不同重復經顱磁刺激模式對腦卒中后上肢運動功能障礙干預效果的網狀Meta分析

熊丹，謝海花，李浩，張泓，譚潔*，趙寧*

腦卒中又名腦血管意外，是由于腦內血管堵塞或破裂等多種原因引起的局限性或全腦功能障礙。中國每年新增腦卒中患者約200萬［1］，其中55%～75%的患者存在不同程度的上肢運動功能障礙，具體表現為上肢肌力下降、肌張力增高、關節(jié)攣縮、皮質脊髓興奮性改變等，嚴重影響了患者日常生活能力［2-3］。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為近年來治療腦卒中后上肢運動功能障礙常見的神經電生理技術，具有無痛無創(chuàng)、安全可靠、操作簡便等特點，已在臨床中取得較好的療效［4］。目前臨床上治療腦卒中后上肢運動功能障礙的rTMS模式主要有4種：高頻rTMS（high frequency-rTMS，HF-rTMS）（＞1 Hz）、低頻rTMS（low frequency-rTMS，LF-rTMS）（≤1 Hz）、間斷性theta節(jié)律刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）、連續(xù)性theta節(jié)律刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS）［5］。網 狀Meta分析通過歸納總結相關的文獻，排除不符合標準的文獻，比較具有共同特征的多種干預措施，按照結局指標進行分析排序，獲得改善疾病相關癥狀的最佳干預方案，為臨床實踐提供依據［6］。因此，本研究采用網狀Meta分析，比較rTMS的4種干預模式對腦卒中后上肢運動功能障礙患者上肢運動功能、上肢肌張力、日常生活能力及皮質脊髓興奮性的影響，為臨床rTMS模式的選擇提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究設計類型：隨機對照試 驗（randomized controlled trial，RCT）。（2） 研 究對象：最小年齡或平均年齡≥50歲，經《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》［7］確診為腦卒中且伴有上肢運動功能障礙的住院患者。（3）干預措施：HF-rTMS、LF-rTMS、iTBS、cTBS與假刺激的比較、與常規(guī)療法的比較或4種rTMS模式之間的相互比較。（4）結局指標：Fugl-Meyer運動評分量表上肢部分（Fugl-meyer Assessment-upper Extremity，FMA-UE）是臨床上測量腦卒中后上肢運動功能的重要評估工具，總分66分，得分越高，上肢運動功能越好；改良Ashworth量表（modified ashworth scale，MAS），分為6個等級，0、1、1+、2、3、4級，等級越高，上肢肌張力越高；改良Barthel指數（Modified Barthel Index，MBI）或者Barthel指數（Barthel Index，BI），被廣泛用于評估患者日常生活能力，滿分100分，分數越高日常生活能力越好；運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）潛伏期包括皮質興奮、皮質脊髓束傳導、脊髓前角細胞興奮和傳導沖動所需的總時長，能客觀、定量地反映皮質脊髓興奮性，有效地預測腦卒中患者運動功能遠期康復情況。

1.1.2 文獻排除標準 （1）非中、英文文獻；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）試驗數據不清晰，無法計算結局指標的平均數和標準差；（4）干預持續(xù)時間＜2周；（5）非臨床試驗研究、會議論文、綜述、個案報道、系統(tǒng)評價；（6）無法獲取相關數據或全文。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網中有關rTMS治療腦卒中后上肢運動功能障礙的RCT，并通過追溯納入文獻的參考文獻作為補充。檢索時間均為建庫至2022年2月，采用主題詞和自由詞結合方式進行檢索。英文檢索詞包括：stroke、cerebrovascular accident、transcranial magnetic stimulation、theta burst stimulation、upper limb、upper limb motor dysfunction、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：腦卒中、腦血管意外、中風、重復經顱磁刺激、theta節(jié)律刺激、上肢、上肢運動障礙、隨機對照試驗。以PubMed為例，其檢索策略見表1。

表1 PubMed數據庫檢索式Table 1 Strategy for searching eligible systematic reviews included in PubMed database

1.3 文獻篩選與資料提取 本研究為保證數據的準確性和嚴謹性，由2名研究者根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選、數據提取并交叉核對，提取內容包括納入文獻基本特征（第一作者、發(fā)表時間、例數、年齡、性別、偏癱側、干預措施、結局指標）、rTMS具體參數和治療方案（刺激頻率、刺激強度、總脈沖數、刺激部位、線圈類型、治療方案及持續(xù)時間）、偏倚風險評價等相關信息。2名研究者將檢索到的文獻導入EndNote X9軟件，去除重復文獻，通過閱讀剩余文獻的標題及摘要排除不符合標準的文獻，如綜述、Meta分析等，最后由2名研究者通過下載全文并進行全文篩選確定最終納入文獻。若在以上過程中出現分歧，與第3名研究者進行討論解決。

1.4 偏倚風險評價 使用RevMan 5.0軟件對納入文獻進行偏倚風險評估，2名研究人員根據Cochrane手冊［8］推薦的評估內容對所有納入文獻進行偏倚風險評估，先獨立完成再進行交叉核對。評估內容包含：隨機方法、盲法、分配隱藏、結局指標數據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源。各項內容分為低風險、不清楚和高風險3個級別，在評價過程中遇到分歧與第3名研究者討論解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究運用Stata 16.0軟件的“mvmeta”命令進行網狀Meta分析，繪制各干預措施間的證據網絡圖、漏斗圖、累積排序概率圖，本研究FMA-UE、MAS、MBI、BI、MEP潛伏期評分均為連續(xù)性變量，因此效應量均采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）與95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，當存在閉合環(huán)時，使用節(jié)點分析進行不一致性檢驗。根據漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚或者小樣本研究效應。通過累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）預測各干預措施干預效果的排序，當SUCRA為1時證明干預措施絕對有效，而SUCRA為0時則證明干預措施絕對無效。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初始獲得1 760篇相關文獻（中文656篇，英文1 104篇），利用EndNote X9軟件剔除重復文獻740篇，通過閱讀文獻標題、摘要排除774篇，下載并閱讀全文后去除229篇，最終納入17篇文獻［9-25］，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征和偏倚風險評價 納入的17篇文獻中2篇［24-25］為三臂試驗，包括172例患者。涉及 HF-rTMS文獻6篇［9-11，22，24-25］、LF-rTMS文獻9篇［12-16，22-25］、iTBS 文獻 4 篇［17-20］、cTBS 文獻 2 篇［21，23］、假刺激文獻12篇［9，11-12，15-21，24-25］、常規(guī)療法文獻3篇［10，13-14］。文獻的基本特征見表2，納入文獻的rTMS參數和治療方案見表3，偏倚風險評價結果見表4。

表2 納入文獻的基本特征Table 2 Characteristics of the included studies

表3 納入文獻的rTMS參數和治療方案Table 3 rTMS parameters and treatment regimens in the included studies

表4 納入文獻的偏倚風險評價結果Table 4 Risk of bias of the included studies

2.3 一致性分析結果 分別有16篇［9-19，21-25］、7篇［9，11，13，15，18-19，21］、8 篇［9-14，17，20］、5 篇［12，14，20，24-25］文獻比較了6種干預措施對腦卒中后上肢運動功能障礙患者上肢運動功能、上肢肌張力、日常生活能力和皮質脊髓興奮性的影響。其中，rTMS的4種干預模式對腦卒中患者上肢運動功能和皮質脊髓興奮性影響的證據網絡存在閉環(huán)。對其結果進行不一致性檢驗，總體不一致性檢驗結果為P=0.083、0.138，局部不一致檢驗所有P＞0.05，沒有證據表明網絡模型存在不一致性，可以使用一致性模型分析。

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 證據網絡圖 rTMS不同刺激模式均與假刺激進行直接比較，其中FMA-UE顯示HF-rTMS與LF-rTMS、LF-rTMS與cTBS之間存在直接比較，MEP潛伏期顯示HF-rTMS與LF-rTMS之間存在直接比較，圖中每個節(jié)點代表一種干預措施，節(jié)點之間線條代表兩干預措施存在直接比較，節(jié)點大小代表干預措施總樣本量，線條粗細代表直接比較的研究數，見圖2。

圖2 不同rTMS干預模式治療腦卒中后上肢運動功能障礙的證據網絡圖Figure 2 Evidence network plot of different modalities of rTMS intervention for upper limb motor dysfunction after stroke

2.4.2 FMA-UE 共 16篇 文 獻［9-19，21-25］報道FMAUE，包括758例受試者。網狀Meta分析結果顯示，HF-rTMS、LF-rTMS提高腦卒中后上肢功能障礙患者FMA-UE評分均高于假刺激、常規(guī)療法，cTBS提高腦卒中后上肢功能障礙患者FMA-UE評分高于常規(guī)療法（P＜0.05），見表5。不同措施提高腦卒中后上肢運動功能障礙患者FMA-UE評分的SUCRA排序結果顯示，LF-rTMS（79.9%）＞cTBS（75.3%）＞HF-rTMS（71.1%）＞iTBS（45.8%）＞假刺激（20.2%）＞常規(guī)療法（7.7%），見表6、圖3。

圖3 不同rTMS干預模式提高腦卒中后上肢運動障礙患者FMA-UE評分的SUCRA排序圖Figure 3 SUCRA of different rTMS intervention modalities in increasing the FMA-UE score in stroke patients with upper limb motor dysfunction

表5 不同rTMS干預模式提高腦卒中后上肢運動障礙患者FMA-UE評分的網狀Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis of different modalities of rTMS intervention in increasing the FMA-UE score for stroke patients with upper limb motor dysfunction

表6 不同rTMS干預模式對腦卒中后上肢運動障礙患者干預效果的SUCRA排序表Table 6 SUCRA probabilities for the effectiveness of different modalities of rTMS intervention in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.4.3 MAS 共7篇文獻［9，11，13，15，18-19，21］報道MAS，包括199例受試者。網狀Meta分析結果顯示，不同rTMS干預模式降低腦卒中后上肢運動障礙患者MAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表7。不同措施降低腦卒中后上肢運動障礙患者MAS評分的SUCRA排序結果顯示，iTBS（77.0%）＞LF-rTMS（64.1%）＞cTBS（61.0%）＞HF-rTMS（38.0%）＞假刺激（30.6%）＞常規(guī)療法（29.2%），見表6、圖4。

圖4 不同rTMS干預模式降低腦卒中后上肢運動障礙患者MAS評分的SUCRA排序圖Figure 4 SUCRA of different rTMS intervention modalities in decreasing the MAS score for stroke patients with upper limb motor dysfunction

表7 不同rTMS干預模式降低腦卒中后上肢運動障礙患者MAS評分的網狀Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 7 Network meta-analysis of different rTMS intervention modalities in decreasing the MAS score in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.4.4 MBI/BI 共 8 篇文獻［9-14，17，20］報道 MBI、BI，包括349例受試者。網狀Meta分析結果顯示，LF-rTMS提高腦卒中后上肢功能障礙患者MBI和BI評分均高于假刺激、常規(guī)療法（P＜0.05），見表8。不同措施提高腦卒中后上肢功能障礙患者MBI和BI評分的SUCRA排序結果顯示，LF-rTMS（96.4%）＞iTBS（74.9%）＞HF-rTMS（38.6%）＞假刺激（30.7%）＞常規(guī)療法（9.4%），見表6、圖5。

圖5 不同rTMS干預模式提高腦卒中后上肢運動障礙患者MBI和BI評分的SUCRA排序圖Figure 5 SUCRA of different rTMS intervention modalities in increasing the MBI and BI scores for stroke patients with upper limb motor dysfunction

表8 不同rTMS干預模式提高腦卒中后上肢運動障礙患者MBI和BI評分的網狀Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 8 Network meta-analysis of different modalities of rTMS intervention in increasing the MBI and BI scores in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.4.5 MEP潛伏期共5篇文獻［12，14，20，24-25］報道MEP潛伏期，包括316例受試者。網狀Meta分析結果顯示，HF-rTMS、LF-rTMS縮短腦卒中后上肢功能障礙患者MEP潛伏期高于假刺激（P＜0.05），見表9。不同措施縮短腦卒中后上肢功能障礙患者MEP潛伏期的SUCRA排序結果顯示，HF-rTMS（80.0%）＞LF-rTMS（78.9%）＞常規(guī)療法（58.8%）＞iTBS（24.9%）＞假刺激（7.5%），見表6、圖6。

圖6 不同rTMS干預模式縮短腦卒中后上肢運動障礙患者MEP潛伏期的SUCRA 排序圖Figure 6 SUCRA of different rTMS intervention modalities in reducing the MEP latency in stroke patients with upper limb motor dysfunction

表9 不同rTMS干預模式縮短腦卒中后上肢運動障礙患者MEP潛伏期的網狀Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 9 Network meta-analysis of different rTMS intervention modalities in reducing the MEP latency in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.5 校正比較漏斗圖 對rTMS的4種刺激模式影響腦卒中患者FMA-UE評分的16篇文獻繪制漏斗圖，尚無證據說明FMA-UE納入的Meta分析存在小樣本研究效應或發(fā)表偏倚的可能性，見圖7。

圖7 不同rTMS干預模式在提高腦卒中后運動功能障礙患者FMAUE評分方面的校正比較漏斗圖Figure 7 Corrected funnel plots for different rTMS intervention modalities in increasing the FMA-UE score in stroke patients with upper limb motor dysfunction

3 討論

本研究綜合了17篇RCT的FMA-UE、MAS、MBI、BI、MEP潛伏期得分，分別比較了6種干預措施對腦卒中后上肢運動功能障礙患者上肢運動功能、上肢肌張力、日常生活能力、皮質脊髓興奮性的干預效果。既往發(fā)表的Meta分析大多通過傳統(tǒng)Meta分析的方法總結和對比HF-rTMS、LF-rTMS對腦卒中后上肢運動功能障礙患者的干預效果［26-28］，目前沒有研究詳細探討rTMS的4種模式對腦卒中患者上肢運動功能障礙干預效果的差異。因此，本研究通過結合既往所有直接比較和間接比較的RCT，獲得rTMS的4種模式對腦卒中后上肢運動障礙患者干預效果的比較評價。

上肢運動功能是人們進行正常生活與工作的基礎，腦卒中的發(fā)生會直接損害患者中樞神經系統(tǒng)，導致患者出現不同程度上肢運動功能障礙［29］。研究發(fā)現在運動康復過程中，上肢運動功能的恢復常落后于下肢，導致患者日常生活能力下降，嚴重影響患者的生活質量［30］。本研究顯示，與假刺激及常規(guī)療法相比，LF-rTMS對提高腦卒中后上肢運動功能障礙患者上肢運動功能、日常生活能力治療效果最佳。既往研究表明，當LF-rTMS作用于不同病程的腦卒中患者時，健側大腦對患側大腦胼胝體抑制作用降低，患側大腦興奮性相對升高，雙側大腦半球興奮性趨于平衡，最終使患者上肢運動功能恢復［31-32］。BLESNEAG等［33］發(fā)現與假刺激組相比，采用1 Hz rTMS干預健側以后，健側大腦半球興奮性下降，而患側大腦半球興奮性上升，在90 d以后，兩個半球之間的興奮性趨于平衡。陳娟等［34］運用LF-rTMS刺激聯(lián)合運動康復干預腦卒中后運動功能障礙患者，結果顯示運動功能評分明顯高于實施單純康復干預的患者，提示LF-rTMS刺激干預能加快腦卒中患者肢體功能的恢復進程。

大腦皮質在重塑時會出現去抑制狀態(tài)，造成皮質脊髓束過度興奮，使患者牽張反射亢進，患側上肢屈肌肌張力呈現增高狀態(tài)［35-36］。本研究結果表明，iTBS干預是改善腦卒中患者上肢肌張力的最佳干預模式。目前沒有研究發(fā)現TBS的具體作用機制，有研究表明TBS主要通過改變突觸前膜鈣離子內流，激活大腦信號通路，改變多種基因和相關蛋白表達，促進突觸發(fā)生可塑性變化［37-38］。iTBS可快速誘導大腦皮質興奮性的增強［39］，而cTBS能引起長時程的抑制性作用，使大腦皮質興奮性降低［40］。MCINTYRE等［41］的Meta分析比較了HF-rTMS與LF-rTMS治療對腦卒中患者痙攣的效果，結果顯示HF-rTMS和LF-rTMS治療對腕關節(jié)肌張力沒有顯著療效。KIM等［42］發(fā)現iTBS會導致腦卒中患者痙攣狀態(tài)減少，iTBS可能引起內源性神經遞質的變化，從而增加突觸傳遞的功效，促進皮質到脊髓抑制性中間神經元的傳導并減少痙攣狀態(tài)。本研究僅對4篇關于iTBS刺激的研究［17-20］進行分析，研究結果可能存在偶然性，不能充分排除高估iTBS改善腦卒中患者肌張力的可能，在未來的研究中需要進一步驗證iTBS對腦卒中后上肢運動功能障礙患者肌張力的影響。

皮質脊髓束在控制人類肢體活動中具有極為重要的作用，腦卒中導致皮質脊髓束的損害必然引起對側肢體活動障礙［43-44］。因此，通過觀察腦卒中后皮質脊髓束的興奮性可以客觀有效地預測患者上肢運動功能遠期恢復情況。運動誘發(fā)電位是由作用于運動皮層的經顱磁刺激誘發(fā)，通過觀察單一刺激后對側手部肌肉的運動復合電位，可定量地評價腦卒中患者皮質脊髓的興奮性［45］。BEMBENEK等［46］的系統(tǒng)評價也表明TMS誘發(fā)的MEP是預測中風后運動恢復情況的可靠工具。HF-rTMS通過作用于大腦運動皮層加快損傷神經可塑性變化，改善皮質脊髓興奮性，使兩側半球重建中斷的跨胼胝體抑制通路［47］。JUNG等［48］研究發(fā)現在不同的刺激持續(xù)時間下，HF-rTMS可以在健康受試者受刺激和未受刺激的運動皮層中產生不同程度皮質脊髓和皮質內興奮性的長期變化。XIANG等［49］的系統(tǒng)評價對HF-rTMS與LF-rTMS治療后皮層興奮性的變化進行亞組分析，結果顯示HF-rTMS對腦卒中患者運動誘發(fā)電位的影響更為明顯，本研究結果與之一致。

本研究存在以下局限性：（1）納入的部分研究觀察指標不夠系統(tǒng)、全面；（2）本研究已對八大數據庫進行了全面的檢索，但鑒于陽性結果更易發(fā)表和研究樣本量少，可能存在發(fā)表偏倚；（3）腦卒中患者嚴重程度、病灶部位未統(tǒng)一，可能會存在其他異質性來源，不能充分地排除其他因素的影響。

綜上所述，現有文獻證據表明，LF-rTMS相對于HF-rTMS、iTBS、cTBS可更有效地改善腦卒中患者的上肢運動功能、日常生活能力；iTBS降低腦卒中后上肢運動障礙患者肌張力的效果更佳；HF-rTMS干預在改善皮質脊髓興奮性方面具有明顯優(yōu)勢。同時鑒于以上局限性，后續(xù)可進行更多大樣本量、規(guī)范性強且高質量的試驗研究進一步驗證本研究的結果，臨床工作者應根據患者整體情況選擇更為合適的rTMS干預模式，以達到更好的干預效果。

作者貢獻：熊丹、趙寧進行文章的構思與研究的設計，研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理；熊丹、謝?；?、李浩進行數據收集和整理，結果的分析與解釋；熊丹撰寫論文；譚潔、趙寧進行論文的修訂；張泓、譚潔、趙寧負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。