基于脾胃 腸道菌群探討孤獨(dú)癥譜系障礙的病因病機(jī)*

楊 琨 羅亞楠 黃雪杰 楊竹青 劉 前 孫民朋 侯俊林

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046）

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spect rum disor der，ASD）是以社交障礙、重復(fù)刻板行為和狹隘興趣為主要特征的慢性的、持續(xù)終生的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病。近年來(lái)，ASD患病率呈上升趨勢(shì)，2018年美國(guó)對(duì)8歲以下的兒童進(jìn)行監(jiān)測(cè)，患病率達(dá)1/59[1]。在我國(guó)，2006年—2015年ASD患病率為3.51‰[2]。由于目前尚無(wú)藥物有明確療效，而多數(shù)未盡早治療的患兒預(yù)后不佳，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。ASD確切的病因和發(fā)病機(jī)制迄今未明，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，脾胃功能紊亂和腸道菌群失調(diào)與這一疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系。

1 腸道菌群與ASD的關(guān)系

腸道菌群在人體中形成了一個(gè)龐大而復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，它們之間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收、能量供應(yīng)、物質(zhì)代謝以及神經(jīng)發(fā)育方面都起到重要的作用。腸道菌群對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響主要基于“微生物-腸-腦軸”（Microbiota-gut-brain axis，MGBA），通過(guò)內(nèi)分泌、免疫學(xué)信號(hào)與神經(jīng)傳導(dǎo)等方面來(lái)實(shí)現(xiàn)[3]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變可以通過(guò)改變免疫狀態(tài)及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，影響社會(huì)行為表現(xiàn)。例如De Theije等[4]發(fā)現(xiàn)厚壁菌門和擬桿菌門數(shù)目顯著增加的子代小鼠可產(chǎn)生類似ASD的行為，這說(shuō)明腸道菌群結(jié)構(gòu)改變會(huì)影響子代小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。而腸道菌群的某些代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、5-羥色胺（5-hydr oxytrypt amine，5-HT）則可以通過(guò)血腦屏障影響神經(jīng)發(fā)育[5，6]。例如Adams等[7]在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)ASD兒童糞便中短鏈脂肪酸水平較正常兒童降低；另有研究[8]發(fā)現(xiàn)，5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因發(fā)生變異時(shí)，ASD患兒外周5-HT增多，不能即時(shí)利用則會(huì)影響大腦發(fā)育，出現(xiàn)行為重復(fù)、動(dòng)作刻板或遲緩、便秘等類似ASD的表現(xiàn)。

2 脾胃功能低下與ASD的關(guān)系

ASD的病機(jī)為先天不足，腎氣不充，后天失養(yǎng)，脾失健運(yùn)，而致髓海失養(yǎng)[9]。小兒生長(zhǎng)發(fā)育迅速，對(duì)水谷精微的需求比較旺盛，更突顯出脾胃功能在ASD患兒發(fā)病過(guò)程中的重要性。同時(shí)，ASD患兒常伴有一系列胃腸道功能紊亂的相關(guān)癥狀，出現(xiàn)食物不耐受、便秘、腹痛、腹脹、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)，亦與脾胃關(guān)系密切。因此，脾胃功能低下在ASD的發(fā)病過(guò)程當(dāng)中起到重要作用。

2.1 脾虛生痰 蒙蔽心竅 脾主運(yùn)化水飲，生理狀態(tài)下，脾能將水飲化為津液，并將其吸收、轉(zhuǎn)輸至全身臟腑、四肢百骸以發(fā)揮滋潤(rùn)濡養(yǎng)作用。脾虛失運(yùn)，津液聚集則生痰濕，正如《素問(wèn)·至真要大論》所說(shuō)：“諸濕腫滿，皆屬于脾”。痰飲形成，則可流竄全身。痰為濁邪，心竅清凈，痰液蒙蔽心竅則常出現(xiàn)心神失用的表現(xiàn)?！鹅`樞·邪客》：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”。心主神功能失常，可導(dǎo)致精神意識(shí)、心理活動(dòng)的異常，出現(xiàn)面部表情平淡、反應(yīng)遲鈍、不愿交際、自我封閉等ASD患兒社交障礙的癥狀[10]。

2.2 脾虛失運(yùn) 腦神混亂 “人始生，先成精，精成而腦髓生”。腦髓化生于精氣并產(chǎn)生于胚胎早期，精氣足則充養(yǎng)腦髓，腦髓充盈，腦神清靈，則主司感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能正常；精氣虛則腦髓失養(yǎng)，腦神混亂，則導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能失常。臨床上患兒運(yùn)動(dòng)功能失?？沙霈F(xiàn)重復(fù)蹦跳、用同一種方式做事以及必須同一路線到達(dá)目的地等行為。《靈樞·決氣》曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨，骨屬屈伸，泄?jié)裳a(bǔ)益腦髓”，脾胃運(yùn)化水谷，升清降濁以充養(yǎng)腦髓，髓海充則腦主元神功能正常。若脾胃虛弱，運(yùn)化功能低下，精微化生不足，同時(shí)升清降濁功能失衡，升清無(wú)力，精微不能上升于腦竅，則影響腦的功能。另外周志杰[11]還認(rèn)為患兒脾胃升降失常，津液運(yùn)化失司，水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，阻滯氣機(jī)，氣滯血瘀，腦絡(luò)瘀阻，失于濡養(yǎng)，也會(huì)導(dǎo)致元神昏亂而發(fā)病。

2.3 脾虛乏源 功能低下 《素問(wèn)·靈蘭秘典論》曰：“脾胃者，倉(cāng)廩之官，五味出焉”。飲食物經(jīng)脾胃運(yùn)化為水谷精微而榮養(yǎng)全身?！端貑?wèn)·生氣通天論》中指出了飲食偏嗜于酸苦甘辛咸對(duì)機(jī)體造成的影響：“味過(guò)于酸，肝氣以津，脾氣乃絕；味過(guò)于咸，大骨氣勞，短肌，心氣抑；味過(guò)于甘，心氣喘滿，色黑，腎氣不衡；味過(guò)于苦，脾氣不濡，胃氣乃厚；味過(guò)于辛，筋脈沮弛，精神乃央”。這提示了五味偏嗜會(huì)通過(guò)影響臟腑氣血陰陽(yáng)的盛衰，進(jìn)一步影響整個(gè)機(jī)體。Buie T 等[12]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，挑食是許多ASD兒童存在的最常見(jiàn)的飲食行為。與同年齡段健康兒童相比，ASD患兒進(jìn)食譜狹窄，并且對(duì)蔬菜、水果、奶制品、蛋類、淀粉類、飲品的攝入明顯偏少[13]?；純涸陲嬍撤矫娴莫M隘興趣導(dǎo)致水谷攝入不足，更加損傷脾胃功能，致使脾胃功能低下，加重在飲食物方面的單一選擇。

3 脾胃功能紊亂和腸道菌群失調(diào)相互影響共同誘發(fā)ASD

若脾胃功能長(zhǎng)期低下，諸多消化系統(tǒng)癥狀如腹瀉、腹脹、便秘等隨之產(chǎn)生。這容易導(dǎo)致腸道菌群的平衡被打破，菌群比例失調(diào)，例如腸道微生物及其代謝物引發(fā)免疫球蛋白E 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，可增加腸內(nèi)5-HT 水平致多巴胺活性下調(diào)，使社交行為減弱和重復(fù)行為增加[14]。反之，腸道菌群可以通過(guò)影響迷走神經(jīng)中的神經(jīng)信號(hào)來(lái)改變味覺(jué)反應(yīng)，從而影響其宿主的進(jìn)食模式，導(dǎo)致患兒飲食譜中食物種類受限及進(jìn)食量不足，而營(yíng)養(yǎng)攝入不足及不均衡則進(jìn)一步導(dǎo)致脾胃功能紊亂[15]。

綜上，ASD目前雖無(wú)明確的發(fā)病原因，但大量證據(jù)表明其與腸道菌群密切相關(guān)。本文基于脾胃-腸道菌群探討ASD的病因病機(jī)，認(rèn)為脾胃與ASD、腸道菌群與ASD都存在密切的關(guān)系，二者相互影響，在ASD的發(fā)病過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。因此，ASD的臨床治療或可從調(diào)理脾胃、調(diào)節(jié)腸道菌群入手。