中毒等，同時(shí)長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致維生素B12缺乏，故維生素B12缺乏者、葉酸缺乏者、胃病患者及既往有乳酸酸中毒史者應(yīng)慎用。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2010年指南將二甲雙胍作為糖尿病前期藥物干預(yù)里的首選藥物。

1.3 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類藥物是一類胰島素增敏劑，其主要通過強(qiáng)效激動(dòng)過氧化物酶體增殖激活受體-γ（PPAR-γ）達(dá)到提高肌肉、肝臟和脂肪細(xì)胞胰島素敏感性的作用。研究[9]證明，通過降低葡萄糖、三酰甘油和游離脂肪酸水平，減少葡萄糖和脂質(zhì)對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性作用，噻唑烷二酮類藥物可以保護(hù)和改善胰島β細(xì)胞功能。常用的噻唑烷二酮類藥物包括曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等。

在Konwler WC等[10]研究中，共有585例IGT患者被隨機(jī)分配到曲格列酮治療組中，由于擔(dān)心曲格列酮對(duì)肝臟的毒性，曲格列酮的療程平均為0.9年（0.5～1.5年）。用藥期間，曲格列酮治療組的糖尿病年發(fā)病率為3.0%，優(yōu)于安慰劑組、二甲雙胍組和生活方式干預(yù)組的12.0%、6.7%和5.1%（P＜0.001、P＝0.02、P＝0.18）。在其后3年的隨訪里，曲格列酮將IGT轉(zhuǎn)化為糖尿病的幾率降低了23%。DREAM等[11]研究中納入了5269名年齡在30歲以上、糖尿病前期且無心血管疾病的成年人，隨機(jī)分配進(jìn)入羅格列酮組（2365人）或安慰劑組（2634人），并進(jìn)行為期3（中位數(shù)）年的隨訪。研究表明，曲格列酮聯(lián)合生活方式干預(yù)可使糖尿病前期人群的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%，與安慰劑相比，羅格列酮可使患者回歸正常血糖的可能性提高70%～80%。而在Defronzo R A等[12]研究（一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究）中，與安慰劑相比，吡格列酮將IGT轉(zhuǎn)化為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了72%。研究同時(shí)也反映，吡格列酮與顯著的體質(zhì)量增加和水腫等常見不良反應(yīng)相關(guān)。目前噻唑烷二酮類藥物僅在進(jìn)展為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)極高且經(jīng)阿卡波糖或二甲雙胍干預(yù)無效的個(gè)體中方可選擇使用[13]。

1.4 其他藥物 胰升血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑通過與GLP-1受體結(jié)合，可以促進(jìn)胰島素生物合成和分泌，抑制胰升血糖素分泌，保護(hù)β細(xì)胞，增加β細(xì)胞數(shù)量并減少肝糖輸出，抑制肝臟葡萄糖生成。同時(shí)，相關(guān)研究[14]表明GLP-1受體激動(dòng)劑還能通過有效減輕體質(zhì)量，達(dá)到降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用。因此有觀點(diǎn)[15]認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑或可用于糖尿病前期的治療。奧利司他是一種小腸脂肪酶抑制劑，它可以通過減少人體對(duì)脂肪的吸收達(dá)到減重的目的。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為奧利司他在降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面也有一定的效果。上述2類藥物尚需要更多的臨床證據(jù)來證明其在糖尿病前期治療中的有效性和安全性。

近些年不斷涌現(xiàn)出多種作用于新靶點(diǎn)的糖尿病治療藥物如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑、葡萄糖激酶激動(dòng)劑等，由于尚無應(yīng)用于糖尿病前期的有效性和安全性證據(jù)，故不做論述。

2 中醫(yī)藥物干預(yù)

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 從臟腑論治 黎海冰等[16]認(rèn)為糖尿病前期發(fā)病的病因是脾虛，“從脾論治，化痰濁”是治療糖尿病前期的關(guān)鍵，健脾化痰祛濕是治療糖尿病前期的重要原則，自擬化濁消癉方治療糖尿病前期患者。研究以健康教育和生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)治療，治療組患者在此基礎(chǔ)上加用自擬化濁消癉方，結(jié)果顯示治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，其總有效率達(dá)到96.67%。

劉佳等[17]認(rèn)為“脾不散精”是血糖代謝異常的根源所在，糖尿病前期的治療應(yīng)以健脾為先。研究納入了60例脾胃虛弱證的糖尿病前期患者，采取健脾氣、化濕邪的治法，給予患者自擬健脾I號(hào)方，取得了不錯(cuò)的療效。

施進(jìn)寶等[18]將中滿內(nèi)熱作為糖尿病前期的根本病機(jī)，并認(rèn)為中滿內(nèi)熱是由肝氣郁滯，導(dǎo)致脾不升清、胃失和降，津液無法輸布，聚于中焦而產(chǎn)生的。因此中醫(yī)治療糖尿病前期宜以舒肝運(yùn)脾、清熱和胃，方用大柴胡湯。研究結(jié)果表明，大柴胡湯可有效降低空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)，且改善患者的中醫(yī)癥狀。

2.1.2 從食氣火痰濕血六郁論治 陳琪等[19]認(rèn)為糖尿病前期是氣、血、痰、食、濕、火、六郁兼夾為病，因此治療糖尿病前期應(yīng)以理氣化痰為法，加味越鞠丸是治療糖尿病前期氣滯痰阻證的標(biāo)準(zhǔn)用方。研究顯示，加味越鞠丸臨床療效較二甲雙胍緩釋片更好，在降低血糖、血脂的同時(shí)，還能減輕炎癥損害，并調(diào)節(jié)免疫。崔云濤[20]等從“六郁”理論出發(fā)，認(rèn)為糖尿病前期患者形體肥胖，過食肥甘厚味而致食郁，食郁引起中焦郁閉，氣機(jī)不暢，最終就會(huì)導(dǎo)致氣滯血瘀的出現(xiàn)。治療糖尿病前期時(shí)應(yīng)考慮到疾病的發(fā)展變化趨勢(shì)，宜以疏肝解郁、行氣活血為治法，方選加味越鞠湯。研究顯示，加味越鞠湯可有效控制糖尿病前期患者的血糖、血脂和體質(zhì)量。葉明華[21]認(rèn)為“痰濁內(nèi)生”是糖尿病前期發(fā)生的關(guān)鍵，“痰熱互結(jié)證”是其最常見的證型，中醫(yī)治宜清熱化痰泄?jié)岱?。研究選取60例痰熱互結(jié)證的糖尿病前期患者，采用小陷胸湯加味治療，治療組總有效率達(dá)93.3%，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血壓、膽固醇、體重指數(shù)等各項(xiàng)指均有所改善。

2.2 中成藥 趙志華等[22]應(yīng)用消糖七味飲治療糖尿病前期患者33例，與對(duì)照組（基礎(chǔ)治療為生活方式干預(yù)）31例患者進(jìn)行對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組的總有效率87.9%遠(yuǎn)高于對(duì)照組的41.9%。且治療組在控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、改善胰島素抵抗、減輕患者臨床癥狀方面效果明顯。龔敏等[23]在對(duì)照組（113例）生活方式干預(yù)的一般治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用知柏地黃丸治療糖尿病前期陰虛燥熱型患者108 例。結(jié)果：相較于對(duì)照組，知柏地黃丸可降低糖尿病前期患者的糖尿病轉(zhuǎn)化率，延緩糖尿病的發(fā)生，同時(shí)可以顯著降低患者的FPG、2 h PG、HbA1c、TC等指標(biāo)。林永杰等[24]將40 例糖尿病前期患者隨機(jī)分為治療組（20 例）和對(duì)照組（20 例），治療組在對(duì)照組生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上給予患者附子理中丸和逍遙丸治療。研究結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組患者的FBG、BMI、TG、LDL-C水平均明顯降低。蔡靜等[25]將120 例初診糖尿病前期的患者隨機(jī)分為治療組（60 例）和對(duì)照組（60 例），2 組患者均予以生活方式干預(yù)作為基礎(chǔ)治療，治療組給予口服津力達(dá)顆粒。研究顯示，相較于對(duì)照組，津力達(dá)顆粒降低FPG、2 h PG、HbA1c、FI Ns、HOMA-I R水平的效果更佳，意味著其具有調(diào)節(jié)糖脂代謝異常和改善胰島素抵抗的能力。

3 小結(jié)

當(dāng)前，我國(guó)糖尿病流行趨勢(shì)愈發(fā)嚴(yán)峻，糖尿病防治工作成為了醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的重中之重。藥物干預(yù)作為糖尿病前期的一項(xiàng)干預(yù)手段，可有效延緩和預(yù)防糖尿病的發(fā)生，是生活方式干預(yù)等干預(yù)手段的良好補(bǔ)充，也是控制糖尿病流行趨勢(shì)的有力舉措。其中，中醫(yī)藥物干預(yù)糖尿病前期具有多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少、個(gè)體化程度高等特點(diǎn)，相較于西醫(yī)藥物更適合長(zhǎng)期應(yīng)用。不過，中藥干預(yù)糖尿病前期仍存在辨證論治理論不統(tǒng)一，藥物缺乏多中心、大樣本的臨床研究等不足，亟需進(jìn)一步研究。