壞死性凋亡在慢性阻塞性肺疾病中的研究進(jìn)展

任泓沁 王雁 李倩 張嘉賓 付愛雙 戈艷蕾

1華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000;2附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為一種相對(duì)常見的慢性炎性疾病，已經(jīng)給人類帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。但目前COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，為了減少其高患病率及其所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尋找更好的治療方法，研究人員進(jìn)行了一系列的探索。目前有研究發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡(necroptosis)與COPD發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系，且以往壞死性凋亡調(diào)控COPD發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究較少。這項(xiàng)新的研究可能為之后COPD治療及藥物靶點(diǎn)的篩選提供理論依據(jù)。本綜述主要描述了壞死性凋亡在COPD發(fā)生發(fā)展中的調(diào)節(jié)機(jī)制，線粒體自噬對(duì)壞死性凋亡的促進(jìn)作用以及其在治療中的研究進(jìn)展，提出Z-DNA結(jié)合蛋白1(ZBP1)與COPD之間可能存在一定關(guān)系。

1 COPD

COPD是一種常見的慢性氣道疾病，其特征是氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀，危險(xiǎn)因素具有多樣性的特點(diǎn)。COPD的發(fā)病可以認(rèn)為是個(gè)體因素和環(huán)境因素共同作用引起[1]，主要臨床表現(xiàn)是慢性咳嗽、咳痰和進(jìn)行性呼吸困難，最終導(dǎo)致氣道阻塞和肺功能進(jìn)行性下降。隨著對(duì)COPD誘因的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)可引起COPD的暴露因素(如職業(yè)暴露、煙霧和吸煙等)均需要長(zhǎng)時(shí)間才可以導(dǎo)致COPD的發(fā)生[2]。并且已經(jīng)有報(bào)道指出衰老與COPD發(fā)展過程之間有一定的重疊關(guān)系，這表明正常衰老是COPD的促進(jìn)因素[3]。目前吸煙和年齡被認(rèn)為是COPD發(fā)生和發(fā)展的兩個(gè)最主要的原因，但該疾病其他的決定因素尚不明確[4]。在COPD的發(fā)病機(jī)制中，炎癥是一個(gè)必不可少的因素，參與其過程的炎癥細(xì)胞有中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等，激活這些細(xì)胞后，它們會(huì)釋放多種炎性介質(zhì)，隨后作用于肺上皮細(xì)胞，引起一系列的病理生理變化[5]。隨著研究的進(jìn)展，人們對(duì)COPD的理解已經(jīng)從一種影響肺部的疾病發(fā)展到一種復(fù)雜的全身性疾病，并伴有多種肺外合并癥[6]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)到2030年，COPD將是使全人類面臨生活質(zhì)量下降及生命威脅的重大挑戰(zhàn)[7]。因此，我們應(yīng)該對(duì)COPD進(jìn)行管理并同時(shí)注意合并癥及其對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。然而，目前我們所應(yīng)用的治療方法均為姑息性，主要是為防止感染引起急性加重。為了可以更好地提高COPD患者生活質(zhì)量，仍需要進(jìn)一步研究其具體的發(fā)病機(jī)制以尋找更好的治療方法。

2 壞死性凋亡

細(xì)胞死亡在人類某些疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，它包括程序性細(xì)胞死亡和由損傷引起的不受調(diào)節(jié)的死亡(即細(xì)胞壞死)[8]。隨著對(duì)細(xì)胞死亡的進(jìn)一步研究，人們才逐漸發(fā)現(xiàn)并不是所有的壞死都是被動(dòng)進(jìn)行的, 也存在細(xì)胞死亡表現(xiàn)為壞死的形態(tài)學(xué)特征，但是其過程是主動(dòng)的情況[9]。直到2005年，壞死性凋亡的概念才被Degterev A等[10]提出，他們發(fā)現(xiàn)了一種可被特異性抑制劑Necrostatin-1抑制的不同于以往的新型的細(xì)胞死亡方式，并將其命名為壞死性凋亡。自從觀察到壞死性凋亡后，炎癥與壞死性凋亡之間的關(guān)系就引起了人們的關(guān)注。壞死性凋亡作為細(xì)胞凋亡失敗的補(bǔ)充性細(xì)胞死亡模式，由獨(dú)特的半胱天冬酶非依賴性信號(hào)通路激活[11]，不僅具有細(xì)胞壞死的特征，還包含凋亡的特點(diǎn)[12]。它是一種溶解性死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞膜穿孔和線粒體功能障礙等，質(zhì)膜完整性的喪失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)容物溢出到細(xì)胞外環(huán)境中，加重炎癥反應(yīng)。與壞死的區(qū)別在于其遵循信號(hào)調(diào)控，并且主動(dòng)耗能[13]。文獻(xiàn)報(bào)道壞死性凋亡與多種人類疾病有關(guān)，如炎癥相關(guān)性疾病、感染相關(guān)性疾病、腫瘤、退行性疾病和缺血性疾病等[14-15]。

那么，壞死性凋亡是如何進(jìn)行調(diào)控的呢？有文獻(xiàn)指出壞死性凋亡可由腫瘤壞死因子(TNF)超家族受體、Toll樣受體(TLRs)和干擾素(IFN)受體引發(fā)[16-17]，這些受體的共同特征為均含有受體相互作用蛋白激酶(RIPK)和同源相互作用基序(RHIM)，其發(fā)生需要RIPK1和RIPK3的激酶活性以及激活混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域(MLKL)的參與，最終導(dǎo)致細(xì)胞裂解促進(jìn)細(xì)胞損傷相關(guān)分子模式(DAMP)的釋放，引起線粒體、溶酶體和質(zhì)膜的主動(dòng)分解，從而間接引起炎癥。但有研究指出，雖然RIPK1是在TNF誘導(dǎo)的壞死性凋亡途徑中激活RIPK3所必需的信號(hào)分子，但它不是其他壞死性凋亡途徑的先決條件[18]，因?yàn)镽IPK3還可以被其他含有RHIM結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)激活，比如含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白(TRIF)和ZBP1，ZBP1也稱為DNA依賴性IFN調(diào)節(jié)因子激活劑(DAI)。這一結(jié)果表明，壞死性凋亡具有不止一條調(diào)節(jié)通路，然而引起每種疾病的具體通路又不完全相同，這給研究者們帶來了新的挑戰(zhàn)。

3 壞死性凋亡與COPD的關(guān)系

細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是導(dǎo)致COPD肺氣腫的潛在機(jī)制，但細(xì)胞凋亡通常不伴有炎癥，并且沒有或很少有DAMP的釋放。而壞死性凋亡存在大量DAMP從受損細(xì)胞中釋放出來引起氣道的中性粒細(xì)胞炎癥，造成中性粒細(xì)胞活化并釋放不同的絲氨酸蛋白酶，導(dǎo)致氣道黏液分泌增加，并且破壞肺泡間質(zhì)和肺實(shí)質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致肺氣腫的出現(xiàn)，通常被認(rèn)為是COPD肺氣腫的主要原因[19]。COPD作為一種慢性炎癥性疾病，它的產(chǎn)生與機(jī)體對(duì)外界或內(nèi)部刺激的炎性反應(yīng)相關(guān)。吸煙作為最重要的外部因素，暴露于香煙煙霧(CS)會(huì)誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞釋放DAMP，隨后這些DAMP通過激活模式識(shí)別受體(PRR)在氣道上皮中誘導(dǎo)促中性粒細(xì)胞氣道炎癥[20]。這一結(jié)果提示了壞死性凋亡可誘導(dǎo)DAMP的釋放，并且是CS誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞氣道炎癥的機(jī)制。Hikichi M等[21]指出CS誘發(fā)COPD的這種氣道炎癥即使在戒煙后也會(huì)持續(xù)存在。研究人員利用這一特點(diǎn)，構(gòu)建COPD動(dòng)物模型以便進(jìn)行肺上皮細(xì)胞壞死性凋亡的調(diào)節(jié)通路的研究。有研究明確指出壞死性凋亡在COPD的發(fā)生發(fā)展中起到促進(jìn)作用[22-23]。其中Lu Z等[23]研究強(qiáng)調(diào)了壞死性凋亡在動(dòng)物COPD模型中的作用機(jī)制，確定了COPD患者肺部樣本和暴露于CS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性COPD小鼠模型中壞死性凋亡效應(yīng)物和活動(dòng)性壞死性凋亡信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)志物(如RIPK3和MLKL)濃度水平升高，揭示了致死性效應(yīng)因子RIPK1、RIPK3和MLKL促成COPD的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步證實(shí)了壞死性凋亡與COPD之間的關(guān)系。Wang Y等[24]研究結(jié)果表明，暴露于CS可誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞和小鼠肺中的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)表達(dá)，在敲低GRP78后顯著減弱了人支氣管上皮細(xì)胞中CS提取物(CSE)誘導(dǎo)的炎癥和黏液過度產(chǎn)生，并且提示了GRP78在COPD中的有害作用和上皮細(xì)胞壞死性凋亡與核因子-κB(NF-κB)、激活蛋白-1(AP-1)通路的激活有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明CS誘導(dǎo)的肺部炎癥和黏液過度產(chǎn)生可能是GRP78通過激活壞死性凋亡引起，兩者共同調(diào)節(jié)人支氣管上皮細(xì)胞中NF-κB和AP-1通路的活化，它們參與了COPD的發(fā)病機(jī)制。Chen DS等[25]發(fā)現(xiàn)在COPD患者、吸煙小鼠和CSE處理的肺上皮細(xì)胞中，雖然可以觀察到細(xì)胞凋亡，但COPD肺部炎癥的主要來源是由CSE誘導(dǎo)的壞死性凋亡引發(fā)了巨噬細(xì)胞的吞噬作用增強(qiáng)和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并且在CSE處理的肺上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)CSE誘導(dǎo)的壞死性凋亡依賴于RIPK3/MLKL，而不是RIPK1。通過以上研究，我們可以發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡在COPD發(fā)生機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

4 線粒體自噬促進(jìn)肺上皮細(xì)胞壞死性凋亡

有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺部磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)誘導(dǎo)的激酶1(PINK1)和RIPK3的表達(dá)增加[22]，這兩種蛋白質(zhì)與線粒體自噬和壞死性凋亡途徑有關(guān)，間接表明了COPD的發(fā)生發(fā)展中存在線粒體自噬過程以及壞死性凋亡的調(diào)控。在COPD的壞死性凋亡過程中，肺上皮細(xì)胞的線粒體自噬可以促進(jìn)壞死性凋亡，進(jìn)而促進(jìn)COPD的發(fā)生[26]。線粒體選擇性自噬-溶酶體降解簡(jiǎn)稱為線粒體自噬，其在消除受損線粒體過程中起著至關(guān)重要的作用，并受E3-泛素連接酶Parkin或PINK1的獨(dú)立調(diào)節(jié)[27]。通過這一方向的研究，人們對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制又有了更深一層面的認(rèn)識(shí)。

Mizumura K等[22]多年前便應(yīng)用CS構(gòu)建小鼠COPD模型，從缺失PINK1基因的小鼠及其相應(yīng)的含有PINK1基因的小鼠中分離出肺泡上皮細(xì)胞，然后用CSE處理肺泡上皮細(xì)胞后評(píng)估細(xì)胞毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于含有PINK1基因的細(xì)胞，缺失PINK1基因的細(xì)胞對(duì)CS誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性更具有抗性。這一結(jié)果表明PINK1響應(yīng)CSE促進(jìn)細(xì)胞死亡，證實(shí)了PINK1的基因缺失減少了壞死性凋亡的CS依賴性激活，即線粒體自噬的減退可以減少肺泡上皮細(xì)胞的壞死性凋亡。然而，在人類COPD組織中壞死性凋亡的程度及其與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍然未知?，F(xiàn)已將失調(diào)的鞘脂代謝與響應(yīng)CS的線粒體自噬和壞死性凋亡的激活聯(lián)系起來。有研究認(rèn)為酸性鞘磷脂酶(ASM)可作為肺上皮細(xì)胞中CS暴露誘導(dǎo)的致死性線粒體自噬的潛在介質(zhì)[26]，通過ASM產(chǎn)生的棕櫚酰(C16)-神經(jīng)酰胺(Cer)是PINK1調(diào)節(jié)的致死性線粒體自噬的上游引發(fā)劑，并且在CS處理期間，ASM產(chǎn)生的C16-Cer可能會(huì)損害線粒體引發(fā)線粒體自噬，最終通過壞死性凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

綜上所述，這些研究在COPD的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭卸济枋隽薈S暴露導(dǎo)致線粒體自噬的誘導(dǎo)和壞死性凋亡的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PINK1調(diào)節(jié)的致死性線粒體自噬和線粒體自噬介導(dǎo)的壞死性凋亡均有助于COPD的發(fā)生，并且C16-Cer可能是這一過程的上游引發(fā)劑。但線粒體自噬促進(jìn)細(xì)胞壞死性凋亡的作用和機(jī)制仍未完全闡明，還需要進(jìn)一步的研究探索。

5 治療進(jìn)展

壞死性凋亡作為程序性細(xì)胞死亡一種不可缺少的途徑，在胚胎階段和出生后的發(fā)育階段起到重要作用，并可在感染或腫瘤等情況下引起先天免疫反應(yīng)以保護(hù)機(jī)體[15,28]。以往的研究表明，壞死性凋亡參與了多種炎性疾病的發(fā)生發(fā)展過程，而抑制這一途徑的某一位點(diǎn)可能為炎性疾病的治療提供重要的靶點(diǎn)[29]。近幾年的研究已經(jīng)確定了壞死性凋亡在COPD發(fā)生機(jī)制中的重要作用，并且發(fā)現(xiàn)使用壞死性凋亡抑制劑可以減輕肺部疾病的發(fā)展，這說明抑制壞死性凋亡是未來治療肺部疾病的一個(gè)新的方法[30]。線粒體自噬作為促進(jìn)壞死性凋亡的一條重要通路，對(duì)其進(jìn)行抑制也可減少COPD的進(jìn)展，或許這也是治療COPD的一個(gè)潛在機(jī)制。但是目前基于壞死性凋亡的COPD治療研究正在進(jìn)行中，我們通過之前的研究發(fā)現(xiàn)了可能作為抑制線粒體自噬以及壞死性凋亡過程中的治療靶點(diǎn)。

5.1抑制壞死性凋亡 Chen DS等[25]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用RIPK1特異性抑制劑Necrostatin-1并不能防止CS誘導(dǎo)的肺氣腫，然而RIPK3抑制劑GSK'872具有保護(hù)作用，結(jié)果提示GSK'872對(duì)RIPK3的抑制減輕了暴露于CS 6個(gè)月的小鼠肺部炎癥和隨后的肺氣腫，這表明通過抑制RIPK3可能作為COPD患者的潛在治療靶點(diǎn)。Luan GX等[31]發(fā)現(xiàn)茶黃素-3(TF-3)可以抑制CSE處理的原代人支氣管上皮細(xì)胞(Beas-2B)中的壞死性凋亡，其中一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TF-3在Beas-2B細(xì)胞中顯著抑制CSE誘導(dǎo)的p38絲裂原激活蛋白激酶(p38 MAPK)、RIPK3和MLKL的磷酸化，說明TF-3可以通過抑制RIPK3/MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡信號(hào)通路來改善炎癥和氧化應(yīng)激。Wang Y等[32]指出雷帕霉素靶蛋白(mTOR)整合了多個(gè)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡，最終通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了mTOR不僅是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是CS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子；在肺上皮中選擇性破壞mTOR進(jìn)一步加劇了CS在體內(nèi)誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、炎癥和肺氣腫?？傊ㄟ^抑制肺部細(xì)胞死亡和炎癥為mTOR在COPD發(fā)病機(jī)制中的保護(hù)作用提供了新的見解，mTOR的激活可能作為CS誘導(dǎo)的COPD的新治療策略。長(zhǎng)期接觸空氣中的顆粒物(PM)可以引起氣道黏液分泌過多而阻塞小氣道引起疾病的發(fā)生。Xu F等[33]發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡與PM誘導(dǎo)的肺部炎癥和黏液過度產(chǎn)生的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，PM誘導(dǎo)線粒體活性氧(mitoROS)和早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因-1(Egr-1)信號(hào)傳導(dǎo)，最終激活兩個(gè)不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(NF-κB和AP-1通路)以誘導(dǎo)氣道炎癥和黏液過度產(chǎn)生，并且在應(yīng)用壞死性凋亡的特異性分子抑制劑(如Necrostatin-1和GSK'872)后可以減少炎癥并減輕PM暴露誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞黏液過度產(chǎn)生。其研究結(jié)果與Chen DS等[25]的研究結(jié)果不完全一致。Mao KM等[34]發(fā)現(xiàn)在慢性脂多糖(LPS)暴露下，褪黑素可以抑制支氣管上皮細(xì)胞中RIPK1、RIPK3和MLKL的表達(dá)和磷酸化，而阻斷褪黑素受體1/2(MT1/2)則逆轉(zhuǎn)了這種作用，這表明褪黑素不僅可以減輕慢性LPS誘導(dǎo)的小鼠肺部破壞和慢性肺部炎癥，還可以減少壞死性凋亡的發(fā)生。因此，激活MT1/2也可能是一個(gè)抑制壞死性凋亡的位點(diǎn)。

5.2抑制線粒體自噬 Mizumura K等[22]在Beas-2B細(xì)胞中用線粒體自噬抑制劑Mdivi-1治療減少了體外壞死性凋亡的CS依賴性激活，并且還改善了CS暴露小鼠中CS誘導(dǎo)的黏液纖毛清除破壞，這表明線粒體自噬在壞死性凋亡中發(fā)揮了作用，Mdivi-1可減少CSE誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這一結(jié)論提示我們抑制線粒體自噬途徑也可能是減少COPD發(fā)生發(fā)展的藥物靶點(diǎn)。Son ES等[35]的研究指出CSE可以通過誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞線粒體自噬和線粒體功能障礙導(dǎo)致線粒體自噬調(diào)節(jié)蛋白PTEN誘導(dǎo)的PINK1和線粒體裂變蛋白dynamin-1樣蛋白(DRP-1)的表達(dá)水平升高，但用槲皮素(QUE)處理上皮細(xì)胞可以抑制磷酸-DRP-1和磷酸-PINK1的表達(dá)，進(jìn)一步來抑制CSE誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和線粒體自噬。除了QUE，羅氟司特也可以通過抑制CSE誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和線粒體自噬導(dǎo)致的細(xì)胞死亡進(jìn)而減少肺部炎癥[36]。這兩項(xiàng)研究表明通過對(duì)線粒體自噬途徑的抑制，可以減少肺部炎癥及細(xì)胞死亡，進(jìn)而減少COPD的發(fā)生。Dera AA等[37]的研究發(fā)現(xiàn)百里醌(Tq)不僅可以通過穩(wěn)定PINK1水平減少壞死性凋亡標(biāo)志物水平，還改善了由CSE引起的線粒體功能障礙，并顯著降低了線粒體自噬標(biāo)志物。也就是說，Tq對(duì)由CSE引起的人支氣管上皮細(xì)胞線粒體自噬依賴性壞死性凋亡具有保護(hù)作用，但其具體作用機(jī)制目前在體內(nèi)研究并不詳盡。

綜上所述，大量研究已經(jīng)在線粒體自噬及壞死性凋亡的調(diào)控機(jī)制上研究新的COPD治療靶點(diǎn)及藥物。相對(duì)以往的治療手段來講，現(xiàn)在提倡精準(zhǔn)治療，針對(duì)個(gè)體的精準(zhǔn)治療方法對(duì)于有效預(yù)防和治療COPD非常重要，可延緩其發(fā)生發(fā)展。大量的證據(jù)證明CS暴露可以促進(jìn)COPD的發(fā)生發(fā)展，CS導(dǎo)致COPD的機(jī)制也成為治療COPD的重要靶點(diǎn)。通過現(xiàn)有的抑制線粒體自噬以及壞死性凋亡通路的研究，我們可以發(fā)現(xiàn)，正確的阻斷傳導(dǎo)通路，可以明顯減少COPD的發(fā)生發(fā)展。這也說明未來的研究可以在傳導(dǎo)通路的其他位點(diǎn)上進(jìn)行更深一步的探索。

6 ZBP1與COPD

以往的研究大致解釋了壞死性凋亡與COPD的關(guān)系以及壞死性凋亡如何在COPD中進(jìn)行調(diào)控，并且有相關(guān)研究揭示了線粒體自噬可以促進(jìn)上皮細(xì)胞的壞死性凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致COPD的發(fā)生，但是這一機(jī)制目前尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究。ZBP1不僅是病毒RNA的產(chǎn)物，并且還是內(nèi)源性核酸配體的關(guān)鍵先天免疫傳感器，它可以通過與細(xì)胞質(zhì)中的核酸相互作用，從而誘導(dǎo)NF-κB和感染時(shí)調(diào)節(jié)因子的活化，隨后誘導(dǎo)IFN和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而參與細(xì)胞的程序性死亡[38]。Lee S等[39]發(fā)現(xiàn)黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)、熱蛋白(pyrin)、ZBP1、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1(Caspase-1)、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-8(Caspase-8)、RIPK3、RIPK1、Fas相關(guān)死亡域蛋白(FADD)等組成一個(gè)大型多蛋白復(fù)合物，共同驅(qū)動(dòng)炎性細(xì)胞死亡。有研究指出，ZBP1通過RHIM結(jié)構(gòu)域與激酶RIPK1、RIPK3相互作用，在不同條件下作為程序性細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)的中心調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用[40]。當(dāng)Caspase-8被阻斷時(shí)，表達(dá)高水平ZBP1的細(xì)胞會(huì)發(fā)生壞死性凋亡，并且ZBP1會(huì)與細(xì)胞中的內(nèi)源性RNA交聯(lián)，這表明ZBP1可以感知自身RNA的模型，但僅在足夠水平的下游信號(hào)組件(如RIPK3)可用時(shí)才參與壞死性凋亡機(jī)制[41]。研究發(fā)現(xiàn)ZBP1可參與腫瘤等多種細(xì)胞壞死性疾病的發(fā)生與發(fā)展[42]，例如：ZBP1在臨床前癌癥模型的腫瘤發(fā)展過程中介導(dǎo)腫瘤壞死，并發(fā)現(xiàn)ZBP1表達(dá)在壞死腫瘤中明顯升高，其缺乏可在腫瘤發(fā)展過程中阻止腫瘤壞死并抑制轉(zhuǎn)移。Devos M等[43]發(fā)現(xiàn)ZBP1在RIPK1缺陷的角質(zhì)形成細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)在的ZBP1-RIPK3-MLKL促壞死級(jí)聯(lián)信號(hào)，從而導(dǎo)致炎癥性皮膚病。現(xiàn)有研究已證實(shí)在人類COPD肺組織中PINK1和RIPK3的表達(dá)升高[22]。并且CSE誘導(dǎo)的MLKL磷酸化在體外和體內(nèi)都依賴于RIPK3[25]。Wang Y等[24]認(rèn)為CS誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)和黏液過度產(chǎn)生可能通過壞死性凋亡的上調(diào)和隨后激活NF-κB和AP-1途徑發(fā)生。且ZBP1可以與RIPK3相互作用，還可以誘導(dǎo)NF-κB途徑進(jìn)一步調(diào)控壞死性凋亡[18,38]。

綜上所述，這些研究提示ZBP1可參與細(xì)胞壞死性凋亡的調(diào)控。而壞死性凋亡又可參與COPD的發(fā)生發(fā)展，兩者是否存在一定的聯(lián)系，鑒于目前ZBP1與COPD的關(guān)系研究較少，仍需進(jìn)一步的探索。

7 展望與研究

細(xì)胞壞死性凋亡作為一種程序性死亡方式，現(xiàn)有研究已提示其與多種疾病的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)。目前COPD與壞死性凋亡之間關(guān)系的研究多在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，在人類的研究中較少，不能更好的指導(dǎo)用藥。并且壞死性凋亡通路的分子機(jī)制以及各級(jí)信號(hào)分子的關(guān)系仍未研究透徹，這些不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路分子可能是提高COPD治療效果的潛在方向之一。ZBP1作為壞死性凋亡調(diào)控機(jī)制中關(guān)鍵的蛋白，但目前尚未見到針對(duì)ZBP1在COPD中的作用的相關(guān)研究。那么，COPD中肺上皮細(xì)胞的壞死性凋亡是否與肺上皮細(xì)胞中ZBP1的過表達(dá)相關(guān)？我們是否可以圍繞ZBP1對(duì)COPD的壞死性凋亡調(diào)控機(jī)制行進(jìn)一步的研究？以上問題有待解決。同時(shí)，為了更好對(duì)COPD進(jìn)行有效治療，我們?nèi)孕枰^續(xù)研究如何合理應(yīng)用相關(guān)靶點(diǎn)抑制劑才能更好的阻止COPD的進(jìn)展，進(jìn)而改善臨床預(yù)后。