新生兒ABO血型不合溶血病和G6PD致高膽紅素血癥患兒腦干聽覺誘發(fā)電位篩查及其臨床意義*

祁秋霞，陳興月，翁海美

（海南省人民醫(yī)院 新生兒科，海南 海口 570311）

新生兒ABO 血型不合溶血病和紅細(xì)胞內(nèi)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,G6PD）是導(dǎo)致高膽紅素血癥的常見病因[1]。高水平的游離未結(jié)合膽紅素通過血腦屏障引起神經(jīng)元毒性，聽覺通路是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膽紅素神經(jīng)毒性最脆弱的區(qū)域之一，高膽紅素是新生兒聽力損傷的重要危險因素[2]。早期準(zhǔn)確診斷高膽紅素血癥患兒的聽力情況，有助于指導(dǎo)臨床早期開展急救管理，對改善高膽紅素血癥患兒的預(yù)后意義重大。

研究[3-4]指出高膽紅素主要損傷耳蝸神經(jīng)、耳蝸核及聽覺通路，但耳蝸本身是無損害的，因此采用耳聲發(fā)射不能夠篩查出高膽紅素造成的聽覺神經(jīng)損傷。腦干聽覺誘發(fā)電位篩查是目前臨床診斷高膽紅素血癥患兒聽力情況的重要手段，通過短聲刺激后所有波形中Ⅴ波辨識率最高，其他波消失后還可能持續(xù)存在[5-6]。Ⅴ波開始出現(xiàn)的時間窗為Ⅴ波潛伏期，新生兒Ⅴ波潛伏期延長提示聽覺通路損傷，臨床適用性較強(qiáng)，但由于Ⅴ波潛伏期受新生兒日齡、環(huán)境、語音等因素影響，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)值[7]。目前在高膽紅素血癥患兒腦干聽覺誘發(fā)電位篩查中，單純使用單耳Ⅴ波潛伏期篩查聽力情況時的敏感性、特異性有限[8]。根據(jù)臨床工作經(jīng)驗(yàn)，考慮ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥導(dǎo)致的聽力損傷一半以上為雙側(cè)不對稱的，單耳Ⅴ波波幅受多種因素影響，筆者認(rèn)為使用對側(cè)耳作為參考，計算雙耳Ⅴ波潛伏期耳間差值（inter-aural latency difference,ILD）有助于避免上述問題，但目前臨床尚缺乏腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅴ波ILD 在ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力損傷診斷方面的報道。鑒于此，本研究針對上述問題開展研究，擬為臨床早期診斷高膽紅素血癥患兒聽力情況提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年4 月—2022 年3 月海南省人民醫(yī)院收治的151 例ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒為研究對象。其中，男性82 例，女性69 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[9]的ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②出生體質(zhì)量＞2 kg、胎齡＞35 周；③單胎；④行腦干聽覺誘發(fā)電位篩查；⑤參與本研究的家長是患兒長期照護(hù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有孤獨(dú)癥譜系障礙、精神發(fā)育遲滯、細(xì)菌性腦膜炎、耳聾家族史；②母親孕期有耳毒性藥物使用史；③雙胎、多胎及有窒息搶救史；④伴有自身免疫性疾病、先天性畸形、遺傳綜合征及與聽力障礙有關(guān)的疾??；⑤伴有嚴(yán)重免疫缺陷、血液系統(tǒng)疾病；⑥住院期間有明顯低氧血癥或機(jī)械通氣＞5 d；⑦伴有兒童期永久性聽力障礙家族史；⑧巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、梅毒等導(dǎo)致的宮內(nèi)感染；⑨顱面形態(tài)畸形，包括耳廓、耳道及顱面形態(tài)畸形；⑩自然失訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 參照《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[9]，根據(jù)個體情況給予所有患兒病因治療、光照療法、護(hù)肝治療、支持治療等對癥治療措施。

1.2.2 患兒病情嚴(yán)重程度判斷 出生后2 周內(nèi)檢測血清總膽紅素（TSB），TSB ＞342 μmol/L 者納入重癥組，TSB ＜256 μmol/L、達(dá)到或超過美國BHUTANI曲線[10]的小時膽紅素列線圖第95 位百分?jǐn)?shù)者納入輕癥組。

1.2.3 資料收集 收集所有患兒的基本資料及入院治療前生化指標(biāo)，包括性別、胎齡、身高、出生體重、出生方式、胎膜早破、羊水污染、酸中毒、喂養(yǎng)方式、黃疸發(fā)現(xiàn)日齡、合并感染、血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、TSB、未結(jié)合膽紅素（UCB）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞（WBC）計數(shù)、血小板計數(shù)、腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅴ波ILD。

1.2.4 腦干聽覺誘發(fā)電位篩查 患兒進(jìn)入熟睡狀態(tài)后使用聽覺誘發(fā)電位系統(tǒng)（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，ICS Chartr EP200）檢查，4 個電極阻抗均＜5 kΩ，左右耳電極阻抗之差＜2 kΩ，速率設(shè)置為21.1 次/s，掃描次數(shù)設(shè)置為1 024 次，首先測試左耳，強(qiáng)度自60 dB nHL 起始，出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)Ⅴ波則記錄其Ⅴ波潛伏期，并每次降低10～20 dB nHL，直至得到聽閾，右耳聽閾以同樣方法獲得，計算出雙耳Ⅴ波ILD。

1.2.5 聽力損傷判斷 參照《嬰幼兒聽力損失診斷與干預(yù)指南》[11]，將聽性腦干誘發(fā)電位Ⅴ波聽閾≤35 dB nHL，鼓室圖各主波波形分化正常（聲導(dǎo)抗測試），耳聲發(fā)射測試正常引出記為聽力正常；否則記為聽力損傷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC 曲線；影響因素的分析采用多因素Logistic回歸分析模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒聽力損傷情況

151 例ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒中，30 例（19.86%）出現(xiàn)聽力損傷，其余121 例（80.13%）聽力正常。

2.2 聽力損傷組與聽力正常組患兒臨床資料比較

聽力損傷組及聽力正常組患兒的性別、胎齡、身高、出生體重、剖宮產(chǎn)、胎膜早破、羊水污染、喂養(yǎng)方式、黃疸發(fā)現(xiàn)日齡、PaO2、PaCO2、AST、ALP、白蛋白、PT、APTT、PCT、CRP、WBC 計數(shù)、血小板計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組的酸中毒、合并感染、TSB、UCB、Ⅴ波ILD 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），聽力損傷組均高于聽力正常組。見表1。

表1 聽力損傷組與聽力正常組患兒臨床資料的比較

2.3 不同病情嚴(yán)重程度患兒Ⅴ波ILD比較

輕癥組的Ⅴ波ILD 為（0.19±0.03）ms、重癥組的Ⅴ波ILD 為（0.48±0.09）ms，兩組腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅴ波ILD 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=29.748，P=0.000），重癥組腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅴ波ILD 高于輕癥組。

2.4 影響ABO血型不合溶血病和G6PD致高膽紅素血癥患兒聽力損傷的多因素分析

以ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒是否有聽力損傷為因變量（否=0，是=1），以酸中毒、合并感染、TSB、UCB、Ⅴ波ILD 為自變量（賦值為原始數(shù)值），進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果：酸中毒[=4.943（95% CI：2.034，12.013）]、TSB [=5.078（95% CI：2.090，12.342）]、UCB [=5.109（95% CI：2.102，12.417）]、Ⅴ波ILD [=4.614（95% CI：1.898，11.212）]是影響ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響ABO血型不合溶血病和G6PD致高膽紅素血癥患兒聽力的Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 Ⅴ波ILD 對ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力情況的診斷效能分析

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅴ波ILD 診斷ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力損傷的最佳截斷值為0.40 ms，AUC 為0.820（95% CI：0.725，0.915），敏感性為73.33%（95% CI：0.538，0.870），特異性為84.30%（95%CI：0.763，0.901）。見圖1。

圖1 Ⅴ波ILD診斷ABO血型不合溶血病和G6PD致高膽紅素血癥患兒聽力損傷的ROC曲線

3 討論

膽紅素是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，可使能量代謝、膜功能、酶功能改變，抑制線粒體酶和DNA 合成，從而阻斷神經(jīng)的興奮性信號傳導(dǎo)，盡管目前研究亦指出膽紅素會損害耳蝸核并在聽覺通路中積累膽紅素，但膽紅素引起聽力損傷的機(jī)制尚未完全明確[12]。高膽紅素血癥是最常見的新生兒疾病之一，可導(dǎo)致聽神經(jīng)譜系障礙，影響患兒聽力，因此早期診斷高膽紅素血癥患兒聽力狀況對新生兒的健康成長至關(guān)重要。腦干聽覺誘發(fā)電位篩查作為診斷高膽紅素血癥患兒的重要措施，臨床主要通過聽閾異常評估聽力損傷情況，通過短聲刺激后迅速出現(xiàn)6～7 個穩(wěn)定正弦快波，其中Ⅴ波波幅最高并可隨刺激聲強(qiáng)度減弱消失最遲，但諸多因素可影響Ⅴ波潛伏期的測定[13]。研究[14]指出Ⅴ波ILD 作為反映新生兒聽覺神經(jīng)沖動傳導(dǎo)效果具有不錯的潛在價值。但關(guān)于腦干聽覺誘發(fā)電位篩查的Ⅴ波ILD 診斷ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力情況的價值報道較少。

本研究結(jié)果顯示，重癥組腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅴ波ILD 高于輕癥組，說明ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒病情與腦干聽覺誘發(fā)電位篩查的Ⅴ波ILD 有關(guān)，高膽紅素血癥可造成Ⅴ波ILD 異常。腦干聽覺誘發(fā)電位篩查膽紅素神經(jīng)中毒的敏感性相對較高，對高膽紅素血癥引起的新生兒聽力損傷情況尤為敏感[15]，重癥高膽紅素血癥新生兒Ⅴ波ILD 的異常在一定程度上可能提示膽紅素透過血腦屏障，并積累一定數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能異常。鄭宗等[14]分析了100 例不同血清TSB 水平的高膽紅素血癥患兒Ⅴ波ILD 情況，發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒血清TSB 水平影響腦干聽覺誘發(fā)電位的Ⅴ波ILD，在重癥高膽紅素血癥患兒中Ⅴ波ILD 相對更高。

本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：酸中毒、TSB、UCB、Ⅴ波ILD 是影響ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力的影響因素，提示并印證ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力損傷與Ⅴ波ILD 有關(guān)。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅴ波ILD 診斷ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力損傷的敏感性為73.33%，特異性為84.30%，AUC 為0.820，說明Ⅴ波ILD 對ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒聽力狀況的診斷效能良好。對一側(cè)聽力受損耳、一側(cè)正常聽力耳的Ⅴ波潛伏期研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聲音刺激值等于感覺值時，成人受損耳可因靈敏性降低而出現(xiàn)更高聲壓，給予更高聲壓刺激能夠使應(yīng)該顯示V 波潛伏期延長的損傷耳反應(yīng)性縮短，造成損傷耳Ⅴ波潛伏期低于正常耳[16]。近期聽神經(jīng)外科將Ⅴ波ILD 作為診斷聽神經(jīng)瘤Ⅱ類、Ⅲ類的特異指標(biāo)，對指導(dǎo)外科手術(shù)具有一定價值[17]。此外ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥新生兒腦干聽覺誘發(fā)電位聽閾異常屬于暫時性的，經(jīng)對癥治療后部分患兒聽閾能夠恢復(fù)正常。本研究中腦干聽覺誘發(fā)電位的Ⅴ波ILD 異常是否可通過對癥治療后改善尚不清楚，Ⅴ波ILD 作為判斷ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥新生兒可逆或遠(yuǎn)期聽力損傷的指標(biāo)仍有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高膽紅素血癥患兒病情與腦干聽覺誘發(fā)電位篩查的Ⅴ波ILD 有關(guān)，Ⅴ波ILD 診斷患兒聽力損傷效能良好，但后期仍需要更多基礎(chǔ)與臨床研究成果進(jìn)一步佐證、完善本研究。