多囊卵巢綜合征患者脂聯(lián)素與游離睪酮指數(shù)及胰島素抵抗的相關(guān)性研究

唐子軒，李璟，黃琦，章瑩，張晗，王茜，張琳，程峣，廖鑫*

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以高雄激素血癥、無排卵癥（常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等）及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的綜合征［1］。既往有研究表明，PCOS患者血液雄激素水平和胰島素水平存在相關(guān)性，血液中較高的胰島素水平會促進(jìn)雄激素合成增加，影響正常的卵泡發(fā)育過程，導(dǎo)致多毛、月經(jīng)紊亂甚至不孕［2-3］。此外血液中雄激素水平的增加還會從多方面影響體內(nèi)各靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，從一定程度上加重了胰島素抵抗，導(dǎo)致患者患高血壓、高脂血癥、心血管疾病及2型糖尿病的風(fēng)險較正常人明顯增高［4］。

脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）是一種蛋白質(zhì)類激素，在人體中的生理作用包括調(diào)控能量代謝、抗炎、促進(jìn)卵泡發(fā)育、誘導(dǎo)排卵、促進(jìn)宮內(nèi)胎兒生長發(fā)育等方面［5］。ADPN主要由脂肪細(xì)胞分泌，可明顯影響PCOS患者血清中性激素及胰島素的水平［6］。動物實驗表明，ADPN可以通過影響促黃體生成素受體基因的表達(dá)使卵泡膜細(xì)胞雄激素的生成減少［5］。同時PCOS患者血清ADPN表達(dá)水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，檢測血清ADPN水平可對患者胰島素抵抗的程度進(jìn)行預(yù)測［7］。

本研究通過對PCOS患者游離睪酮指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）和胰島素抵抗與ADPN相關(guān)性進(jìn)行初步研究，旨在探究ADPN是否可以作為一個同時評估PCOS患者高雄激素血癥和胰島素抵抗程度的指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年10月至2020年4月就診于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門診或住院的116例PCOS患者及45例體檢健康的正常育齡期婦女（對照組）為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)［7］診斷為PCOS。在排除其他已知內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的性腺疾?。ㄈ缦忍煨阅I上腺皮質(zhì)增生，分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征）后，符合以下3項中任意2項即可確診：（1）稀發(fā)排卵和/或無排卵；（2）高雄激素血癥臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；（3）超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢多囊樣改變，即一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個和/或卵巢體積≥10 ml。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他易引起雄激素水平增高或ADPN水平變化的疾病，包括但不限于內(nèi)分泌疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生，分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征等；（2）妊娠期婦女；（3）6個月內(nèi)服用過類固醇激素等藥物的婦女。

本研究經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)〔倫審（2022）1-254號〕，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 一般資料及實驗室檢查指標(biāo) 一般資料：記錄研究對象的年齡，測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）。WHR=腰圍/臀圍。實驗室檢查：月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)周期第3～5天或月經(jīng)不規(guī)律者在B超檢查未見優(yōu)勢卵泡時，禁食12 h后由專人采集患者空腹肘靜脈血檢測以下生化指標(biāo)：空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、孕酮、睪酮（TEST）、性激素結(jié)合球蛋白（SHGB）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、ADPN。計算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）及FAI。HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/ml）/22.5，F(xiàn)AI=TEST（nmol/L）/SHGB（nmol/L）×100。

1.3 分組方法 根據(jù)既往指南將伴有高雄激素血癥定義為血清TEST水平≥2.44 nmol/L［8］。本研究將PCOS患者按照是否合并高雄激素血癥分為2組：PCOS伴高雄激素血癥組（HA組，n=65）和PCOS不伴高雄激素血癥組（非HA組，n=51）。進(jìn)一步按血清TEST水平的四分位數(shù)將HA組和非HA組分別劃分為4個亞組：HA 組（Q1亞 組：TEST＜2.62 nmol/L，n=12；Q2亞 組：2.62 nmol/L≤ TEST＜2.77 nmol/L，n=15；Q3亞組：2.77 nmol/L≤ TEST＜3.16 nmol/L，n=21；Q4亞組，TEST≥ 3.16 nmol/L，n=17）； 非 HA組（Q1'亞組：TEST＜1.01 nmol/L，n=10；Q2'亞 組：1.01 nmol/L≤ TEST＜1.23 nmol/L，n=11；Q3'亞 組：1.23 nmol/L≤ TEST＜1.65 nmol/L，n=18；Q4'亞 組：TEST≥ 1.65 nmol/L，n=12）。

按照BMI將研究對象進(jìn)行分組：BMI＜24 kg/m2的PCOS患者為PCOS正常體質(zhì)量亞組（PCOS+NW亞組，n=47），BMI值≥24 kg/m2的PCOS患者為PCOS超重亞組（PCOS+OW亞組，n=69）。對照組按照BMI分為非PCOS正常體質(zhì)量亞組（非PCOS+NW亞組，n=21）和非PCOS超重亞組（非PCOS+OW亞組，n=24）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，所有數(shù)據(jù)在充分控制混雜因素并平衡基線數(shù)據(jù)后進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。采用Pearson相關(guān)性分析探討各指標(biāo)間相關(guān)性。通過多元線性回歸分析的Stepwise法來判斷自變量和因變量的相互關(guān)系。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組、HA組、非HA組一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較 與對照組相比，PCOS患者非HA組及HA組體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL、FSH、TEST、FAI 增加，HDL降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與非HA組相比，HA組HOMA-IR、TG、TEST、FAI增高，HDL、FSH、孕酮、SHBG、ADPN降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組研究對象的一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of general information and clinical biochemical indexes among three groups

表1 三組研究對象的一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of general information and clinical biochemical indexes among three groups

注：HA=高雄激素血癥，BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，F(xiàn)PG=空腹血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA-IR=穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，F(xiàn)SH=卵泡刺激素，LH=促黃體生成素，TEST=睪酮，SHBG=性激素結(jié)合球蛋白，DHEA-S=硫酸脫氫表雄酮，F(xiàn)AI=游離睪酮指數(shù)，ADPN=脂聯(lián)素；a表示與對照組相比P＜0.05，b表示與非HA組相比P＜0.05

組別 例數(shù) 年齡（歲） 身高（m） 體質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2） 腰圍（cm） 臀圍（cm） WHR FPG（mmol/L）對照組 45 26.2±3.7 1.57±0.06 53.19±7.41 21.7±3.1 74.26±4.27 93.97±3.55 0.79±0.06 4.41±0.67非HA組 51 24.2±5.4 1.58±0.06 61.23±7.53a 27.4±3.6a 80.49±9.47a 96.72±5.98a 0.83±0.06a 4.84±0.73a HA 組 65 24.5±4.7 1.57±0.08 66.65±13.07a 25.6±4.0a 85.00±13.13a 98.49±7.42a 0.86±0.12a 5.12±1.18a F值 1.937 0.433 15.149 16.353 9.006 3.600 5.110 4.758 P 值 0.150 0.650 ＜0.001 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 FSH（mU/ml）對照組 7.32±2.30 1.45±0.56 4.93±0.37 1.14±0.24 4.42±0.73 2.55±0.36 1.47±0.19 5.01±1.56非 HA 組 17.58±8.52a 3.77±1.89a 5.31±0.55a 1.36±0.66a 4.35±0.79 3.00±0.92a 1.26±0.32a 5.96±1.63a HA 組 23.24±14.03a 5.19±3.24ab 5.47±0.46a 1.76±0.73ab 4.61±0.88 2.92±0.89a 1.08±0.19ab 5.87±1.67ab F值 20.500 244.883 9.963 8.321 1.852 2.673 20.68 3.386 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.163 0.074 ＜0.001 0.038組別 FINS（μU/ml） HOMA-IR HbA1c（%）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）組別 LH（mU/ml）孕酮（nmol/L）TEST（nmol/L）SHBG（nmol/L）（umol/L）FAIADPN（mg/dl）DHEA-S對照組 7.2±2.47 2.37±1.10 1.02±0.40 40.34±8.70 207.3±25.26 2.94±2.84 178.03±13.43非 HA 組 8.27±5.26 1.64±1.91 1.35±0.35a 53.32±37.67 215.94±81.34 3.45±2.00a 174.96±18.15 HA 組 8.51±4.83 1.24±1.34ab 3.04±0.53ab 33.67±17.33ab 227.31±113.60 11.28±5.63ab 126.18±26.21ab F值 0.778 3.139 50.123 59.147 56.56 313.237 91.675 P 值 0.462 ＜0.05 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 不同TEST水平亞組ADPN比較 HA組與非HA組內(nèi)不同TEST水平亞組的ADPN比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（HA組：F=15.536，P＜0.001；非HA組：F=30.409，P＜0.05）。HA組中，Q2、Q3、Q4亞 組ADPN水平低于Q1亞組，Q3、Q4亞組ADPN水平低于Q2亞組，Q4亞組ADPN水平低于Q3亞組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；非HA組中，Q2'、Q3'、Q4'亞組ADPN水平低于Q1'亞組，Q3'、Q4'亞組ADPN水平低于Q2'亞組，Q4'亞組ADPN水平低于Q3'亞組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2、3。

表2 HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 2 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in HA group

表2 HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 2 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in HA group

注：a表示與Q1亞組相比P＜0.05，b表示與Q2亞組相比P＜0.05，c表示與Q3亞組相比P＜0.05

組別 例數(shù) ADPN Q1亞組 12 158.32±15.92 Q2亞組 15 146.18±11.29a Q3亞組 21 136.08±12.98ab Q4亞組 17 121.54±13.36abc F值 15.536 P值 ＜0.001

表3 非HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 3 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in non-HA group

表3 非HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 3 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in non-HA group

注：a表示與 Q1'亞組相比 P＜0.05，b表示與 Q2'亞組相比P＜0.05，c表示與 Q3'亞組相比 P＜0.05

組別 例數(shù) ADPN Q1'亞組 10 181.77±11.10 Q2'亞組 11 172.40±10.13a Q3'亞組 18 160.25±6.53ab Q4'亞組 12 145.16±4.26abc F值 30.409 P值 ＜0.05

2.3 不同BMI亞組一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較 4個不同BMI亞組的體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL、HDL、孕酮、TEST、FAI比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與非PCOS+NW亞組相比，PCOS+NW亞組HDL、孕酮、ADPN降低，體質(zhì)量、BMI、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL、FSH、TEST、FAI升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與非PCOS+OW亞組相比，PCOS+OW亞組HDL、孕酮、ADPN降低，BMI、腰圍、臀圍、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TEST、FAI升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同BMI亞組一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較Table 4 Comparison of general conditions and clinical biochemical indicators after grouping all subjects according to BMI

2.4 校正BMI后ADPN與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析在校正BMI后，PCOS患者的ADPN與HOMA-IR（r=-0.485，P＜0.001）、FAI（r=-0.607，P＜0.001）、TEST呈負(fù)相關(guān)（r=-0.725，P＜0.001）。在 HA組，ADPN 與 HOMA-IR（r=-0.352，P=0.018）、FAI（r=-0.405，P=0.006）、TEST（r=-0.542，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)；在非HA組中ADPN與HOMA-IR（r=-0.469，P=0.032）、FAI（r=-0.583，P=0.006）呈負(fù)相關(guān)，與TEST無相關(guān)關(guān)系（r=-0.416，P=0.061）。

2.5 多元線性回歸分析 以FAI為因變量，以年齡、體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、HDL、孕酮、TEST、SHBG、DHEA-S、ADPN為自變量（均為連續(xù)變量）；以ADPN為因變量，以年齡、體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、HDL、孕酮、TEST、SHBG、DHEA-S自變量（均為連續(xù)變量），分別采用Stepwise法對數(shù)據(jù)進(jìn)行多元線性回歸分析。校正混雜因素后的結(jié)果表明，非HA組中，ADPN、BMI是FAI的影響因素，HOMA-IR、FAI、BMI是ADPN的影響因素（P＜0.05），見表5。在HA組中，ADPN是FAI的影響因素，HOMA-IR、FAI是ADPN的影響因素（P＜0.05），見表 6。

表5 非HA組FAI、ADPN影響因素的多元線性回歸分析Table 5 Multiple linear regression analysis of influencing factors of FAI and ADPN in the non-HA group

表6 HA組FAI、ADPN影響因素的多元線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis of influencing factors of FAI and ADPN in the HA group

3 討論

PCOS是育齡期婦女生殖功能異常的主要原因［8］?；加蠵COS的婦女多伴有各系統(tǒng)代謝功能紊亂，如高胰島素血癥、高雄激素血癥，以及其導(dǎo)致的糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥等［9］。由于PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不明確，目前臨床上對該疾病的診斷尚未有明確的指標(biāo)，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合診斷。

ADPN發(fā)揮著抗動脈粥樣硬化、參與類固醇激素合成、改善胰島素抵抗等多種作用［10］，已有大量研究證實其與PCOS的診斷關(guān)系極為密切［11］。研究表明，PCOS患者的卵巢表達(dá)ADPN受體的比例明顯少于正常女性［12］，通過增加ADPN水平可以使雙氫睪酮誘導(dǎo)的PCOS實驗小鼠代謝功能得到改善，并且使卵巢內(nèi)FSH和胰島素樣生長因子1（IGF-1）誘導(dǎo)的孕酮和雌二醇的合成增加；TEST可通過作用于脂肪組織上調(diào)各級炎癥信號通路，降低以白介素（IL）-6及腫瘤壞死因子（TNF）-α為代表的諸多炎性因子水平，影響ADPN分泌［6］。此外，高雄激素水平對前脂肪細(xì)胞的增殖和分化有不同的調(diào)節(jié)作用。對雄激素受體基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雄激素可能會影響前脂肪細(xì)胞的增殖和分化［13］。SINGH 等［14］、NIKBAKHT 等［15］研究認(rèn)為，ADPN、胰島素抵抗及雄激素間的相互關(guān)系可能主要包括以下幾點：（1）ADPN降低時可誘發(fā)胰島素抵抗，相對性增加了胰島素水平，促進(jìn)P450c17α對卵巢及腎臟的作用，導(dǎo)致雄激素或其前體增多。（2）體內(nèi)過多的TEST抑制胰島素與靶細(xì)胞結(jié)合并相對性上升胰島素水平，而這在PCOS患者中會加重胰島素抵抗程度，從而進(jìn)一步導(dǎo)致ADPN減少。

FAI是臨床上評估PCOS患者合并高雄激素血癥最常用的指標(biāo)，但PCOS患者中ADPN與FAI的關(guān)系目前尚未明確。ALATAS等［16］在以BMI分組后的PCOS婦女中未發(fā)現(xiàn)ADPN與FAI有明顯相關(guān)，KO等［17］在一項針對116例診斷為PCOS的女性患者中的相關(guān)性分析結(jié)果顯示FAI與ADPN呈負(fù)相關(guān)，但Logistic回歸分析結(jié)果提示兩者無明顯相關(guān)性。筆者分析存在差異的原因主要是由于FAI易受以TEST為主的其他雄激素指標(biāo)影響，進(jìn)而導(dǎo)致了其與ADPN關(guān)系受到影響所致。且PCOS的分型復(fù)雜多樣，不同患者的TEST水平不總是集中于某一段范圍內(nèi)，若要通過ADPN與FAI的關(guān)系來間接判斷其與高雄激素血癥的關(guān)系，必須要在充分平衡不同患者的TEST水平后進(jìn)行。故本研究在依據(jù)高雄激素血癥進(jìn)行分組的基礎(chǔ)上進(jìn)一步按TEST水平的四分位數(shù)進(jìn)行分組，結(jié)果顯示ADPN水平隨TEST水平增加而逐漸下降，這提示了即使在較高或是較低TEST水平下，ADPN的變化情況依然能很好地反映患者的雄激素水平變化。此外，BMI分組的結(jié)果提示了在針對雄激素及ADPN的研究中應(yīng)該充分考慮BMI這一變量的影響。

校正BMI后的相關(guān)性分析表明，無論是否合并高雄激素血癥，隨著TEST水平升高，ADPN水平會隨著FAI值的上升而下降。這進(jìn)一步提示TEST或許還可以通過作用于脂肪組織以外的其他胰島素抵抗靶器官影響ADPN的分泌。有針對性地提高ADPN水平后或許可以改善PCOS患者的高雄激素血癥癥狀及胰島素抵抗，進(jìn)一步改善PCOS疾病的發(fā)生和發(fā)展。

目前臨床上診斷PCOS伴高雄激素血癥通常依據(jù)血清TEST水平，但PCOS患者分型復(fù)雜，此方法漏診率較大。結(jié)合臨床表現(xiàn)的診斷方法雖然精確度更高，但主觀性較強(qiáng)［15，18］。既往研究顯示PCOS患者的ADPN水平較正常人明顯較低，并可以作為PCOS疾病發(fā)展的預(yù)測因子［19］。本研究通過多元回歸分析的方法驗證了在不同TEST濃度水平下ADPN、FAI、胰島素抵抗的關(guān)系，校正BMI后的多元線性回歸分析結(jié)果提示ADPN是FAI的主要影響因素，F(xiàn)AI及HOMA-IR也是ADPN的主要影響因素。同時，本研究并未發(fā)現(xiàn)FAI及ADPN與年齡、孕酮、LH、FSH等有相互影響作用，提示ADPN可以作為一個較穩(wěn)定的預(yù)測疾病的指標(biāo)。

綜上，結(jié)合FAI、ADPN、胰島素抵抗來看，ADPN作為影響PCOS患者胰島素、雄激素、血脂代謝等水平的蛋白質(zhì)類激素，其與游離睪酮指數(shù)密切相關(guān)并互為主要影響因素，且這一關(guān)系不受TEST水平影響，通過測定血清ADPN水平既可以反映PCOS患者的高雄激素水平又可以反映胰島素抵抗程度，故通過對PCOS患者ADPN水平的測定有望成為該疾病診斷和病情評估的重要參考指標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)：唐子軒提出研究選題方向，負(fù)責(zé)病例資料的收集和整理，撰寫論文初稿；李璟進(jìn)行病例資料的收集和整理；黃琦負(fù)責(zé)論文的修訂；章瑩、張晗、王茜、張琳、程峣負(fù)責(zé)病例資料的提供；廖鑫負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。