早期糖尿病腎病的防治進展*

馮文帥 馮志海 靳 鴿 王曉靜

（1.河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000）

糖尿病腎?。―KD）指的是由慢性高血糖引起的慢性腎?。–KD）。20%～40%的糖尿病患者同時患有DKD，是CKD和終末期腎病的主要形成原因[1]。很大一部分DKD患者早期沒有典型的臨床癥狀，以微量蛋白尿為主要表現(xiàn)，不易引起患者的注意，往往出現(xiàn)下肢浮腫、大量蛋白尿時才會被患者察覺，在就醫(yī)治療時，DKD基本發(fā)展到了Ⅳ期或者Ⅴ期，此時患者已經(jīng)延誤了治療的最佳時機[2]，只能通過透析或者腎臟代替治療，不僅大大降低了患者生活質(zhì)量以及縮短壽命，而且也給社會和家庭帶來了沉重的負擔，所以極早防治DKD勢在必行。在DKD早期就積極預防治療，有利于延緩DKD的進展。

1 早期DKD的診斷標準

隨機尿白蛋白/肌酐30～300 mg/g連續(xù)3個月以上，即DKD分期Ⅲ期（持續(xù)微量白蛋白尿期），排除其他疾病引起蛋白尿的影響[3]。

2 未病先防是重點

早期DKD防治的重點在于未病先防，具體措施如下：（1）降糖控壓調(diào)血脂。DKD的發(fā)生與糖尿病的病程有關(guān)，一般1型糖尿病病程5年可引起腎臟損傷，2型糖尿病在確診時就有可能伴有腎臟損傷[3]。糖尿病患者尚未損傷腎臟時，應該積極控制血糖，DKD分期Ⅰ、Ⅱ期不易被發(fā)現(xiàn)，此時需要人們經(jīng)常體檢，早發(fā)現(xiàn)，早干預。對于同時伴有高血壓或者高血脂者，積極控制血壓，調(diào)節(jié)脂代謝。（2）戒煙限酒善生活。首先規(guī)律合理飲食很重要，低蛋白飲食，戒煙限酒，養(yǎng)成良好的作息規(guī)律，工作有度，休息有時。低蛋白飲食能減少腎小球有效濾過壓，降低尿蛋白，減輕腎損傷。有研究[4]調(diào)查顯示，相較于血糖、血壓、血脂水平對DKD患者的損害，吸煙對其的損害更大，禁煙能有效延緩DKD進展。（3）暢情益志強身體。情緒低落的患者可加快DKD的進展[5]，長期DKD患者易導致抑郁，抑郁不利于DKD患者的恢復，如此惡性循環(huán)，保持心情舒暢十分重要。運動不僅可以降糖，而且還可以消耗體內(nèi)的脂肪，改善胰島素抵抗。運動療法對于早期DKD患者尤為重要。

3 已病防變是關(guān)鍵

DKD患者應該早期治療，延緩其進展。此時需要嚴格控制飲食聯(lián)合藥物治療，嚴格控制血糖、調(diào)節(jié)脂代謝和控制血壓能顯著延緩DKD的進展，降低終末期腎病的發(fā)生率。

3.1 控制飲食 低蛋白飲食能夠降低腎小球囊內(nèi)壓，延緩高血糖對腎小球的損傷。一項研究[6]表明，將給予低蛋白飲食的52例DKD患者作為試驗組，試驗組攝入蛋白質(zhì)為0.7～0.8 g/（kg·d），觀察血肌酐（Cr）、血尿素（BUN）、餐后2 h血糖（2 h PBG）及空腹血糖（FBG），治療后這些指標明顯降低，低蛋白飲食不僅抑制腎小球基底膜的增生，而且一定程度上有降糖的作用。規(guī)律運動可以通過降低血糖、改善胰島素抵抗，進而延緩高血糖對腎臟的損害。

3.2 控制血糖 目前已有研究[7]表明，人體高血糖狀態(tài)對腎臟有明顯的損害，將血糖控制在合理范圍內(nèi)可以有效降低高血糖對腎臟的損傷，延緩DKD的進展。眾多降糖藥中，首選新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）[3]，根據(jù)需要合理選擇降糖藥。新降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑通過增加尿中排糖，不僅保護腎臟[8]，而且有一定的利尿作用，對心血管有一定的獲益作用。Gil bert R E[9]研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可能通過改變腎小球血流動力學，進而使腎小球內(nèi)壓降低。Fioret to P等[10]發(fā)現(xiàn)達格列凈在2年內(nèi)降低了早期DKD患者尿白蛋白/肌酐比，由此SGLT-2抑制劑顯著降低終末期腎病風險[11]，SGLT-2抑制劑臨床上常用的藥物有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈。GLP-1RA對腎臟保護作用可能與其降糖、控壓、減重等改善腎危險因素有關(guān)，此外，腎小球和腎小管處有豐富的GLP-1RA受體，因此GLP-1RA亦可能直接作用于腎小球和腎小管，進而保護腎臟[12]。利拉魯肽、艾塞那肽等藥是GLP-1RA常用的藥物。

3.3 控制血壓 高血壓在早期DKD進展終末期腎病的過程中起著關(guān)鍵性作用，血壓控制在達標范圍內(nèi)對早期DKD患者益處很大，我國指南建議，早期DKD患者一般血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）以下。在眾多降壓藥物中合理選擇用藥尤為重要，在沒有禁忌證的情況下首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物。目前DKD的發(fā)病機制可能與血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過度激活有關(guān)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（AngⅡ）的過度激活會導致高血壓和腎臟損傷，并引起腎功能的降低和腎小球基底膜的改變[13]，ACEI抑制AngⅡ的生成，進而保護腎臟損傷。ACEI和ARB擴張出球小動脈程度明顯大于對入球小動脈擴張的程度，以此一定程度上能使腎小球濾過壓降低，進而減少尿肌酐、尿蛋白，可能通過此機制保護腎臟[14]。ACEI與SGLT-2抑制劑聯(lián)合用藥組降低尿微量白蛋白明顯優(yōu)于ACEI單獨用藥組[15]。

3.4 調(diào)節(jié)血脂 血糖與血脂關(guān)系密切，早期DKD患者往往伴有脂代謝紊亂，血脂異常進一步加重腎臟損害，調(diào)節(jié)血脂能有效改善早期DKD預后[16]?？刂蒲话闶走x他汀類降脂藥，研究[17]顯示，瑞舒伐他汀對血清hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎癥介質(zhì)水平有明顯的降低作用，進而改善微炎癥狀態(tài)，降低氧化應激水平，延緩腎臟進一步損傷。有研究[18]顯示，阿托伐他汀不僅可以降低DKD患者血清肌酐、血脂水平，還可降低其血清TGF-β1、TIMP-1和CTGF等腎臟纖維化指標水平，由于樣本量太小，尚需大樣本量試驗數(shù)據(jù)支撐。

3.5 其他治療 臨床上還有改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化、抗血小板等治療措施。呂立強等[19]觀察舒洛地特組與常規(guī)治療組的血肌酐、腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒洛地特組的eGFR、血肌酐水平明顯低于對照組。有研究[20]表明，舒洛地特聯(lián)合前列腺素能明顯改善早期DKD患者的24 h尿蛋白量，進而延緩腎臟損傷。有些研究隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，對DKD發(fā)病機制的逐漸深入，一些新藥正處于臨床試驗期，如：內(nèi)皮素1受體A抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、終末糖基化產(chǎn)物阻斷劑、腎臟纖維化抑制劑等，希望這些藥物不久后能應用到臨床，對早期DKD的治療起指導作用[21]。

4 中醫(yī)治療是核心

4.1 辨證論治 消渴病以陰虛為本，燥熱為標，消渴日久，久病及腎，腎絡瘀阻，發(fā)為消渴腎，中醫(yī)學沒有對DKD的病名，根據(jù)癥狀可將早期DKD歸為“腎消”“水腫”等范疇[22]。眾多研究統(tǒng)計早期DKD分型，最常見的辨證分型為氣陰兩虛證、陰虛燥熱證、肝腎陰虛證，血瘀貫穿其中[23，24]。

4.1.1 氣陰兩虛 瘀血阻絡 龐國明等[25]認為早期DKD多為氣陰兩虛，久病入絡，脈絡瘀阻。劉迎迎等[26]運用益氣養(yǎng)陰通絡湯治療早期DKD，與用纈沙坦膠囊對照組相比，在改善血清肌酐、尿蛋白水平方面明顯優(yōu)于對照組。研究[27]表明，益氣養(yǎng)陰通絡方能明顯改善早期DKD患者的臨床癥狀、體征、尿蛋白，延緩腎臟損傷。此外，付慶林[28]臨床上運用益氣養(yǎng)陰方治療早期DKD，效如桴鼓。韓冬[29]運用益氣養(yǎng)陰活血中藥治療早期DKD，治療后患者空腹血糖（FBG）、尿微量蛋白（UAER）、血肌酐（SCr）明顯低于百令膠囊對照組。

4.1.2 陰虛燥熱 瘀血阻絡 消渴病以陰虛為本，燥熱為標，二者互為因果，陰愈虛則燥熱愈盛，燥熱愈盛則陰愈虛。一項研究[30]發(fā)現(xiàn)滋陰清熱方能降低早期DKD患者三酰甘油、血清晚期糖基化終末產(chǎn)物等腎損傷因素水平。李明秀等[31]運用滋陰活血清熱解毒湯治療早期DKD，明顯改善腎功能，降低尿蛋白。

4.1.3 脾腎氣虛 瘀血阻絡 有研究[32]顯示，健脾固腎方能降低早期DKD 血清TGF-β 1、TI MP-1、MMP-9、Hcy 水平，同時也能改善微量蛋白尿。參芪降糖顆粒能改善脾腎虧虛型早期DKD患者的尿白蛋白、肌酐清除率、血肌酐、纖維蛋白原等水平[33]。楊冰等[34]臨床上運用健脾保腎通絡湯治療早期DKD，能明顯緩解患者尿頻、神疲倦怠、納差食少等臨床表現(xiàn)，健脾保腎通絡湯可能通過降低血清炎癥因子腫瘤壞死因子α、白介素8 和白介素6 水平改善微炎癥環(huán)境，延緩早期DKD的病程進展。

4.2 單味藥和中成藥治療 隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，許多單味藥、中成藥應用于臨床。研究[35]表明，益智仁可能通過抑制腎小球基底膜的增厚、系膜的增生來保護高血糖對腎臟的損傷。黃芪提取物具有抗氧化應激、改善微炎癥系統(tǒng)及抑制腎小球系膜的增生，有一定程度上抗腎纖維化[36]的作用。有研究[37]表明，百令膠囊可以有效降低早期DKD患者的24 h 尿蛋白，改善腎小球功能。黃葵膠囊能夠降低血糖及炎性因子水平，改善腎功能，其作用機制可能通過減輕腎小球、腎小管病變，調(diào)節(jié)免疫，改善炎癥狀態(tài)來保護腎功能[38]。參芪降糖片不僅能降低糖尿病大鼠血糖、血清肌酐水平，而且也能保護腎小球及腎小管[39]。

4.3 中醫(yī)其他治療 臨床上中醫(yī)治療早期DKD方法多種多樣，除此之外還有中藥熏洗、足浴、穴位貼敷、針灸等方法。研究[40]顯示，胃脘下俞、腎俞、太溪、三陰交治療早期DKD有奇效，明顯緩解患者臨床癥狀。

DKD是糖尿病常見的微血管病變，隨著我國糖尿病患者的增加，DKD患者逐年增多，而且趨于年輕化，DKD的早期診斷和有效治療對病情的預后至關(guān)重要。本文主要敘述了早期DKD中西醫(yī)的預防和治療，還有一些新藥，希望將來能為早期DKD的治療提供參考。