老年缺血型腦卒中患者合并肌少癥發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

馬明星 邢磊 高靜媛 孫堯

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科 河北唐山 063000

有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，預(yù)計(jì)到2050年左右，我國老年人口數(shù)將達(dá)到有史以來峰值4.5億，占總?cè)丝诘?4.9%，我國即將成為超老年型國家[1]。目前對(duì)于我國老齡化人口逐漸上升的現(xiàn)狀，改善老年人的生活質(zhì)量對(duì)于提升全民幸福指數(shù)有著重要意義。然而老年人的生活幸福指數(shù)常常受到各種急性、慢性疾病的困擾，這些疾病不僅影響老年人的心理健康，而且加劇了家庭、醫(yī)院、國家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此關(guān)注老年人各種容易出現(xiàn)的疾病，從而制訂有效的預(yù)防及干預(yù)措施，提升老年人的健康指數(shù)，是全科醫(yī)學(xué)及老年病醫(yī)學(xué)科研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)，目前加強(qiáng)對(duì)衰老疾病的認(rèn)識(shí)及相關(guān)研究已經(jīng)迫在眉睫。老年缺血型腦卒中和肌少癥是老年人常見病癥。有研究表明老年缺血型腦卒中患者因伴有不同程度的神經(jīng)功能缺損，合并肌少癥的患病率明顯高于普通人群[2]；反之，肌少癥患者的肌量減少會(huì)影響身體平衡，導(dǎo)致跌倒及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高。故本文就老年缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為日后開展相關(guān)研究提供理論依據(jù)。

1 概念

腦卒中被我國多數(shù)老年人稱為“中風(fēng)”，即由向大腦運(yùn)送血液的血管疾病引起的一種急性疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率和高死亡率等特點(diǎn)，是世界上最重要的致死性疾病之一[3]。腦卒中主要分為缺血型腦卒中和出血型腦卒中兩大類，其中缺血型腦卒中約占卒中患者總數(shù)的75%～85%[1]。缺血型腦卒中系由各種原因所致的局部血管運(yùn)輸出現(xiàn)障礙，最終導(dǎo)致所供血區(qū)域的腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能損失表現(xiàn)。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究分析表明，2004年>85歲腦卒中患者缺血型卒中的發(fā)生率是>65歲人群的0.18倍，2007年升至0.19倍，2010年則已經(jīng)上升至0.245倍[4]，由此可見，我們對(duì)老年缺血型腦卒中應(yīng)高度關(guān)注。

1989年肌少癥被Rosenerg首次命名，又稱“肌肉減少癥”[5]。歐洲及亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)、國際老年肌少癥工作組先后公布了共識(shí)，將肌少癥解釋為：“隨年齡增長進(jìn)行性出現(xiàn)的全身肌肉質(zhì)量減少、肌力下降或生理功能減退”[6]。有研究顯示肌少癥在≥65歲老年人中患病率為20%，而在≥80 歲人群中達(dá)50% ～ 60%[7]。肌少癥在我國老年人群中具有高發(fā)病率的特點(diǎn)，成為威脅老年人生活質(zhì)量的隱形殺手。

相關(guān)研究證實(shí)，缺血型腦卒中因病理生理機(jī)制的原因會(huì)導(dǎo)致老年人遺留不同的神經(jīng)功能缺損的特點(diǎn)[8]，根據(jù)發(fā)病時(shí)間我們將病程時(shí)間>3個(gè)月，常常遺留言語不清、吞咽功能障礙、肢體偏癱、面癱等不同程度后遺癥的患者歸為缺血型腦卒中后遺癥期，研究顯示缺血型腦卒中患者中肌少癥的發(fā)生率可以達(dá)到47%[9]。雖然目前國內(nèi)外關(guān)于急性缺血型腦卒中的研究機(jī)制及治療方法的報(bào)道很多，但隨著老齡化趨勢(shì)加重，缺血型腦卒中后遺癥患者越來越多，如何改善后遺癥成為全科醫(yī)學(xué)及老年病醫(yī)學(xué)科研究的難點(diǎn)之一。且有研究顯示缺血型腦卒中與肌少癥兩者之間互相影響，形成惡性循環(huán)[10]。但關(guān)于缺血型腦卒中遺留不同程度后遺癥患者合并肌少癥的研究鮮有報(bào)道，仍需大量的臨床研究去證實(shí)。

2 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)目前最新關(guān)于缺血型腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]：(1)急性起??；(2)局灶性神經(jīng)功能缺損, 少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；(3)癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時(shí)以上 (溶栓可參照適應(yīng)證選擇患者 )；(4)腦CT(Computed Tomography)或 MRI(Magnetic Resonance Imaging)排除腦出血和其他病變；(5)腦 CT或 MRI有梗死病灶。按照第七版《神經(jīng)病學(xué)》中關(guān)于缺血型腦卒中后遺癥分期標(biāo)準(zhǔn)，診斷為急性缺血型腦卒中，且滿足病程大于3個(gè)月。

AWGS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中納入的人群背景與我國人群類似,并涵蓋了部分中國人群數(shù)據(jù),中華老年醫(yī)學(xué)雜志于2021年8月發(fā)表的中國老年人肌少癥診療專家共識(shí)(2021)推薦使用2019年AWGS的診斷切點(diǎn)值為診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肌肉質(zhì)量：人體測量小腿圍(cm)，男性<34，女性<33。雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiomentry,DXA)：四肢骨骼肌質(zhì)量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)/身高(kg/m2)，男性≤7.0、女性≤5.4。生物電阻抗測量分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)：ASM/身高(kg/m2)，男性≤7.0、女性≤5.7。(2)肌肉力量：握力(kg)，男性<28、女性<18。(3)軀體功能：步速<1.0m/s，5次坐起≥12s，簡易體能狀況量表(Short Physical Peformance Battery,SPPB)≤9分。滿足(1)(2)或(1)(3)或(1)(2)(3)，可診斷為肌少癥[12]。

目前我們選取的關(guān)于肌少癥與缺血型腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)適合亞洲人群，但是目前關(guān)于肌少癥的報(bào)道顯示，肌少癥的患病率不僅與年齡相關(guān)，同時(shí)與種族、生活方式、生活環(huán)境密切相關(guān)[13]。歐洲、亞洲國際肌少癥工作組、國際肌少癥工作組在不同時(shí)間先后發(fā)布肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，三者之間各有不同側(cè)重點(diǎn)[14]，因此我們?nèi)孕璐罅繑?shù)據(jù)研究，更新與完善肌少癥的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，使其盡量消除不同區(qū)域間的差異，方便后續(xù)關(guān)于肌少癥的研究，從而消除全球老年人因肌少癥帶來的痛苦，提升全球老年人的幸福指數(shù)。

3 發(fā)病機(jī)制

目前國內(nèi)外關(guān)于缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為缺血型腦卒中合并肌少癥是綜合原因共同發(fā)揮作用的結(jié)果，如基因因素、飲食營養(yǎng)狀況、失神經(jīng)支配、炎癥導(dǎo)致的細(xì)胞反應(yīng)、過度使交感神經(jīng)興奮、因失用導(dǎo)致肌肉的萎縮等[15]。缺血型腦卒中合并肌少癥會(huì)導(dǎo)致骨骼肌肉質(zhì)量減少、日常生活能力減退、肌肉功能下降[16]。與年齡相關(guān)導(dǎo)致的肌少癥這三個(gè)方面進(jìn)展緩慢，但缺血型腦卒中合并肌少癥的患者這三個(gè)方面減退的速度更快。有相關(guān)研究證實(shí)，在缺血型腦卒中發(fā)病后3個(gè)月以上的患者，發(fā)現(xiàn)其健側(cè)腿與偏癱側(cè)腿都發(fā)生骨骼肌肉質(zhì)量減少和脂肪占比增加[13，17]。在與年齡相關(guān)導(dǎo)致肌少癥的研究顯示[18]，骨骼肌伴隨著從快肌纖維到慢肌纖維的轉(zhuǎn)變，而其在缺血型腦卒中合并肌少癥的患者中，表現(xiàn)為由慢肌纖維到快肌纖維的轉(zhuǎn)變，因此缺血型腦卒中合并肌少癥之間存在一定的影響關(guān)系，我們也可推測一些慢性疾病，如骨質(zhì)疏松、心力衰竭也類似于缺血型腦卒中合并肌少癥的纖維變化類型，兩者的發(fā)病機(jī)制存在相同之處。

3.1肌肉失用性萎縮 運(yùn)動(dòng)量及強(qiáng)度的減少是肌肉萎縮的重要發(fā)病基礎(chǔ)之一[19]。有相關(guān)研究表明，連續(xù)臥床10d會(huì)導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)含量降低減少3/10，腿部肌肉質(zhì)量減少3/50，肌肉力量下降4/25[20]。而缺血型腦卒中患者常常因輸送腦部組織的血管發(fā)生病變障礙，進(jìn)而影響相應(yīng)腦組織及神經(jīng)組織的功能，所以會(huì)引發(fā)老人在發(fā)生此疾病時(shí)出現(xiàn)各種不同程度的四肢運(yùn)功功能障礙，如偏癱。由于肢體偏癱，相應(yīng)支配肌肉組織運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)出現(xiàn)失用性萎縮，進(jìn)而使四肢肌肉的蛋白質(zhì)含量減少及肌肉含量減少，甚至脂肪增加。有研究統(tǒng)計(jì)[21]，因中風(fēng)導(dǎo)致的活動(dòng)時(shí)間低于40min，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度也低于中風(fēng)前。由此導(dǎo)致肌肉含量、肌肉功能不同程度的下降，進(jìn)一步加劇肌少癥的發(fā)病進(jìn)程，形成不可逆轉(zhuǎn)的惡化趨勢(shì)。

3.2營養(yǎng)不足 肌肉成分中約20%為蛋白質(zhì)，影響蛋白質(zhì)合成的原因也有很多，例如胃腸道的疾病導(dǎo)致吸收過少、因飲食不均衡導(dǎo)致營養(yǎng)不均衡、肝臟疾病導(dǎo)致肝臟不能合成等，從而影響肌肉質(zhì)量，增加肌少癥的患病率。缺血型腦卒中患者病程3個(gè)月以上，即處于后遺癥期的患者，常遺留不同程度的一側(cè)肢體功能障礙，從而必須依靠陪護(hù)家屬才能攝入食物；同時(shí)24.3%～52.6%的后遺癥期患者伴隨吞咽障礙[22]，以上情況與未發(fā)生缺血型腦卒中的老年人相比，大大增加了攝入過少甚至營養(yǎng)不足的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而也會(huì)影響蛋白質(zhì)的合成。然而除了以上因素外，后遺癥患者如遺留精神認(rèn)知障礙、不能自主攝入食物等問題，均可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成減少，從而促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。

3.3失神經(jīng)支配 一般情況下，肌肉活動(dòng)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)單位不斷發(fā)生失神經(jīng)支配、軸索生長、重新支配，不斷重復(fù)進(jìn)行[23]。缺血型腦卒中發(fā)生后，高級(jí)神經(jīng)元出現(xiàn)功能障礙，即失去了對(duì)下行神經(jīng)元的抑制功能，并且也使得皮質(zhì)脊髓束不斷缺乏營養(yǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致突觸減少和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)變性，打亂了原來存在的重復(fù)過程，進(jìn)一步加速了失神經(jīng)支配現(xiàn)象。中風(fēng)出現(xiàn)后的一段時(shí)間內(nèi)運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目減少了，在中風(fēng)發(fā)生后的更長一段時(shí)間內(nèi)，運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目的下降逐漸發(fā)生[24-25]，是其促進(jìn)發(fā)生肌肉肌少癥的重要原因之一。有研究顯示，中風(fēng)合并肌少癥的人群中出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺失及肌肉質(zhì)量的減少的情況是中風(fēng)未合并肌少癥人群出現(xiàn)上述情況的4倍[26]。

3.4交感過度激活和炎癥反應(yīng) 有文獻(xiàn)報(bào)道，患者發(fā)生缺血型腦卒中時(shí)會(huì)中斷控制應(yīng)激、疼痛、敏感、情緒控制、自主神經(jīng)等神經(jīng)節(jié)，從而導(dǎo)致局部和周身的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素增加，下丘腦-垂體-腎上腺通路激活，交感神經(jīng)過度興奮會(huì)壓迫免疫功能的發(fā)揮、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和激活分解狀態(tài)[27-28]。隨著年齡的不斷增長，老年人會(huì)產(chǎn)生慢性低水平炎癥反應(yīng)狀態(tài)(chronic low-grade inflammatory profile,CLIP)[15]，我們對(duì)此研究較少，可能由于老年人活動(dòng)量減少導(dǎo)致的脂肪蓄積、慢性疾病發(fā)生率提高、免疫應(yīng)激反應(yīng)等綜合因素所致。且中風(fēng)患者由于遺留不同神經(jīng)功能缺損及腦組織變形壞死，導(dǎo)致體內(nèi)發(fā)生可持續(xù)3個(gè)月的外周炎癥反應(yīng)。慢性炎癥會(huì)影響肌肉蛋白質(zhì)的合成，降低肌肉質(zhì)量與肌肉功能[29]。有研究報(bào)道炎癥相關(guān)因子-C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(Thmor necrosis factor-a，TNF)等升高均和肌少癥相關(guān)[30]，從而說明炎癥因子可以加速肌肉質(zhì)量及組織功能的下降，從而促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。而缺血型腦卒中在老年人群中發(fā)病率高，作為老年人群，不僅僅伴有慢性疾病，還合并各種感染、精神因素、痛感等各種因素共同作用激活老年人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，引起肌肉蛋白質(zhì)合成的減少，加劇肌少癥的患病機(jī)會(huì)。

3.5相關(guān)激素的影響 性激素、胰島素等不同激素都參與缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)生進(jìn)程[31]。缺血型腦卒中的發(fā)生作為一種應(yīng)激因素作用于下丘腦，不僅激活下丘腦-垂體-腎上腺通路，同時(shí)激活下丘腦-垂體通路支配的所有靶器官，導(dǎo)致雄激素、雌激素、胰島素、糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)過多的現(xiàn)象。有研究證實(shí)，雄性激素隨著年齡的增長，每年下降約1%[32]，對(duì)于老年男性缺血型腦卒中患者發(fā)生肌少癥有著重要的作用。目前雌激素對(duì)于缺血型腦卒中合并肌少癥發(fā)生機(jī)制很少，有研究指出，雌激素可能會(huì)降低肌肉強(qiáng)度，在肌少癥發(fā)生機(jī)制中的作用不是很重要[33]。此外也有實(shí)驗(yàn)表明，老化的肌肉細(xì)胞在接受胰島素后，會(huì)導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)的合成減少，會(huì)使肌肉質(zhì)量進(jìn)一步減少，從而導(dǎo)致缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)生[34]。從生理學(xué)角度來講，糖皮質(zhì)激素一方面抑制小腸對(duì)鈣離子的吸收，增加尿液中鈣離子的排泄；另一方面，糖皮質(zhì)激素可以負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖傩韵偌に剡M(jìn)而抑制雄激素的合成，從而降低肌肉質(zhì)量、肌肉力量及骨量[35]，同時(shí)引起缺血型腦卒中患者發(fā)生肌少癥及骨質(zhì)疏松。

3.6肌肉細(xì)胞的損傷 有研究指出，缺血型腦卒中合并肌少癥發(fā)生的基本機(jī)制是隨著年齡的增長，肌肉細(xì)胞損傷的數(shù)量明顯。缺血型腦卒中患者大腦不同區(qū)域因缺血或缺氧出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)的中斷，使其支配的肌肉細(xì)胞損傷，導(dǎo)致Ⅱ型肌纖維的數(shù)量減少[15]，缺血型腦卒中合并肌少癥是增齡性疾病，而隨著年齡的不斷增加，炎癥狀態(tài)、生長因子的數(shù)量減少以及完全制動(dòng)等可觸發(fā)半胱氨酸蛋白酶依賴或非依賴的肌肉細(xì)胞凋亡信號(hào)通路[36]。

4 治療研究進(jìn)展

相關(guān)文獻(xiàn)指出，營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)是缺血型腦卒中合并肌少癥最主要的干預(yù)措施，也可以認(rèn)為是老年缺血型腦卒中合并肌少癥最簡單的治療措施[14]，目前關(guān)于藥物的臨床應(yīng)用尚且缺少大樣本臨床試驗(yàn)以論證其安全性和有效性。

4.1營養(yǎng)治療 保證營養(yǎng)以保持骨骼肌肉呈現(xiàn)年輕化狀態(tài)的關(guān)鍵。在飲食方面多側(cè)重于高蛋白食物對(duì)老年缺血型腦卒中合并肌少癥的預(yù)防有重要作用。有研究提出[37]促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成最重要的物質(zhì)是亮氨基酸，根據(jù)我國最新的《中國老年患者營養(yǎng)支持治療專家共識(shí)一肌少癥的營養(yǎng)支持》推薦，高生物價(jià)的優(yōu)質(zhì)蛋白至少占1/2，補(bǔ)充富含亮氨酸的口服氨基酸營養(yǎng)補(bǔ)充劑適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)合成原料，以便使肌肉質(zhì)量不斷增加。同時(shí)研究表明，補(bǔ)充氨基酸的同時(shí)聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)治療缺血型腦卒中合并肌少癥有協(xié)同作用[38]。此外，肢體癱瘓的老年人因?yàn)槿狈ν獬觯瑢?dǎo)致陽光照射不足，從而缺乏維生素D。維生素D對(duì)防治骨質(zhì)疏松、維護(hù)肌肉健康起重要作用[39]，目前關(guān)于維生素D具體怎么影響肌肉健康的相關(guān)研究不太明確。

4.2運(yùn)動(dòng)干預(yù) 運(yùn)動(dòng)是治療缺血型腦卒中合并肌少癥公認(rèn)的好方法[19]。運(yùn)動(dòng)可通過改善以上體內(nèi)不良反應(yīng)狀態(tài)及途徑，從而產(chǎn)生對(duì)骨骼肌的影響[40]。對(duì)于因肢體運(yùn)動(dòng)障礙而發(fā)生肌少癥患者，目前醫(yī)院常規(guī)化的治療方案包括針灸、中頻電刺激等物理療法，具體作用機(jī)制和應(yīng)用條件目前還研究較少。

4.3藥物治療 對(duì)缺血型腦卒中合并肌少癥的藥物治療方面研究比較有限，研究發(fā)現(xiàn)低劑量的睪酮可增加肌肉質(zhì)量，減少脂肪重量，而高劑量的睪酮對(duì)肌肉的作用還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)[41]。由此可見，運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)的結(jié)合管理對(duì)于降低缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)病率具有明顯的效果。

綜上所述，缺血型腦卒中患者合并肌少癥會(huì)加劇神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度，也是缺血型腦卒中患者神經(jīng)功能損傷恢復(fù)程度的預(yù)測因素。兩者都是發(fā)病率高的老年性疾病，顯著影響老年人的健康和生活質(zhì)量。但目前在亞洲，關(guān)于缺血型腦卒中合并肌少癥的研究尚處于初步探索階段，相關(guān)研究數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)有限，甚至我國很多臨床醫(yī)師對(duì)于缺血型腦卒中合并肌少癥的認(rèn)識(shí)都比較陌生，因此我們必須把如何干預(yù)及預(yù)防老年缺血型腦卒中合并肌少癥的發(fā)生提上日程。未來仍需進(jìn)一步研究和實(shí)踐，重視兩者發(fā)生的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、治療方法，不僅提升全民幸福指數(shù)，而且對(duì)于老年性疾病的認(rèn)識(shí)提供不同的治療思路，以便更好的診治老年慢性疾病，也為優(yōu)化缺血型腦卒中康復(fù)、節(jié)省醫(yī)療資源提供數(shù)據(jù)支持。