變應性鼻炎的鼻癢發(fā)病機制初探*

張慧，張建鳳，敬然，馮勝嵐，李玖林，蔣明君，向鳳，李昕蓉

（成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 耳鼻喉科，四川 成都 610072）

變應性鼻炎（allergic rhinitis,AR）是一種由特異性免疫球蛋白E（immunoglobulin E,IgE）介導的鼻黏膜非感染性炎癥，在特應性個體接觸變應原之后可以表現(xiàn)出鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流清涕等癥狀。據(jù)統(tǒng)計，全球AR 的發(fā)病率為25%～35%[1]，我國AR 發(fā)病形勢也不容樂觀，2016 年我國成人AR 流行病學結果顯示，2005—2011 年AR 的患病率已經(jīng)從11.1%上升到17.6%[2]。AR 已成為全球性健康問題，而鼻癢是AR 的典型癥狀，指的是鼻腔局部的瘙癢反應，表現(xiàn)為鼻、眼的蟻行感、蟲爬感，伴患者不由自主地揉鼻、搓眼、噴嚏，在兒童可表現(xiàn)為“過敏性敬禮癥”“過敏性皺褶”等[3]。鼻癢一方面對機體具有保護作用，在發(fā)作時機體借助抓撓、鼻癢所致的噴嚏等反應迅速緩解有害的環(huán)境刺激，但長期存在的鼻癢會對患者身心健康造成巨大影響[4]。盡管藥物治療、免疫治療等能在一定程度上控制AR 的鼻癢癥狀，但是目前仍沒有一種能完全根治AR 鼻癢的方法，鼻黏膜瘙癢機制亟待深入剖析。

1 瘙癢的生理病理學機制

關于瘙癢的生理病理學機制，比較常見的學說有強度學說、閘門控制學說、特異性假說及選擇性假說等，近年來的研究結果越來越支持特異性與選擇性假說。選擇性假說認為，組胺敏感的癢神經(jīng)纖維是“癢選擇性的”[5]。各種不同的傷害性刺激引起的瘙癢信號由癢選擇性無髓鞘的C-纖維（初級神經(jīng)元）經(jīng)外周軸突傳導至背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion,DRG）神經(jīng)元換能，轉變成電信號后通過脊髓背角板層I 中神經(jīng)元（二級神經(jīng)元），經(jīng)脊髓丘腦束、腦干和丘腦的傳遞和調制投射到對側丘腦（三級神經(jīng)元），然后分別投射到多個腦部區(qū)域，最后在大腦皮質產(chǎn)生癢覺[6]。這些腦區(qū)涉及感覺、運動功能及情緒。因此，癢覺不僅是一種皮膚渴望被搔抓的不愉快的感覺，也是一種復雜的與癢覺相關的情緒體驗。

癢覺的神經(jīng)回路涉及許多細胞、介質與受體。癢覺相關受體包括組胺、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、類胰蛋白酶、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor,NGF）、內皮素1、胸腺基質淋巴細胞生成素、辣椒素、胃泌素釋放肽（Gastrinreleasing peptide,GRP）等。涉及的細胞有角質形成細胞、朗格罕細胞、樹突狀細胞、肥大細胞（mast cell,MC）、T 細胞等。瘙癢常表現(xiàn)為癢覺過敏、癢覺異常及自發(fā)性瘙癢，由此形成惡性的瘙癢-抓撓循環(huán)，其核心機制為癢覺神經(jīng)敏化，包括外周敏化和中樞敏化。

1.1 外周敏化機制

瘙癢涉及角質形成細胞、MC、巨噬細胞、T細胞和神經(jīng)元等的激活，這些細胞活化后釋放很多介質并作用于相對應的癢覺神經(jīng)元受體，經(jīng)過不同的信號傳導途徑及效應器而使癢覺神經(jīng)敏化，從而產(chǎn)生瘙癢的感覺[7]。

1.2 中樞敏化機制

中樞敏化是指脊髓及脊髓以上癢覺突觸傳遞增強或者是神經(jīng)元的興奮性異常升高，包括增多神經(jīng)元自發(fā)性放電活動、擴大感受域、降低對外界刺激閾值以及增強對閾上刺激反應等病理改變，結果放大癢覺信號傳遞。近年來的研究表明，癢信號在脊髓中樞主要通過上行途徑興奮脊髓背角神經(jīng)元分泌相關神經(jīng)肽或遞質傳遞瘙癢，其中最著名的是GRP 和B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide,BNP）及P 物質（Substance P,SP），它們是脊髓中樞傳導癢覺的遞質[6]。中樞敏化的另一個機制是抑制性神經(jīng)元功能降低或缺陷。脊髓中樞存在多種亞型抑制性中間神經(jīng)元，這些抑制性中間神經(jīng)元屬于緊張性激活，大多數(shù)由無髓鞘的C-纖維和（或）細髓鞘的A-δ 纖維支配，這意味著傷害性刺激可以激活這些抑制性神經(jīng)元，調節(jié)瘙癢的脊髓傳遞[8]。

目前癢覺信號通路根據(jù)對組胺敏感性主要分為兩類：組胺依賴性癢覺信號通路和組胺非依賴性癢覺信號通路。而AR 鼻癢多是由免疫系統(tǒng)中釋放的組胺引起的。隨著進一步研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內分泌-免疫系統(tǒng)和AR 鼻癢密切相關，并且TRPV1 可能是介導AR 鼻癢的一個關鍵受體[9]。因此AR 鼻癢和其他部位的瘙癢機制不盡相同，它們既有聯(lián)系又有區(qū)別。對AR 鼻癢的神經(jīng)-免疫網(wǎng)絡調控傳導機制需要做進一步探討。

2 AR鼻癢的神經(jīng)-免疫聯(lián)動機制

鼻癢通常由表皮細胞和免疫細胞啟動，并通過內源性鼻癢介質傳遞給感覺神經(jīng)。鼻癢感應神經(jīng)元具有一系列的受體，接受一定程度的直接外源性刺激檢測。癢感初級傳入神經(jīng)元對外周變應原刺激的感知和捕捉是瘙癢信號形成并傳輸?shù)脑戳鳌?/p>

2.1 AR鼻癢神經(jīng)通路傳導的免疫細胞

2.1.1 MC 與AR 鼻癢 成熟的MC 廣泛分布于鼻黏膜組織中，屬于人速發(fā)型過敏反應的初級效應細胞，被稱為“萬能”細胞，主要通過脫顆粒和釋放內容物發(fā)揮免疫反應和炎癥反應。在AR 發(fā)病中，MC 主要是由IgE 與其表達高親和力FcεRI 受體相結合，當再次受到相同的抗原刺激時，MC 膜表面的2 個FcεRI 交聯(lián)，并通過磷酸化作用激活蛋白酪氨酸激酶，導致MC 脫顆粒，釋放組胺、5-HT 和類胰蛋白酶，這些介質與癢感密切相關[10]。瘙癢神經(jīng)元上均表達其對應受體。組胺通過作用于表達在感覺神經(jīng)的組胺H1 受體，激活辣椒素受體TPRV1 通道，傳導組胺誘導的瘙癢。5-HT 可以通過5-HT 受體從而直接激活DRG 神經(jīng)元引起瘙癢，而類胰蛋白酶可通過PAR2 敏化TRPV1 產(chǎn)生瘙癢[11]。因此，IgE 交聯(lián)誘導的MC 脫顆粒在AR 鼻癢的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

2.1.2 嗜堿性粒細胞與AR鼻癢 MC 介導AR 的經(jīng)典發(fā)病機制——致敏、激發(fā)、效應3 個階段，已得到全面認識。然而，王方等[12]研究發(fā)現(xiàn)急性增強的瘙癢行為依賴于IgE 和嗜堿性粒細胞，而不是傳統(tǒng)認為的MC，并且驗證了單有嗜堿性粒細胞的激活便足以引起小鼠瘙癢產(chǎn)生抓撓行為，這一出人意料的發(fā)現(xiàn)為學者們對于AR 鼻癢機制的研究打開了新的大門。

此外，目前研究發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細胞衍生的半胱氨酸白三烯（cysteinyl leukotrienes,CysLT）是引起癢感發(fā)作的關鍵誘導劑[13]，其中半胱氨酰LT 受體2（CysLTR2）與瘙癢密切相關[14]。王方等[12]進一步研究發(fā)現(xiàn)，CysLT 反應神經(jīng)元幾乎完全與TRPV1 激動劑作出反應的神經(jīng)元重疊，表明了炎癥狀態(tài)下癢感信號使用白三烯C4（LTC4）-CysLTR2 通路，并且該通路可能利用TRPV1 來促進感覺神經(jīng)元中的鼻癢信號傳導。這些結果表明LTC4-CysLTR2 軸對于AR 鼻癢的機制至關重要，但CysLTR2 在感覺神經(jīng)元的下游信號知之甚少，該信號通路的具體作用機制還有待進一步研究。

2.2 AR鼻癢的介質及信號受體

鼻癢是一種快速的傷害性原始防御，可喚起對有害吸入物質的回避行為，涉及機體的先天性及適應性免疫機制。與AR 相關的鼻癢是由多種瘙癢原和受體介導的，這些癢感受體在先天性免疫和適應性免疫中發(fā)揮著不可替代的作用。

2.2.1 組胺受體 組胺是最早被描述參與瘙癢過程的受體[15]。KRAYENBUHL 等[16]觀察發(fā)現(xiàn)在AR 患者的鼻腔灌洗液中組胺增加，但在非AR 患者中組胺不增加。研究表明，在激活神經(jīng)纖維和鄰近的MC 后，組胺以及其他促炎介質被釋放并在鼻癢反應中起重要作用[17]。

2.2.2 PAR2 PAR2 是一種參與非組胺依賴性瘙癢傳播的受體，LEE 等[18]證實屋塵螨通過與PAR2的相互作用誘導炎癥細胞因子的釋放。

2.2.3 TRPV1 TRPV1 是一種可被物理、化學或內源性的刺激信號調控的非選擇性陽離子通道[19]。在大多數(shù)情況下，止癢劑直接或間接地引起TRPV1離子通道的激活[20]。許多來自上皮細胞、MC 和嗜堿性粒細胞等炎癥細胞的促炎化合物通過它們各自的G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor,GPCR）與局部環(huán)境中的因素結合，在鼻癢的發(fā)生中降低TRPV1 離子通道的激活閾值[21]。TRPV1 與AR鼻癢有著密切的聯(lián)系[22]。ALENMYR 等[23]研究表明當AR 患者在季節(jié)性過敏原暴露期間接受TRPV1 激活劑（如辣椒素）的鼻腔刺激時，會引起鼻癢反應增加。而鼻癢的介質要發(fā)揮作用，必須要激活TRPV1 離子通道，從而產(chǎn)生動作電位。然后，該癢覺信號通過脊髓丘腦或脊髓旁臂束傳輸?shù)郊顾?，最終在大腦皮層進行處理。

2.2.4 神經(jīng)肽及神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)肽（如SP）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）及血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）等也參與到AR 鼻癢的過程中。MOSIMANN等[24]研究發(fā)現(xiàn)AR 患者鼻腔灌洗液中的SP、CGRP和VIP 等神經(jīng)肽顯著增加。此外，在AR 患者的鼻過敏原激發(fā)后，某些神經(jīng)因子如NGF 也在鼻黏膜的鼻上皮和周圍神經(jīng)中增加表達[25]。

2.3 鼻癢的傳入神經(jīng)

鼻黏膜的神經(jīng)支配由三叉神經(jīng)的分支提供，來源于三叉神經(jīng)脊核。三叉神經(jīng)脊核包含來自直接腦神經(jīng)的感覺信息，其中有三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)以及迷走神經(jīng)[24]。鼻子的感覺神經(jīng)支配是由三叉神經(jīng)的眼支和上頜支提供的，它們也恰好分別支配上眼瞼和下眼瞼，這也導致了鼻眼反射的發(fā)生。而鼻癢是由鼻黏膜中的三叉神經(jīng)傳入神經(jīng)末梢的激活產(chǎn)生的，支配鼻子的三叉神經(jīng)纖維是無髓鞘的C-纖維和細髓鞘的A-δ 神經(jīng)纖維[26]。作用于不同C-纖維和A-δ 纖維亞群的傷害性刺激經(jīng)外周軸突傳導至DRG 神經(jīng)元換能，轉變成電信號后經(jīng)脊髓、腦干和丘腦的處理，最后在大腦皮質產(chǎn)生瘙癢感[27]。因此，三叉神經(jīng)激活是AR 鼻癢形成的中樞。

2.4 鼻癢信號的中樞傳導途徑

以多個大腦區(qū)域為目標的脊髓投射神經(jīng)元是向大腦發(fā)送各種體感信息的關鍵中介[27]。鼻癢信號從脊髓傳到大腦有不同的通路，其中脊髓丘腦和脊髓旁臂通路是鼻癢信號傳遞中不可或缺的一環(huán)。

2.4.1 脊髓丘腦通路 研究表明組胺依賴性和非組胺依賴性瘙癢通過不同的途徑進行處理[28]，但兩者也有共同處理通路。組胺及非組胺性致癢原通過癢感受體經(jīng)傳入神經(jīng)止于脊髓或延髓背角的淺層，并分泌相關神經(jīng)肽或遞質傳遞瘙癢，其中GRP、BNP 及SP 是脊髓中樞傳導癢覺的遞質。GRP通過GRP 受體陽性中樞神經(jīng)元特異性傳導癢覺，BNP 通過鈉尿肽受體-A 傳導瘙癢，而SP 通過神經(jīng)激肽1 受體（neurokinin 1 receptor,NK1R）傳遞癢覺信號[29]。

2.4.2 脊髓旁臂通路 研究發(fā)現(xiàn)臂旁核（parabrachial nucleus,PBN）投射的脊髓投射神經(jīng)元接收來自脊髓GRP 受體神經(jīng)元的直接突觸輸入[30]。這表明癢覺信號通過突觸性回路從GRP 受體神經(jīng)元傳遞到PBN，脊髓旁通路在處理癢感信息中起著關鍵作用。淺背角中的大多數(shù)投射神經(jīng)元表達NK1R，脊髓背側I 層中的投射神經(jīng)元與脊髓背側Ⅲ、Ⅳ層中表達NK1R 的投射神經(jīng)元一起，形成了鼻癢感受信息到達大腦的主要途徑[31]。

2.5 TRPV1參與AR鼻癢信號通路的傳導機制

AR 鼻癢的發(fā)生是由神經(jīng)和免疫系統(tǒng)共同參與的，TRPV1 在其中起到了重要的中介連接作用。當過敏原刺激鼻黏膜上的MC、嗜堿性粒細胞等免疫細胞并且釋放鼻癢介質（主要是組胺、類胰蛋白酶、LTC4），相關介質對應相應的受體，特別是H1 受體的組胺介導TRPV1，有兩種途徑。一方面是蛋白激酶C（protein kinasec,PKC）依賴的磷酸化途徑：組胺作用于G 蛋白耦聯(lián)受體，進一步刺激磷脂酶C（Phospholipase C,PLC）分解磷脂酰肌醇-4，5 二磷酸[phosphtidyli-nositol（4,5）-bisphosphate,PIP2]為二?；视停―iacylglycerol,DAG）以及三磷酸肌醇（inositol triphosphate,IP3），而IP3 進一步作用于相應受體，使得Ca2+釋放，Ca2+與DAG 共同激活PKC，從而敏化TRPV1[32]。另一方面是PLC 和磷脂酶A2（Phospholipase A2,PLA2）信號通路：組胺和H1 受體結合，作用于PLA2 通路，刺激TRPV1，進一步活化癢感神經(jīng)元；H1 受體作用于PLC/PKC 通路，敏化TRPV1，增強酸誘導反應，進一步促進Ca2+內流[33]。此外，筆者也推測癢感信號可能使用LTC4-CysLTR2 通路，利用TRPV1 來促進癢感神經(jīng)元的信號傳導。

之后進一步激活鼻黏膜中的三叉神經(jīng)傳入神經(jīng)末梢，作用于無髓鞘的C-纖維和細髓鞘的A-δ神經(jīng)纖維的外周刺激[34]。經(jīng)過軸突反射傳導到DRG神經(jīng)元，轉變成電信號后通過脊髓丘腦或脊髓旁臂通路傳遞鼻癢信號，最后在大腦皮質產(chǎn)生癢覺（見圖1）。

圖1 TRPV1參與AR鼻癢信號通路的傳導機制

3 TRPV1 在鼻黏膜神經(jīng)-免疫調控網(wǎng)絡機制中的作用

神經(jīng)-免疫之間的相互作用進一步豐富了AR的發(fā)病機制，神經(jīng)源性炎癥也成為了AR 經(jīng)典免疫機制的重要補充內容。免疫系統(tǒng)通過細胞因子、組胺、NGF 等炎性介質直接或間接觸發(fā)外周神經(jīng)元激活。而神經(jīng)系統(tǒng)，包括感覺神經(jīng)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，通過釋放神經(jīng)肽（如SP、CGRP、VIP等）及神經(jīng)遞質，可以和免疫細胞進行“直接對話”，也就是說神經(jīng)-免疫之間的交流參與了AR 鼻癢的發(fā)生和發(fā)展[35]。隨著研究的進一步發(fā)現(xiàn)，人們更加明白鼻癢不是單純的神經(jīng)元現(xiàn)象，而是由神經(jīng)-免疫-黏膜相互協(xié)同和交叉作用的過程[36]，并且TRPV1 在AR 的病理生理過程中起著重要的橋梁作用，TRPV1 主要通過神經(jīng)源性炎癥以及免疫源性炎癥促進AR 鼻癢的發(fā)生。

3.1 神經(jīng)源性炎癥[TRPV1-神經(jīng)（SP/CGRP）軸]

神經(jīng)源性炎癥，是指在過敏原的刺激下激活TRPV1，引起Ca2+內流，進一步產(chǎn)生去極化電流并傳到中樞，與此同時在側支神經(jīng)纖維也在進行著逆行傳導，從而使局部釋放神經(jīng)肽如SP、神經(jīng)激肽A（Neurokinin A,NKA）、神經(jīng)激肽B（Neurokinin B,NKB）、CGRP 等，進一步使效應細胞上的速激肽受體和CGRP 受體激活并引起一系列的炎癥反應[37]。神經(jīng)源性炎癥釋放的不同神經(jīng)肽參與AR 的反應盡不相同，其中CGRP 和MC 膜上的NK1R 主要介導AR的鼻癢癥狀[38]（見圖2）。

圖2 TRPV1參與AR鼻癢的神經(jīng)源性炎癥機制

3.2 免疫源性炎癥[TRPV1-免疫（組胺）軸]

變應原刺激鼻黏膜后，可以由樹突狀細胞進行內化和提呈，活化靜止期的CD4+T 細胞（Th0 細胞）受體，并迅速招募與激活TRPV1，使得Ca2+內流，再通過活化蛋白激酶信號通路從而釋放核因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB），NF-κB 進行相應的啟動轉錄，使Th0 細胞分化為CD4+Th2 細胞，并分泌Th2 相關細胞因子，這一系列的過程稱之為“免疫源性炎癥”[39]。AR 的各種病理生理過程是由免疫源性炎癥釋放的Th2 相關細胞因子參與的，主要包括IL-4、IL-5、IL-13 等。其中與AR 鼻癢癥狀密切相關的是IL-4、IL-13，其中IL-4 能進一步分化Th2，也可以促使B 細胞活化使之產(chǎn)生IgE，使MC 脫顆粒，隨之釋放組胺、白三烯等多種炎癥因子，激活癢感神經(jīng)元上的H1 受體和H4 受體，從而導致AR 鼻癢的發(fā)生[40]（見圖3）。

圖3 TRPV1參與AR鼻癢的免疫源性炎癥機制

4 基于TRPV1通路對AR鼻癢治療的研究

學者們在研究TRPV1 通路對于AR 鼻癢作用機制的同時，通過干預TRPV1 通道來治療AR 鼻癢的研究也在同步進行。楊妞妞等[41]利用鈣成像、分子對接和動物抓撓行為，研究蛇床子素在組胺依賴性癢中的作用機制，結果表明蛇床子素能夠通過調控TRPV1 離子通道的活性減輕組胺、組胺H1 和H4 受體激動劑誘導的小鼠抓癢行為。關東朗等[42]研究證實了TRPV1 陽性三叉感覺神經(jīng)纖維投射到鼻黏膜，并且黃芩苷對AR 小鼠的抓撓鼻子行為有緩解作用。這說明黃芩苷可以抑制辣椒素引起的三叉神經(jīng)元的Ca2+內流，并且黃芩苷改善AR 小鼠撓鼻行為可能是通過三叉神經(jīng)TRPV1 神經(jīng)元。此外，劉莉莉等[43]對30 例AR 患者進行鼻內針刺，結果顯示針刺前后AR 患者血清中的嗜酸粒細胞計數(shù)及TRPV1/SP 含量較針刺前下降，且從AR 患者鼻癢的主觀癥狀評分來看，鼻內針刺治療AR 鼻癢療效明顯。這說明作為臨床治療AR 的取穴新手法，鼻內針刺不僅能夠明顯改善AR 患者的鼻癢癥狀，還能降低血清中IgE 濃度。筆者進一步推測TRPV1/SP在鼻黏膜的神經(jīng)-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)上發(fā)揮重要的作用。

5 總結和展望

綜上所述，鼻癢是由過敏原刺激鼻黏膜上的MC、嗜堿性粒細胞等免疫細胞并且通過鼻癢介質激活鼻黏膜中的三叉神經(jīng)傳入神經(jīng)末梢，作用于無髓鞘C 纖維和細髓鞘A-δ 神經(jīng)纖維的外周刺激，經(jīng)過軸突反射傳導到DRG 神經(jīng)元，轉變成電信號后通過脊髓丘腦或脊髓旁臂通路傳遞鼻癢信號，最后在大腦皮質產(chǎn)生癢覺。隨著神經(jīng)源性炎癥成為AR 經(jīng)典免疫機制的重要補充，神經(jīng)免疫機制也引起越來越多學者的關注，最新研究也進一步證實了穴位埋線經(jīng)包含SP 的感覺神經(jīng)對鼻黏膜MC 數(shù)量和活性的“神經(jīng)-免疫”聯(lián)動調節(jié)作用，同時提出了迎香穴埋線對鼻黏膜SP 的“搶先調平抑制”效應[44]，這說明神經(jīng)免疫調節(jié)機制是AR 鼻癢將來極具潛力的研究方向之一。

隨著學者們探索的不斷深入，對于AR 鼻癢發(fā)作的非典型嗜堿性粒細胞-神經(jīng)元回路也有了新的認知和思考，特別是TRPV1 通過LTC4-CysLTR2 通路參與AR 鼻癢，這一發(fā)現(xiàn)為AR 鼻癢機制的研究啟發(fā)了新的思路，也為TRPV1-拮抗劑選擇性的臨床應用提供了新的治療靶點?？偟膩碚f，關于鼻癢的機制仍有許多未知之處有待揭示，將其完全應用于AR 臨床治療實踐還需要做更深層次的探索。