香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的合成及晶體結(jié)構(gòu)

邵凌岑， 谷珍珍， 唐炯雅， 魏海夢， 盧 雯

香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的合成及晶體結(jié)構(gòu)

邵凌岑， 谷珍珍， 唐炯雅， 魏海夢， 盧 雯*

（南京林業(yè)大學 理學院，江蘇 南京 210037）

用香豆素-3-甲酸乙酯和3-甲氧基芐胺在無水乙醇中以1∶1摩爾比反應(yīng)，合成了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)過紅外光譜、核磁共振光譜、質(zhì)譜以確證，并通過X-射線單晶衍射測定了它的晶體結(jié)構(gòu)。該化合物為單斜晶系，空間群21，晶胞參數(shù)為＝4.614 0(9) ?，＝27.055(5) ?，＝11.945(2) ?，＝90o，＝95.15(3)o，＝90o，＝1485.1(5) ?3，＝4,(000)＝648，D＝1.383，1(＞2)＝0.200 4，2＝0.100 5，＝1.001。氫鍵在標題化合物分子的晶體結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。標題化合物通過分子間N-H…O和C-H…O氫鍵相互作用自組裝成一維鏈狀結(jié)構(gòu)。

3-甲氧基芐胺；香豆素；酰胺；合成；晶體結(jié)構(gòu)

癌癥是目前全球領(lǐng)先的健康問題；據(jù)估計，到2025年，每年將新增近2 000萬的癌癥病例[1-2]。苯環(huán)是有機化合物最重要的結(jié)構(gòu)單元之一，苯環(huán)的六個氫原子都可以被取代，因此通過對苯環(huán)進行結(jié)構(gòu)修飾而得到的苯的衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等眾多領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用；同時，苯環(huán)還是天然活性化合物以及具有藥理活性的雜環(huán)化合物的基本組成部分，在藥物化學中扮演著重要角色。

香豆素（Coumarin）是由苯環(huán)和2-吡喃酮環(huán)組成的雜環(huán)化合物，植物次級代謝產(chǎn)物黃酮類化合物的一部分。香豆素類化合物有著廣泛的生物學活性，如抗菌[3]、抗腫瘤[4]、抗病毒[5]、抗炎[6]等。許多香豆素衍生物對多種腫瘤細胞表現(xiàn)出一定的抑制活性。對腎癌細胞的體外研究表明，7-羥基香豆素衍生物具有較強的細胞毒性并且能抑制細胞的生長，在體外實驗和異種移植模型中，它們對人類癌細胞系（胃癌、結(jié)腸癌、肝癌來源的細胞系和淋巴母細胞系）均展現(xiàn)出較好的細胞毒的活性[7-8]。

自從1923年，第一個有機化合物六甲基四胺的晶體結(jié)構(gòu)被解析出來之后，晶體的培養(yǎng)以及結(jié)構(gòu)解析已經(jīng)成為是化合物結(jié)構(gòu)分析的重要手段之一[9]。香豆素衍生物被廣泛應(yīng)用與醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、光學材料等諸多領(lǐng)域，但是從天然植物中提取的香豆素類化合物含量較少，難以大量應(yīng)用，因此人工合成并研究開發(fā)新型香豆素衍生物是十分必要的。雖然人們對香豆素類化合物的研究可以追溯到兩個世紀以前，但是對香豆素類化合物的晶體結(jié)構(gòu)解析的卻不多。本研究團隊前期已經(jīng)報道了兩個酰胺型香豆素衍生物（香豆素-3-甲酰芐胺[10]和香豆素-3-甲酰(2-噻吩甲胺)[11]的合成與晶體結(jié)構(gòu)），后續(xù)的生物實驗結(jié)果表明這兩個化合物均具有較好的抗腫瘤活性，但是對正常細胞也具有一定的毒性，為了得到高效、低度的香豆素衍生物，本文以晶體工程思想為指導，在前期工作的基礎(chǔ)上，將3-甲氧基芐胺通過酰胺鍵連接到香豆素母體中，對香豆素母體進行結(jié)構(gòu)修飾，得到了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)，并且利用X-射線單晶衍射對它的晶體結(jié)構(gòu)進行了分析，為進一步研究其生物活性以及香豆素類化合物晶體化學的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

1 實驗

1.1 儀器及試劑

儀器：Bruker AVANCE III 600 MHz超導核磁共振光譜儀（瑞士布魯克拜厄斯賓公司）；Burker VERTEX 80V紅外光譜儀（德國布魯克公司）；Bruker D8 VENTURE單晶X-射線衍射儀（德國布魯克公司）；XT-6熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司）。電子天平JJ600（常熟市雙杰測試儀器廠）。

試劑：水楊醛，冰醋酸，分析純，上海麥克林生化有限公司；無水乙醇，分析純，南京化學試劑股份有限公司；丙二酸二乙酯，3-甲氧基芐胺，分析純，上海阿拉丁生化科技公分有限公司；哌啶，分析純，國藥集團化學試劑有限公司；香豆素-3-甲酸乙酯參照文獻方法合成[12]。

1.2 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)（2）的合成

在10 mmol香豆素-3-甲酸乙酯的20 mL無水乙醇溶液中，加入相同物質(zhì)的量的3-甲氧基芐胺，加熱至回流后繼續(xù)反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液冰箱中冷卻后得到淡黃色固體，過濾出固體后再用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀晶體2.178 4 g，產(chǎn)率為70.5%。合成路線圖如圖1所示。測得熔點為：146.5～146.9℃。產(chǎn)物經(jīng)過紅外、核磁共振光譜和質(zhì)譜驗證。IR（KBr）max：3344（-CONH-），3054（=CH, Ar-H），1701（C=O），1656（C=O）cm-1；1H-NMR（DMSO-d, 600 MHz, 25℃,TMS）：＝9.11（t,＝15.0 Hz, 1H, -NH），8.89（s, 1H, =CH），8.01～7.99（m, 1H, Ar-H），7.78～7.75（m, 2H, Ar-H），7.53～7.51（d,＝10.2 Hz, 1H, Ar-H），7.46（t,＝18Hz, 1H, Ar-H），7.30～7.26（m, 1H, Ar-H），6.97～6.95（m, 2H, Ar-H），6.87～6.84（m, 1H, Ar-H），4.56（d,＝7.2 Hz, 2H, -CH2），and 3.77（s, 3H, -CH3）ppm；13C-NMR（CDCl3, 150 MHz, 25℃, TMS）：＝161.53、161.43、15.91、154.47、148.60、139.48、134.11、129.83、129.76、125.32、119.95、118.66、118.44、116.67、113.25、113.02、55.25、43.82 ppm；HRMS(ESI)[M+H]+calculated for C18H16NO4: 310.1074, found: 310.1089。

圖1 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)（2）的合成路線圖

1.3 晶體結(jié)構(gòu)的測定

選取大小合適的香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)單晶，置于Bruker D8 VENTUREPHOTON 100 X-射線單晶衍射儀上收集數(shù)據(jù)，輻射源采用石墨單色器單色化后的Mo-Kα射線（＝0.710 71?），用多掃描程序收集衍射強度的數(shù)據(jù)。所有的數(shù)據(jù)通過SADABS程序來進行經(jīng)驗吸收校正。數(shù)據(jù)還原采用SAINT程序，用SHEXTL V6.14晶體結(jié)構(gòu)的程序包進行解析和精修晶體結(jié)構(gòu)[13]。晶體結(jié)構(gòu)用直接法來解出非氫原子的坐標，對所有參數(shù)使用全矩陣最小二乘法校正，氫原子的位置按照理論位置（C-H 0.93--0.98?）加氫標出。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件討論

本文合成香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的方法參照了本團隊之前報道的酰胺型香豆素的合成方法[10-11]，但是用量和反應(yīng)時間上有所不同。合成香豆素-3-甲酰芐胺和香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)時反應(yīng)物的用量比為10∶11，但本文中采取的反應(yīng)物的用量比同樣為10∶11時，結(jié)果得到的是粘稠裝的液體，難以進行重結(jié)晶，把反應(yīng)物的用量比調(diào)整為1∶1時產(chǎn)物就能通過簡單的降溫而沉淀出來。另外，在反應(yīng)過程中，利用薄層色譜法檢測反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)要比之前報道的兩個化合物的反應(yīng)時間長，8小時才能以較高產(chǎn)率完成反應(yīng)。

2.2 晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

培養(yǎng)香豆素-3-甲酰-(3甲氧基芐胺)的晶體采用溶劑揮發(fā)法。將0.01 mmol 的香豆素-3-甲酰-(3甲氧基芐胺)溶解于5毫升無水乙醇中，室溫下放置三天后即可得到白色棒狀晶體。表1列出了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的晶體學數(shù)據(jù)。表2列出了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的主要鍵長以及鍵角。

表1 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的晶體學數(shù)據(jù)

表2 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的主要鍵長和鍵角

2.3 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的晶體結(jié)構(gòu)

圖2是香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的晶體結(jié)構(gòu)圖。晶體結(jié)構(gòu)解析結(jié)果表明，與已經(jīng)報道的兩個酰胺類香豆素衍生物的三斜晶系不同[10-11]，香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)屬于單斜晶系，空間群為21/；與之相同的是，香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)的晶體結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)與吡喃環(huán)也是共平面的（苯環(huán)與吡喃環(huán)之間的二面角為0.984(147)o），而甲氧基芐胺上的苯環(huán)平面與香豆素母體平面之間有較大程度的偏離，兩者之間的二面角為79.478(91)o。

圖2 香豆素-3-甲酰-(3甲氧基芐胺)的晶體結(jié)構(gòu)圖

圖3 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)通過氫鍵相互作用形成的二聚體

作為一種重要的分子間弱相互作用力，氫鍵引起人們極大的興趣。通過氫鍵相互作用，可以構(gòu)筑一維、二維以及三維的超分子化合物，而被廣泛應(yīng)用在材料化學、生命科學等領(lǐng)域[14]。在標題化合物中，由于酰胺基團的存在，使得兩分子香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)之間通過經(jīng)典的N-H…O氫鍵相互作用分子對（圖3），N-H0A…O2相互作用的距離為2.3733(17) ?(:,, 1+) 。C-H…O氫鍵是一種較弱的氫鍵作用力，但是這種氫鍵作用力對晶體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定仍然發(fā)揮著重要的作用[15]。標題化合物的分子對之間通過四個分子間的C-H…O氫鍵相互作用沿著c軸方向自組裝成一維長鏈（圖4 C6-H6A…O3，2.5745(31) ?, C8-H8A…O3，2.4903(25) ?,: -, 1-,1-）。氫鍵的鍵長鍵角見表3。

圖4 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)通過C-H…O氫鍵作用沿著c軸方向形成的一維長鏈

表3 標題化合物中的氫鍵相互作用

對稱碼: x,, 1+;-, 1-,1-

3 結(jié)論

本文通過反應(yīng)條件溫和、后處理簡便的酯的氨解反應(yīng)以較高產(chǎn)率合成了酰胺型香豆素衍生物香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基芐胺)，利用紅外光譜、核磁共振光譜、質(zhì)譜以及單晶X-射線衍射對其結(jié)構(gòu)進行了表征和分析。標題化合物分子是三斜晶系，晶體結(jié)構(gòu)中所有的化學鍵的鍵長和鍵角均在正常范圍內(nèi)，標題化合物分子間的堆積通過氫鍵作用力得以穩(wěn)定，最終自組裝成一維長鏈。

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Synthesis and Crystal Structure of Coumarin-3-Formyl-(3-Methoxybenzylamine)

SHAO Ling-cen, GU Zhen-zhen, TANG Jiong-ya, WEI Hai-meng, LU Wen*

（College of Science, Nanjing Forestry University, Nanjing 210037, China）

Coumarin-3-formyl-(3-methoxybenzylamine was synthesized by the reaction of ethyl coumarin-3-formate and 3-methoxybenzylamine in anhydrous ethanol at a molar ratio of 1∶1. Its structure was confirmed by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy, and mass spectrometry, and its crystal structure was determined by X-ray single crystal diffraction. The compound belongs to monoclinic crystal system, space group21/, unit cell parameters are＝4.614 0(9) ?,＝27.055(5) ?,＝11.945(2) ?,＝90o,＝95.15(3)o,＝90o,＝1485.1(5) ?3,＝4,(000)＝648,D＝1.383,1(＞2)＝0.2004,2＝0.1005,＝1.001. Hydrogen bonds play an important role in the crystal structure of the title compound molecule. The title compound self-assembles into a one-dimensional chain structure through intermolecular N-H…O and C-H…O hydrogen bond interactions.

3-methoxybenzylamine; coumarin; amide; synthesis; crystal structure

2022-01-05

南京林業(yè)大學青年科技創(chuàng)新基金項目（CX2017017）；南京林業(yè)大學大學生創(chuàng)新訓練計劃項（2020NFUSPITP0228、2021NFUSPITP0344）。

邵凌岑（2001～），男，河南鄭州人，本科；高分子材料與工程專業(yè)。516549394@qq.com

盧雯（1982～），女，安徽蒙城人，博士，講師；主要從事配位化學的研究。luwen@njfu.edu.cn

O625.1

A

1009-220X(2022)03-0059-06

10.16560/j.cnki.gzhx.20220310