貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對老年動脈硬化閉塞癥甲襞微循環(huán)及行走距離的影響*

黃攀登，董利平，吳佳宏，胡遠想，孔潔，崔玉環(huán)，劉俊峰，賈倩

（河北北方學院附屬第一醫(yī)院 老年醫(yī)學科，河北 張家口 075061）

動脈硬化閉塞癥的形成是由于動脈粥樣硬化損傷肢體血管動脈壁，導致管腔狹窄、閉塞，進而造成肢體末端缺血、壞死[1]。動脈硬化性疾病的患病率遠遠高于動脈擴張性疾病，高凝狀態(tài)又進一步增加了動脈血栓性疾病的發(fā)病率，導致動脈缺血加劇[2]。這些病變通常發(fā)生在下肢動脈，上肢動脈較少。動脈硬化閉塞癥多見于老年患者，常伴有心、肝、腎等重要臟器病變及糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病，該病行外科手術治療創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，行介入治療也有可能發(fā)生術后動脈再狹窄，因此，對癥狀較輕、不適宜手術及無法耐受手術治療的患者，采用藥物治療的方式更為安全有效[3-4]。貝前列素鈉可擴張血管，阿加曲班具有抗凝作用，這兩種藥已在臨床治療動脈硬化閉塞癥中應用多年，但在診治過程中發(fā)現(xiàn)，單獨應用貝前列素鈉治療往往不能達到滿意效果[5-6]。因此，本研究將貝前列素鈉、阿加曲班聯(lián)合應用于老年動脈硬化閉塞癥的治療，旨在探討聯(lián)合用藥對患者甲襞微循環(huán)及行走距離的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月—2021 年7 月河北北方學院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學科收治的120 例動脈硬化閉塞癥患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組60 例。納入標準：①符合《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[7]的動脈硬化閉塞癥相關診斷標準；②年齡≥65 歲；③具有相關的臨床癥狀；④踝肱指數(shù)（ankle brachial index,ABI）＜ 0.9；⑤Fontaine 分期為Ⅰ、Ⅱ期。排除標準：①近期有消化道出血或其他出血性疾病；②近期使用抗凝藥物治療；③對研究藥物過敏；④凝血功能障礙；⑤心、肺、肝、腎功能不全；⑥近期接受過相關手術治療或介入治療。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2021-17 號），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均進行常規(guī)抗動脈硬化治療及基礎疾病的常規(guī)治療。對照組患者口服貝前列素鈉片（國藥準字：H20083588，規(guī)格：20 μg，北京泰德制藥有限公司）40 μg/次，3 次/d；觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)合阿加曲班注射液（國藥準字：H20050918，規(guī)格為20 mL∶10 mg，天津藥物研究院藥業(yè)有限公司）靜脈滴注，10 mg/次，1 次/d，治療時間為4 周，分為2 個階段，患者在適應第一階段的2 周治療后再進入第二階段的2 周治療。兩組用藥期間正常使用基礎疾病治療藥物。

1.3 觀察指標

①治療效果[8]。肢體缺血癥狀明顯改善，步行距離增加＞200 m，且無不適感為顯效；肢體缺血癥狀有所改善，步行距離增加50～200 m 為有效；肢體缺血癥狀無改善為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②行走距離。采用電動跑步機測量患者治療前后的初始步行距離和絕對步行距離，設定參數(shù)速度為2 400 m/h，坡度為0°，初始步行距離指的是無乏力、麻木或疼痛癥狀時的步行距離，絕對步行距離指出現(xiàn)癥狀后的最大步行距離。③甲襞微循環(huán)。采用甲襞微循環(huán)監(jiān)測儀（型號：ZL102，四川佐誠科技有限公司），以田氏甲襞微循環(huán)綜合定量評分方法觀察并測量治療前后患者左手無名指的管袢形態(tài)積分、血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分及總積分。④收縮期峰值血流速度（peak systolic velocity,PSV）及ABI。采用多普勒血流探測儀（型號：ES-1000SPM，日本林電器株式會社）檢測患者治療前后的ABI，ABI=踝部動脈壓力/肱動脈壓力，ABI 數(shù)值越小表示下肢動脈狹窄或閉塞程度越嚴重；采用多普勒超聲儀（型號：IU-22，荷蘭皇家飛利浦電子集團）檢測患者治療前后的脛前動脈、脛后動脈、腓動脈中狹窄最嚴重部位的PSV。若患者雙側(cè)肢體均有病變，則取較嚴重一側(cè)的數(shù)據(jù)為評價標準。⑤炎癥指標。采集患者治療前后空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心20 min，分離出血清，置于-70℃的冰箱冷凍保存待檢，采用全自動化學發(fā)光分析儀（型號：Axceed260，天津光速生物科技有限公司），酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清C 反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）、白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α），試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司。⑥兩組患者發(fā)生的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

觀察組與對照組性別構(gòu)成、年齡、病程、發(fā)病部位、Fontaine 分期、合并癥比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（n=60）

2.2 兩組治療效果比較

觀察組總有效率為90.00%（54/60），對照組總有效率為65.00%（39/60），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.753，P=0.001），觀察組總有效率顯著高于對照組。

2.3 兩組治療前后行走距離比較

兩組治療前后初始步行距離和絕對步行距離的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組初始步行距離和絕對步行距離差值高于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后行走距離的差值比較（n=60，m，±s）

表2 兩組治療前后行走距離的差值比較（n=60，m，±s）

2.4 兩組治療前后甲襞微循環(huán)比較

兩組治療前后管袢形態(tài)積分的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療前后血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分及總積分的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分及總積分差值高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后甲襞微循環(huán)的差值比較（n=60，±s）

表3 兩組治療前后甲襞微循環(huán)的差值比較（n=60，±s）

2.5 兩組治療前后PSV、ABI比較

兩組治療前后PSV 和ABI 的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組PSV 和ABI差值高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后PSV及ABI的差值比較（n=60，±s）

表4 兩組治療前后PSV及ABI的差值比較（n=60，±s）

2.6 兩組治療前后炎癥指標比較

兩組治療前后CRP、MCP-1、IL-6 及TNF-α 的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組CRP、MCP-1、IL-6 及TNF-α 差值高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后炎癥指標的差值比較（n=60，±s）

表5 兩組治療前后炎癥指標的差值比較（n=60，±s）

2.7 兩組不良反應比較

觀察組不良反應總發(fā)生率為20.00%，對照組為16.67%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.223，P=0.637）。見表6。

表6 兩組不良反應比較 [n=60，例（%）]

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，動脈硬化閉塞癥的發(fā)生與高血糖、高血脂、高血壓、血液高凝狀態(tài)、缺少運動、吸煙、遺傳等致病因素相互作用有關。動脈硬化閉塞癥多數(shù)發(fā)生在下肢，受下肢動脈血流壓力、內(nèi)膜損傷等因素的影響[10]。動脈粥樣硬化既是一種炎癥疾病，也是一種自身免疫性疾病，炎癥、巨噬細胞損傷血管、心肌梗死、斑塊破裂、免疫反應等都參與疾病的發(fā)生過程[11]。目前尚沒有治療動脈硬化閉塞癥的特效方法，老年患者因身體素質(zhì)較差，且多合并復雜的基礎疾病，無法耐受介入治療和手術治療，通常采取藥物保守治療[12]。貝前列素鈉、阿加曲班兩種藥物在治療動脈硬化閉塞癥中均取得了一定療效，但目前暫無貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班治療動脈硬化閉塞癥的相關研究。本研究探討了貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對老年動脈硬化閉塞癥患者甲襞微循環(huán)及行走距離的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，觀察組治療前后初始步行距離、絕對步行距離的差值高于對照組，提示前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對老年動脈硬化閉塞癥的治療效果較好，能夠明顯增加患者的行走距離。貝前列素鈉是前列環(huán)素的衍生物，也是花生四烯酸形成的最終代謝產(chǎn)物，具備較強的舒張血管和抗血小板聚集作用[13]。既往李莉莉等[14]、張鶴等[15]研究指出，貝前列素鈉在動脈粥樣硬化、動脈硬化閉塞癥等疾病中有一定療效。阿加曲班屬于氨基酸衍生物，是一種直接凝血酶抑制劑，具備抗凝血效果[16]。既往研究[17-18]報道使用阿加曲班治療深靜脈血栓有較好的療效，患者的臨床癥狀較治療前明顯改善，且不會對血小板功能產(chǎn)生影響，證實其在抗凝治療中的優(yōu)勢[17-18]。這兩種藥物都可以用于動脈硬化閉塞癥的治療，單獨用藥對于臨床癥狀較輕或不明顯的患者具有一定療效，但是對于疾病發(fā)展至中期或早期就有癥狀的患者而言效果不理想，本研究采用貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合用藥獲得了更好的療效，分析原因與聯(lián)合用藥后分別對擴張血管、抗凝血等多個途徑發(fā)揮治療效果有關。

甲襞微循環(huán)指標檢測是一種較為方便的用來檢測外周微循環(huán)的手段，臨床將其作為輔助檢測指標廣泛用于部分疾病的治療中。動脈硬化閉塞癥主要累及肢體動脈血管，患者會有不同程度的外周微循障礙，主要表現(xiàn)為患者的指、趾甲襞微循環(huán)發(fā)生明顯改變，老年動脈硬化閉塞癥患者的病變程度會隨著年齡的增長而逐漸加重，其甲襞微循環(huán)總積分也會升高[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療前后血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分、總積分的差值高于對照組，提示貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合用藥可有效改善老年動脈硬化閉塞癥患者的甲襞微循環(huán)。貝前列素鈉和前列環(huán)素的作用相同，貝前列素鈉通過血小板及血管平滑肌的前列環(huán)素受體激活腺苷酸環(huán)化酶，提升細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度，抑制鈣離子流入，阻止血栓素A2 生成等，從而具有擴張血管及抗血小板聚集的作用[20]。阿加曲班具有高選擇性特點，能可逆性直接抑制凝血酶活性，還能與血凝塊及循環(huán)中游離的凝血酶結(jié)合，抑制血小板聚集、凝血因子活化等，發(fā)揮抗凝作用[21]。觀察組血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分、總積分較對照組高的原因：血小板過度聚集可導致血管遠端出現(xiàn)微血栓，對微循環(huán)障礙起到促進作用，而貝前列素鈉可發(fā)揮抗血小板聚集、擴張血管作用，另外阿加曲班可以滅活流動相凝血酶和結(jié)合凝血酶，有效抑制血栓增加，控制血栓范圍，并促進纖維蛋白溶酶溶解微小血栓，達到改善機體微循環(huán)障礙的目的[22]。本研究觀察到兩組患者治療前后的管袢形態(tài)積分的差值無差異，原因可能為，一方面此次所選擇的患者較為特殊，醫(yī)療保健條件較好，自身機體代償和微循環(huán)調(diào)節(jié)功能較好，患者的微循環(huán)處于較好狀態(tài)，而微循環(huán)與病情本身并不一定同步；另一方面，動脈硬化閉塞癥屬于慢性疾病，本次研究時間較短，管袢形態(tài)難以在短時間內(nèi)恢復正常，延長用藥及觀察的時間，患者的管袢形態(tài)可能會改善更明顯。

PSV 和ABI 對動脈閉塞性疾病的診斷簡單、方便、實用。PSV 通常用來診斷患者的動脈狹窄程度，ABI 可用于評估患者肢體的缺血程度和預后，結(jié)果較為可靠，當患者發(fā)生動脈硬化狹窄或閉塞時，下肢血流量減少、流速快、PSV 升高，ABI 下降，患者病情越嚴重，PSV 越高，ABI 越低。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療前后PSV、ABI 差值高于對照組，提示貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對患者動脈狹窄和缺血癥狀有較好的改善作用。在動脈狹窄、閉塞的形成和發(fā)展過程中凝血酶發(fā)揮著重要作用，老年動脈硬化閉塞癥患者血管內(nèi)皮損傷會激活血小板，促使機體凝血系統(tǒng)啟動，加快凝血酶生成，凝血酶被侵入血凝塊時，在凝血瀑布反應中呈現(xiàn)正反饋又會促使凝血酶生成，并擴大血凝塊的范圍，隨著患者病情加重，凝血系統(tǒng)作用加強，又會削弱纖溶系統(tǒng)的作用，凝血及纖溶系統(tǒng)異常是導致下肢動脈硬化閉塞的重要原因，老年動脈硬化閉塞癥患者往往存在高凝狀態(tài)。阿加曲班是一種有選擇性的小分子凝血抑制酶，作用直接，其特有的精氨酸、哌啶、喹啉三角架結(jié)構(gòu)可以和凝血酶活性部位產(chǎn)生立體性結(jié)合，特異性、可逆性地結(jié)合凝血酶催化位點，進而抑制凝血酶生成，阻止凝血酶激活[23]。另外，阿加曲班采取的是靜脈給藥的方式，可在較短時間內(nèi)使患者的血流動力學發(fā)生明顯改變，而貝前列素鈉為口服給藥，擴張血管的作用發(fā)揮較慢，因此聯(lián)合用藥可有效抑制凝血酶活性，抗血小板聚集，舒張血管，更好地改善患者的血流狀態(tài)。

本研究中，觀察組治療前后CRP、MCP-1、IL-6、TNF-α 的差值高于對照組，提示貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合應用可調(diào)節(jié)老年動脈硬化閉塞癥患者的炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮功能。較多學者[24-25]認為，炎癥反應在動脈硬化的形成過程中具有重要作用，炎癥反應可參與動脈硬化閉塞癥疾病發(fā)生發(fā)展的各個階段，炎癥因子水平上升可使局部組織受到浸潤，損傷血管內(nèi)皮，介導血管炎癥反應及免疫反應，加速疾病進展。凝血酶可誘導白細胞趨化，提高炎癥因子水平，阿加曲班能夠通過快速滅活凝血酶來抑制凝血酶發(fā)生誘導或催化等一系列反應，從而減少炎癥因子生成及釋放，減輕炎癥反應[26-27]；阿加曲班還具有抑制血管收縮的作用，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，改善患者血管內(nèi)皮功能[28]。

本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應總發(fā)生率比較無差異，說明貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合治療不會增加患者的不良反應。阿加曲班主要通過肝臟代謝，即使是腎功能不全的患者也能夠使用，且無需調(diào)整用藥劑量[29]，對于合并糖尿病的老年動脈硬化閉塞癥患者還能在一定程度上保護患者的腎功能。同時阿加曲班不具有免疫原性，不會發(fā)生交叉免疫反應，無嚴重過敏等反應產(chǎn)生，也有研究[30]指出，阿加曲班可以幫助患者清除體內(nèi)的毒性物質(zhì)，無毒副作用。

綜上所述，貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合治療老年動脈硬化閉塞癥可有效提高患者行走距離，改善甲襞微循環(huán)。本研究也存在一定不足之處，如用藥時間較短，患者部分癥狀改善不明顯，而且老年患者多合并基礎性疾病，使用基礎疾病藥物可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。延長患者用藥時間及增加用藥劑量是否可以提高療效，會不會增加不良反應，后續(xù)還需進一步臨床調(diào)查和研究。