非侵入性腦刺激技術(shù)可有效緩解卒中后疲勞癥狀：一項Meta分析

關(guān)寧笑，姚卓婭，李燁，劉子薇，劉芳麗*

卒中后疲勞（post stroke fatigue，PSF）是一種普遍存在的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為異常的、持續(xù)的生理和心理疲勞。有研究顯示，長期疲勞感會給患者帶來諸多負面作用，阻礙腦卒中的康復(fù)，并影響患者功能獨立性和生活質(zhì)量［1］。有數(shù)據(jù)顯示，PSF與運動皮質(zhì)興奮性降低有關(guān)，對大腦半球影響最大，患病率高達70%［2］。目前，針對PSF的治療主要有藥物、心理療法及運動療法等［3］，但這些干預(yù)措施對PSF療效較小。相關(guān)研究表明，非侵入性腦刺激技術(shù)（non-invasive brain stimulation，NIBS）可促進或抑制大腦皮質(zhì)的興奮性，加速誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性發(fā)展，現(xiàn)已初步應(yīng)用于改善卒中后的疲勞癥狀。NIBS主要包括經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。tDCS作用于不同的大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)［4］，通過調(diào)節(jié)大腦初級運動皮質(zhì)（M1）上游區(qū)域的興奮性和連接性，單次陽極tDCS會暫時增加運動皮質(zhì)的興奮性，從而緩解疲勞癥狀。rTMS是通過電流改變皮質(zhì)神經(jīng)細胞膜電位，引起神經(jīng)元興奮，促進腦內(nèi)能量代謝及神經(jīng)電活動，從而緩解患者的疲勞癥狀，促進運動功能恢復(fù)［5］。因此，本研究旨在通過對NIBS治療PSF的療效進行Meta分析，為臨床治療PSF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為NIBS治療PSF的隨機對照試驗；（2）研究對象符合1995年第4次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查證實（病程≤6個月），且伴有不同程度的疲勞；（3）干預(yù)措施試驗組為rTMS或tDCS治療，對照組為常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練；（4）結(jié)局指標(biāo)為疲勞嚴(yán)重程度量表（FSS）和簡化運動功能量表（FMA）評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原始文獻不是針對PSF患者；（2）病例報告、綜述；（3）無法獲取全文及數(shù)據(jù)不完整。

1.2 檢索策略 系統(tǒng)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。檢索時限從建庫至2022年4月。檢索式采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞：stroke/cerebrovascular stroke/cerebral stroke/acute stroke/cerebrovascular accident/brain vascular accident/acute cerebrovascular accident、post stroke fatigue/fatigue/PSF、non-invasive brain stimulation、transcranial direct current stimulation/tDCS、repetitive transcranial magnetic stimulation/rTMS、clinicalrandomized controlled trial/randomized controlled study/RCT；中文檢索詞：腦卒中/腦梗死/腦出血/腦血管疾病、腦卒中后疲勞/疲勞、非侵入性腦刺激/經(jīng)顱直流電刺激/重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、隨機對照試驗。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。同時檢索納入研究的參考文獻，提高檢索率。

表1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略Table 1 Strategy for searching RCTs in PubMed database

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者對符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行篩選，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，若有分歧時，由第三方或集中討論決定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者、樣本量、年齡、卒中時間、干預(yù)措施、刺激部位、評估量表及干預(yù)時間。

1.4 質(zhì)量評價 由2名研究者按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險評估方法［7］，進行文獻質(zhì)量評價。評價的內(nèi)容包括：隨機分配方法、分配隱藏、對研究者與受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚。針對每一條目采用低偏倚風(fēng)險、不清楚以及高偏倚風(fēng)險進行評估。納入研究完全滿足這些要求時，等級為A級；若部分滿足，等級為B級；若完全不滿足，等級為C級，不予納入。采用GRADE（grades of recommendations assessment，development and evaluation）證據(jù)分級系統(tǒng)［8］對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價，包括偏倚風(fēng)險、間接性、不一致性、不精確性及發(fā)表偏倚共5個降級因素，從而將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個等級，不降級為“高級”，降1級為“中級”，降2級為“低級”，降3級及以上為“極低級”。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。若P＞0.05且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.05或I2≥50%，則采用隨機效應(yīng)模型。因各研究間評分量表不同導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)的均數(shù)相差較多，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量采用95%CI表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)納入文獻＜10篇時一般不采用漏斗圖進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和基本特征 通過數(shù)據(jù)庫共獲得文獻1 523篇，通過EndNote剔除重復(fù)文獻后獲得921篇，閱讀標(biāo)題及摘要剔除無關(guān)文獻后獲得137篇，最終納入5篇文獻［9-13］進行 Meta分析，其中 3篇為 rTMS［10，12-13］，2 篇為 tDCS［9，11］，共 331 例研究對象。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic features of included RCTs

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入研究質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，5篇文獻［9-13］質(zhì)量均為B級，具體評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Figure 2 Methodological quality of included RCTs

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NIBS對FSS評分的影響 共納入5篇文獻［9-13］，異質(zhì)性檢驗I2=96%，P＜0.01，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-2.13，95%CI（-3.63，-0.63），P=0.005〕，見圖3。

根據(jù)干預(yù)措施不同進行亞組分析，3篇文獻［10，12-13］分析rTMS治療PSF的療效，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-2.87，95%CI（-5.51，-0.24），P=0.03〕；2 篇文獻［9，11］分析tDCS治療PSF的療效，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-1.03，95%CI（-1.50，-0.56），P＜0.000 1〕，見圖 3。

圖3 試驗組和對照組FSS評分比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of Fatigue Severity Scale scores between experimental group and control group

根據(jù)干預(yù)時間不同進行亞組分析，2篇文獻［12-13］分析rTMS治療PSF的療效，干預(yù)時間為4周，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-0.87，95%CI（-1.19，-0.55），P＜0.01〕；3篇文獻［10，12-13］分析 rTMS治療 PSF的療效，干預(yù)時間為8周，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-1.02，95%CI（-1.10，-0.94），P＜0.01〕，見表 3。

表3 干預(yù)時間對FSS評分影響的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of the effects of intervention time on Fatigue Severity Scale scores

2.3.2 NIBS對 FMA評分的影響 3篇文獻［9，12-13］分析NIBS對FMA評分的影響，異質(zhì)性檢驗I2=54%，P=0.11，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組FMA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=6.60，95%CI（4.33，8.87），P＜0.000 01〕，見圖4。

圖4 試驗組和對照組FMA評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of Fugl-Meyer Assessment scores between experimental group and control group

2.4 發(fā)表偏倚分析 由于本研究納入文獻數(shù)量有限，因此不予進行漏斗圖分析。為了檢驗Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究采用敏感性分析對納入文獻進行偏倚性檢驗，逐個剔除單個研究重新進行分析得到的合并效應(yīng)量點估計值在原效應(yīng)量95%CI內(nèi)，并進行Egger's檢驗（t=-0.88，P=0.445）提示發(fā)表偏倚可能性較小。

2.5 GRADE系統(tǒng)推薦分級 本研究有3個主要結(jié)局指標(biāo)，分別為4周與8周時NIBS對PSF患者FSS評分的影響和NIBS對PSF患者FMA評分的影響，每個結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量的GRADE系統(tǒng)推薦分級均為低級（表4）。

表4 結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量的GRADE系統(tǒng)分級Table 4 GRADE summary table of the quality of the evidence for outcome measures

3 討論

PSF的發(fā)病機制尚不明確，研究表明，患者的疲勞可能涉及中樞和外周異常，中樞變化起主要作用［14］。中樞疲勞可能由3種主要的神經(jīng)生理學(xué)機制引起：大腦中神經(jīng)遞質(zhì)合成和代謝的變化［15］、自發(fā)神經(jīng)元放電頻率的降低［16］以及與運動相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域的損傷［17］。大量研究表明，中樞疲勞可能取決于額葉的低激活、對刺激的敏感性降低，以及對相同刺激的反應(yīng)延遲或消失［18］。研究顯示，NIBS技術(shù)可通過恢復(fù)前額區(qū)神經(jīng)元和軸突的興奮能力，顯著改善患者的疲勞癥狀［19］。

隨著社會的發(fā)展，腦卒中患者的存活率顯著增加，腦卒中后遺癥已成為影響人們健康水平的主要原因之一。PSF作為腦卒中后常見的并發(fā)癥，已逐漸被公眾所認識和重視，引起了社會的關(guān)注［20］。一些研究表明，PSF是卒中后患者死亡率增加和長期生存率下降的獨立危險因素之一［21］，且被確定為社區(qū)內(nèi)慢性腦卒中患者未滿足的需求之一，是進一步研究的重點［22］。目前，臨床針對PSF無特效治療方法［23］。NIBS可通過長時程增強（LTP）或長時程抑制（LTD）實現(xiàn)神經(jīng)可塑性，刺激誘導(dǎo)的突觸信號傳遞持續(xù)增強或衰減［24］，改善PSF患者的疲勞癥狀。已在小鼠模型中證明，皮質(zhì)介體通路中受損的LTP/LTD可能是運動性疲勞的細胞機制［25］，炎性因子可干擾LTP/LTD，而NIBS通過誘導(dǎo)LTP的可塑性發(fā)揮功能，并產(chǎn)生皮質(zhì)興奮性變化，從而減輕疲勞癥狀［26］。

本研究共納入5篇［9-13］隨機對照研究，報道關(guān)于NIBS治療PSF療效的Meta分析。其中，有3篇文獻［10，12-13］采用rTMS治療PSF，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)過rTMS治療后，試驗組FSS評分下降，提示rTMS可改善PSF患者的疲勞癥狀，配合康復(fù)訓(xùn)練可有效緩解PSF患者的疲勞程度。另外，2篇tDCS相關(guān)的文獻［9，11］中，結(jié)果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，提示tDCS也可改善PSF患者的疲勞癥狀。即非侵入性腦刺激技術(shù)可有效改善腦卒中后疲勞患者的疲勞情況。根據(jù)干預(yù)時間進行亞組分析，結(jié)果顯示，治療4周和8周的FSS評分均較治療前明顯改善。進一步證明NIBS對PSF患者具有治療作用。

本研究納入3篇［9，12-13］文獻分析了NIBS對PSF患者肢體運動功能的影響。其中，2篇文獻［12-13］使用rTMS治療，結(jié)果顯示，試驗組FMA評分明顯高于對照組，其中僅納入1篇tDCS治療［9］，結(jié)果顯示其具有統(tǒng)計學(xué)意義。DE DONCKER等［27］研究中，tDCS使用2個電池驅(qū)動的刺激器，在患者清醒和休息時進行。橡膠電極涂有導(dǎo)電膏，用自粘繃帶固定。每個刺激器的陽極放置在左側(cè)和右側(cè)M1上，陰極放置在同側(cè)左右肩上。tDCS包括2個20 min的2 mA刺激，中間間隔10 min休息。電流上升30 s，直到2 mA，在刺激期結(jié)束時下降30 s。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)脊髓興奮性降低與PSF有關(guān)，PSF水平較高的患者在運動準(zhǔn)備期間對皮質(zhì)脊髓興奮性的抑制降低，并在運動開始前立即增加易化性，疲勞越大，運動反應(yīng)時間越長。相關(guān)研究顯示，rTMS治療后，疲勞程度較高的PSF患者的M1的皮質(zhì)興奮性顯著降低［16］，而運動皮質(zhì)興奮性通常與靶肌的運動功能有關(guān)［28］，同時，運動皮質(zhì)興奮性也與非運動功能如知覺和注意力相關(guān)［29］。而DELVA等［30］研究對PSF患者隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，借助于一些技術(shù)給予PSF患者一定的運動量，其疲勞嚴(yán)重程度顯著下降，其患者的肢體運動功能有所提升。因此，NIBS可在一定程度上改善PSF患者的肢體運動功能。

本研究納入的rTMS治療PSF的3篇隨機對照試驗（RCT）中，治療的干預(yù)方案存在差異。其中鄭雙雙等［12］研究中，試驗組采用rTMS聯(lián)合認知行為療法（CBT）治療，1次/d，5次/周，共干預(yù)8周，而其他2篇均采用單一的rTMS治療。納入的tDCS研究方案中，試驗組均采用tDCS進行干預(yù)。DONG等［9］使用頻率為1.5 mA的tDCS進行20 min刺激，1次/d，6次/周。而DE DONCKER等［11］研究中試驗組以2 mA的tDCS進行20 min刺激，間隔10 min。電流上升30 s，直至2 mA，在刺激期結(jié)束時下降30 s。刺激強度和持續(xù)時間符合當(dāng)前的安全建議。對照組則采用假刺激，結(jié)果顯示與假刺激相比，陽極tDCS在真實刺激1周后患者的疲勞癥狀顯著緩解。

孫瑞等［13］研究顯示，rTMS聯(lián)合運動訓(xùn)練能提高PSF患者肢體運動功能，降低患者體內(nèi)炎性因子水平，可有效緩解患者的疲勞程度。低頻（＜1 Hz）rTMS對大腦皮質(zhì)有抑制作用，刺激健側(cè)可降低其皮質(zhì)脊髓束興奮性，高頻（≥1 Hz）rTMS對大腦皮質(zhì)有興奮作用，刺激患側(cè)可增強皮質(zhì)脊髓束興奮性，提高血流量及能量代謝，同時增強神經(jīng)可塑性，改變傳遞效能，進而促進患者運動功能的改善［14］。鄭雙雙等［12］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rTMS聯(lián)合CBT能有效減輕PSF患者的疲勞程度，但因受到樣本量的限制及患者基本情況的影響，其結(jié)果有待進一步證實。

tDCS由陰極和陽極組成，以微弱的直流電改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元膜內(nèi)外的電壓差，進而改變神經(jīng)元的放電閾值［31］。近年來，關(guān)于tDCS的研究越來越多，包括通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)來改善疲勞的報道［32］。tDCS主要是通過對大腦表面施加1～2 mA直流電來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性，陽極刺激可以增加皮質(zhì)興奮性，而陰極降低其興奮性［33-34］。此外，其作用不僅限于受刺激的區(qū)域，還涉及附近的大腦區(qū)域，可以改變大腦區(qū)域之間的功能連接［35］。DE DONCKER等［27］研究發(fā)現(xiàn)，對PSF患者使用頻率為2 mA的tDCS治療1次，PSF患者的疲勞癥狀可以很大程度緩解，其效果可維持1周，這表明tDCS結(jié)合常規(guī)康復(fù)治療PSF有很大的潛力。DONG等［9］研究探討了連續(xù)治療數(shù)周的效果，結(jié)果顯示，tDCS是一種安全的治療方法，能有效降低PSF患者的疲勞程度，改善患者的運動功能，其療效優(yōu)于單純的常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。

按照GRADE方法學(xué)證據(jù)質(zhì)量評價，3項結(jié)果均屬于低證據(jù)等級，原因是偏倚風(fēng)險不清楚，但因為NIBS的物理治療很難做到醫(yī)生或康復(fù)治療師和患者雙盲；結(jié)果不精確性體現(xiàn)在每個結(jié)局中納入研究的數(shù)量有限，所以可能存在發(fā)表偏倚。

本研究的局限性：（1）納入研究數(shù)量較少，結(jié)果有待進一步驗證；（2）各研究間干預(yù)時間不一致；（3）樣本量較少，未進一步分析NIBS對性別及年齡的影響；（4）tDCS和rTMS頻率及刺激部位不同，可能存在結(jié)果偏差。

綜上所述，NIBS作為治療PSF的一種潛在有效手段，對PSF患者的疲勞癥狀及運動功能等指標(biāo)有一定改善且較安全，但因納入文獻數(shù)量有限、干預(yù)時間不一致及干預(yù)對象年齡的影響，未來還需進行更高質(zhì)量的大規(guī)模、多中心試驗進行驗證，為臨床治療PSF提供參考，以此提高PSF患者的生活質(zhì)量。

作者貢獻：關(guān)寧笑提出文章選題、進行檢索文獻、數(shù)據(jù)處理及論文撰寫；姚卓婭進行文章框架的構(gòu)建；李燁、劉子薇進行文獻整理及數(shù)據(jù)提??；劉芳麗負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)。

本文無利益沖突。