根治性放射治療及術(shù)后放射治療對(duì)婦科腫瘤調(diào)強(qiáng)放射治療劑量和急性放射性腸炎的影響

李佳凝 龐得全 韓朵 劉飛

1華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000;2附屬醫(yī)院放射治療科

宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌作為全球最常見(jiàn)的兩種婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率位居第二，給女性的身心健康造成嚴(yán)重威脅。早期婦科腫瘤患者可予手術(shù)治療，結(jié)合術(shù)后病理分型及分期等高危因素考慮是否聯(lián)合術(shù)后放射治療，中晚期以綜合治療為主，根據(jù)患者狀況聯(lián)合根治性放射治療；其中IB、IIA期宮頸癌患者根據(jù)患者意愿、身體狀況等既可選擇根治性放射治療，也可選擇手術(shù)治療；子宮內(nèi)膜癌患者早期根治性放射治療較少，多為術(shù)后輔助治療，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的的子宮內(nèi)膜癌患者可行根治性放射治療[1-2]。因此調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是婦科惡性腫瘤重要的治療方式。

急性放射性腸炎是由于放射暴露引起的炎癥反應(yīng)，是腹盆腔惡性腫瘤放射治療引起的腸道并發(fā)癥，大多在放射治療后第2周開(kāi)始出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、里急后重、肛門(mén)墜脹感、黏液便、大便失禁及便血等，多可自限[3]。近年來(lái)，急性放射性腸炎作為盆腔腫瘤放射治療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病率逐年上升，且呈現(xiàn)一定的年輕化趨勢(shì)[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受盆腔放射治療患者中，大約90%的患者在放射治療后排便習(xí)慣發(fā)生永久改變，50%以上患者伴有急性放射性腸炎，其中半數(shù)會(huì)發(fā)展為慢性腸炎，且生活質(zhì)量明顯降低[5]。臨床中發(fā)現(xiàn)，婦科腫瘤患者放射治療后的生活質(zhì)量并不樂(lè)觀，其中放射性腸炎所致的痛苦，給患者的身體和心理都帶來(lái)嚴(yán)重的的影響。

本研究通過(guò)分析43例宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌IMRT患者根治性放射治療與術(shù)后放射治療兩種不同時(shí)機(jī)放射治療下危及器官劑量-體積及治療引起的急性放射性腸炎發(fā)生率差異，探討婦科腫瘤不同時(shí)機(jī)放射治療下的差異，為可手術(shù)可根治放射治療期別患者(IB、IIA期宮頸癌患者)優(yōu)化選擇，對(duì)影響較大的放射治療方式進(jìn)行提早干預(yù)，在不影響腫瘤治療情況下，優(yōu)化正常器官劑量限制。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2021年1月～2022年1月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院接受IMRT的43例婦科腫瘤患者，分為根治性放射治療組及術(shù)后放射治療組，其中根治性放射治療組19例、術(shù)后放射治療組24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～85歲，經(jīng)手術(shù)病理確診的婦科腫瘤患者；(2)符合指南推薦的放射治療指征；(3)卡氏行為狀態(tài)(karnofsky performance status，KPS)評(píng)分≥70分，心、肺、肝、腎、骨髓等功能可耐受放射治療；(4)良好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)伴有嚴(yán)重疾病，如心、腦、肺、腎、骨髓功能明顯異常者；(2)嚴(yán)重過(guò)敏患者；(3)非特異性潰瘍性結(jié)腸炎等胃腸道疾病引起腹痛、腹瀉者；(4)既往曾接受盆腔放射治療者。定位治療前均已簽署放射治療知情同意書(shū)。

1.2放射治療模擬定位 定位掃描前1h排空膀胱，大約飲水700～800 mL，定位前15min口服碘海醇或碘克沙醇造影劑，以顯影小腸。所有患者均采用大孔徑CT機(jī)(Discovery CT，GE，美國(guó))進(jìn)行模擬CT定位，高壓注射器注射造影劑行血管增強(qiáng)掃描，選擇5mm層厚。掃描范圍為胸10椎體上緣至股骨中段。定位掃描圖像傳輸至Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)(瓦里安，美國(guó))治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.3靶區(qū)勾畫(huà) 勾畫(huà)靶區(qū)前參考患者近期CT、MRI或 PET-CT等影像學(xué)檢查，明確腫瘤侵犯范圍及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。由同一位醫(yī)師對(duì)所有靶區(qū)及危及器官勾畫(huà)，由同一位主任醫(yī)師審核。

1.3.1根治性放射治療靶區(qū)勾畫(huà) 腫瘤區(qū)體積(Gross Tumor Volume,GTV)：所見(jiàn)腫瘤病灶區(qū)；轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)大體腫瘤區(qū)(Gross Tumor Volume of metastatic regional lymph node,GTVnd)：定位CT融合定位前MRI或PET-CT圖像下可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(若有)；臨床靶區(qū)體積(Clinical Target Volume,CTV)：包括GTVnd、宮體、宮頸、宮旁組織、盆腔淋巴引流區(qū)、腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)及其他可疑淋巴引流區(qū)域；計(jì)劃靶體積(Planning Target Volume,PTV)：CTV 三維方向外擴(kuò)，其中頭、腳、背方向5mm，左、右、腹方向7mm。

1.3.2術(shù)后放射治療靶區(qū)勾畫(huà) CTV：包括宮旁組織、盆腔淋巴引流區(qū)、陰道殘端(若術(shù)前腫瘤侵犯至陰道下段)、腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)及其他可疑淋巴引流區(qū)域；PTV：CTV三維方向外擴(kuò)，其中頭、腳、背方向5mm，左、右、腹方向7mm。兩組靶區(qū)危及器官(Organs At Risk，OAR)均包括小腸、結(jié)腸、直腸、膀胱及股骨頭等。

1.4放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì) 治療采用6MV X線，Eclipse逆向調(diào)強(qiáng)適形放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，6野共面照射技術(shù)，靶區(qū)處方劑量：PTV48.6Gy/27F，1.8Gy/F，至少95% PTV達(dá)到處方劑量，PTV以外限制出現(xiàn)≥110%的劑量熱點(diǎn)。統(tǒng)一危及器官的劑量限制。

1.5IMRT計(jì)劃實(shí)施 采用 UNIQUE直線加速器(瓦里安，美國(guó))實(shí)施IMRT，治療頻次為1次/d，每周5次。見(jiàn)圖1。

圖1 婦科腫瘤調(diào)強(qiáng)放射治療

1.6數(shù)據(jù)采集 統(tǒng)計(jì)兩組患者危及器官劑量-體積關(guān)系，統(tǒng)計(jì)小腸、結(jié)腸、直腸的劑量-體積數(shù)值，記為Vx(接受xGy處方劑量的體積所占的百分比)以及最大劑量，記為Dmax。收集分析放射治療中及放射治療結(jié)束后2個(gè)月之內(nèi)引起的急性放射性腸炎發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。定性資料以率(%)表示，其中無(wú)序分類(lèi)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序分類(lèi)資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、是否合并高血壓、冠心病、糖尿病等血管疾病、有無(wú)盆腔炎癥等組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但在《中國(guó)放射性直腸炎診治專(zhuān)家共識(shí)(2018 版)》中指出，高血壓及糖尿病等慢性血管疾病更容易導(dǎo)致放射性腸炎的發(fā)生，主要是因?yàn)楦哐獕骸⒐谛牟〖疤悄虿〉然颊哐軛l件差，血液循環(huán)因此受到影響，腸道細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間缺少血液循環(huán)帶來(lái)的供應(yīng)而受損，再加上放射線的照射刺激，可能增加放射性腸炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]?？紤]到本研究數(shù)據(jù)有限，需繼續(xù)完善及分析。此外由于收集到的病例中根治性放射治療組均為宮頸癌且全部聯(lián)合化療，與診療指南相關(guān)，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。見(jiàn)表1。

表1 兩組婦科腫瘤患者一般資料比較

2.2兩組危及器官劑量-體積比較 術(shù)后放射治療組小腸V15-V50及Dmax均小于根治性放射治療組，僅V45比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后放射治療組結(jié)腸V15-V50及Dmax均大于根治性放射治療組，且V15、V20、V30、V40、V48、V50比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后放射治療患者直腸V15-V50均小于根治性放射治療組，其中V30、V40、V45、V48比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組危及器官劑量 - 體積比較

器官組別n V45V48 V50 Dmax 小腸根治性放射治療組1912.10(7.90,20.10)8.30(4.10,12.40)0.20(0,0.60)51.60(51.40,52.0)術(shù)后放射治療組247.60(2.18,11.90)4.60(1.05,8.10)0.20(0,1.03) 51.55(50.65,51.70) t/Z值 -2.152-1.871-0.250-1.755P值 0.031 0.061 0.8020.079結(jié)腸根治性放射治療組19 13.80(8.60,24.20) 12.50±9.65 0.40(0.10,1.60) 51.70(51.30,51.90)術(shù)后放射治療組24 18.55(14.50,21.58) 13.78±5.53 1.05(0.45,2.55) 51.80(51.60,51.90)t/Z值-1.3700.549-2.059 -0.911P值 0.171 0.048 0.039 0.362直腸 根治性放射治療組 19 44.9(36.20,53.40)31.10(22.0,37.1) 11.82±8.19 52.90(52.60,53.50)術(shù)后放射治療組24 31.2(28.88,34.63) 21.85(19.9,24.18) 9.95±5.27 53.10(52.30,53.48)t/Z值 -4.244 -2.544 -0.910 0.00 P值 <0.05 0.011 0.368 1.00

2.3兩組急性放射性腸炎發(fā)生率比較 采用美國(guó)放射腫瘤協(xié)會(huì)(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)制定的急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將急性放射性腸炎分為5級(jí)。結(jié)果表明術(shù)后放射治療組急性放射性腸炎的發(fā)生率雖高于根治性放射治療組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未見(jiàn)3級(jí)及以上放射性腸炎發(fā)生。見(jiàn)表3。

表3 兩組急性放射性腸炎發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌作為女性最常見(jiàn)的兩種婦科惡性腫瘤，對(duì)女性健康構(gòu)成了生命威脅。放射治療既可單獨(dú)采用亦可聯(lián)合其他治療手段，在婦科腫瘤的治療中具有重要意義[7-8]。目前，放射治療技術(shù)已進(jìn)入精準(zhǔn)放射治療時(shí)代，對(duì)提高婦科腫瘤患者的總生存率、降低復(fù)發(fā)率、提高生活質(zhì)量等效果明確。采用放射治療時(shí)其宗旨是最大程度地治療腫瘤病灶，最大限度地保護(hù)周?chē)Ｆ鞴?；但射野范圍周邊及一些散射線不可避免地危及到正常器官，盆腔的小腸、結(jié)腸、直腸最常見(jiàn)，其引起的急性放射性腸炎也給患者帶來(lái)了身體及心理的雙重痛苦。

本研究納入43例婦科腫瘤患者，根據(jù)是否行手術(shù)分為根治性放射治療組和術(shù)后放射治療組。放射治療婦科腫瘤過(guò)程中，小腸、結(jié)腸、直腸等是射野范圍內(nèi)常見(jiàn)被照射的正常器官，放射治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與危及器官受照射劑量和受照射體積顯著相關(guān)[9]。結(jié)果顯示術(shù)后放射治療組小腸V15-V50及Dmax均小于根治性放射治療組，僅其中組間V45比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后放射治療組結(jié)腸V15-V50及Dmax均大于根治性放射治療組，且V15、V20、V30、V40、V48、V50比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后放射治療患者直腸V15-V50均小于根治性放射治療組，其中V30、V40、V45、V48比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]到子宮切除術(shù)后患者，盆腔內(nèi)相對(duì)有較大空間，使得占腹盆腔內(nèi)面積最大、范圍最廣的結(jié)腸解剖位置因重力作用改變下垂，更接近盆腔內(nèi)靶區(qū)射野，加重了結(jié)腸的同等劑量學(xué)體積及放射性腸炎的發(fā)生；可能相對(duì)來(lái)說(shuō)減小了小腸及直腸具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量學(xué)體積，為明確具體原因可繼續(xù)通過(guò)其他方法或者增加臨床病例數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。臨床中可參考本研究對(duì)于根治性放射治療患者，盡可能最大限度地控制小腸V45及直腸V30、V40、V45、V48；術(shù)后放射治療患者盡可能最大限度地控制結(jié)腸V15、V20、V30、V40、V48、V50。

馬建萍等[10]研究膀胱的充盈狀態(tài)與小腸體積、PTV內(nèi)小腸體積等有關(guān)，這也證實(shí)了膀胱的充盈狀態(tài)影響危及器官腸管的移位，移位的發(fā)生導(dǎo)致危及器官的劑量-體積學(xué)關(guān)系發(fā)生變化，因此與放射性腸炎的發(fā)生密切相關(guān)。嚴(yán)華梅等[11]研究婦科腫瘤調(diào)強(qiáng)放射治療俯臥位較仰臥位放射性腸炎的發(fā)生率更低。本文研究?jī)煞N放射治療方式組間急性放射性腸炎的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但術(shù)后放射治療組急性放射性腸炎發(fā)生率高于根治性放射治療組?？赡芘c以下因素相關(guān)：(1)聯(lián)合化療：有研究發(fā)現(xiàn)化療會(huì)對(duì)患者腸道微生物產(chǎn)生影響，導(dǎo)致的微生物群-腸-腦軸模型的失調(diào)，從而加重放射性腸炎的發(fā)生[12]。本研究中根治性放射治療組及術(shù)后放射治療組關(guān)于是否聯(lián)合化療分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究顯示顯示，在身體條件允許情況下，治療婦科腫瘤同步放化療較單純放射治療效果確切，顯著延長(zhǎng)生存期限、改善生存質(zhì)量[13]。本研究中根治性放射治療患者全部聯(lián)合化療，而術(shù)后患者放射治療需考慮術(shù)后病理中有無(wú)高危因素、身體狀況等具體情況具體分析，雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這由疾病本身所決定，不能決定臨床決策。(2)手術(shù)改變：并發(fā)癥的發(fā)生與手術(shù)方式具有明顯關(guān)系。劉海風(fēng)等[14]研究400例宮頸癌患者術(shù)后腸梗阻發(fā)生率為15.00%，考慮患者術(shù)后易感染導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子釋放，增加液體分泌，從而腸粘連增加，進(jìn)而發(fā)生腸梗阻。此外術(shù)后患者腸蠕動(dòng)減慢，同樣增加腸粘連的機(jī)會(huì)。廣泛的腸粘連，增加了腸管受射線照射的體積，因此增加了放射性腸炎的發(fā)生率。(3)自身免疫力及抵抗力：臨床中分析，婦科腫瘤手術(shù)患者大多為全子宮及雙附件切除術(shù)，手術(shù)范圍廣，創(chuàng)傷性大，術(shù)后患者的免疫力會(huì)下降、抵抗力較弱，放射治療的副作用也會(huì)因此表現(xiàn)得比較明顯。(4)血清因子：Eom KY等[15]首次揭示婦科腫瘤術(shù)后放射治療患者的放射性腸炎的臨床癥狀與血清細(xì)胞因子水平之間的關(guān)系。揭示了術(shù)后放射治療患者血清IL-6水平與放射性腸炎發(fā)生有相關(guān)性，區(qū)別于根治性放射治療患者血清因子水平。因此術(shù)后放射治療組急性放射性腸炎發(fā)生率高于根治性放射治療組可能與血清因子水平高低相關(guān)。(5)腸道微生物：姜海紅等[16]研究婦科腫瘤患者放射性腸炎發(fā)生的嚴(yán)重程度與腸道微生物群狀態(tài)緊密相關(guān)，接受手術(shù)治療的患者，腸道微生物群狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變，因而患者的輻射耐受性會(huì)降低，因此導(dǎo)致更為嚴(yán)重的放射性腸炎。

綜上所述，對(duì)于根治性放射治療患者，應(yīng)更加嚴(yán)格限制及優(yōu)化小腸V45及直腸V30、V40、V45、V48；術(shù)后放射治療患者控制結(jié)腸V15、V20、V30、V40、V48、V50。對(duì)于可選手術(shù)可選根治性放射治療(IB、IIA期宮頸癌)但身體狀況較差的患者，可優(yōu)先考慮行根治性放射治療，消除放射性腸炎的發(fā)生或者降低放射性腸炎反應(yīng)級(jí)別，從而提高患者生活質(zhì)量。