中國(guó)肥厚型心肌病患者血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建研究

阮海燕，李麗英，張木馨，3，鄭翼，何森*

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以左心室壁肥厚為特征的疾病［1-2］。HCM常出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)并伴隨多種并發(fā)癥，其中血栓栓塞（thromboembolism，TE）事件發(fā)生率相對(duì)較高，既往文獻(xiàn)提示在HCM患者中，TE事件的年發(fā)病率約為1.0%，明顯高于一般人群［3-4］；如患者合并心房顫動(dòng)，則TE事件年發(fā)病率更高［5-7］。作為HCM的一個(gè)重要并發(fā)癥，TE事件可導(dǎo)致HCM患者預(yù)后不良及生存率降低［2，5-6，8-10］。

因此，如能在HCM患者中識(shí)別易發(fā)生TE事件的高風(fēng)險(xiǎn)患者，則可以采取相應(yīng)的預(yù)防措施，一定程度上降低TE事件發(fā)生的可能性。關(guān)于如何識(shí)別高危患者，相對(duì)于單個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，在臨床實(shí)踐中通常使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型幫助臨床決策，從而為患者做出合理的治療選擇［11-12］，因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型綜合了某個(gè)疾病不同的病理生理特征，可整體評(píng)估患者的預(yù)后。目前針對(duì)HCM患者TE事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，僅國(guó)外學(xué)者構(gòu)建了兩個(gè)模型：HCM Risk-CVA［9］及 French HCM score［13］。既往研究發(fā)現(xiàn)HCM Risk-CVA模型對(duì)于中國(guó)HCM患者的臨床價(jià)值較為有限［14］。因此，構(gòu)建適合中國(guó)HCM患者的TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)于指導(dǎo)臨床決策具有重要的臨床意義。鑒于此，本研究擬構(gòu)建適合中國(guó)HCM患者的TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究系回顧性隊(duì)列研究，收集2010—2018年在四川大學(xué)華西醫(yī)院就診的537例HCM患者病例資料。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則，并經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2019-1147）。由于為回顧性研究，委員會(huì)批準(zhǔn)知情同意豁免。

1.2 HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)定義與基線數(shù)據(jù)收集 根據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)指南［2］，HCM的診斷是基于左心室壁肥厚，并需排除負(fù)荷增加如高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性主動(dòng)脈瓣下隔膜等引起的左心室壁肥厚，并排除了其他可能導(dǎo)致心肌肥厚的疾病，如已知的代謝疾?。ㄈ鏏nderson-Fabry?。┗蚍屎裥托募〔【C合征（如Noonan綜合征）等。成年人HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為［2］左心室舒張末期室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者左心室舒張末期室壁厚度≥13 mm。本研究使用超聲心動(dòng)圖評(píng)估左心室壁肥厚等指標(biāo)，嚴(yán)格按照目前國(guó)際通用的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行測(cè)量［15］。

所有患者基線特征數(shù)據(jù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生從病歷中收集。數(shù)據(jù)的錄入采用二次錄入的方法，即當(dāng)兩次錄入的數(shù)據(jù)一致時(shí)數(shù)據(jù)將進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)；否則，將重新評(píng)估原始數(shù)據(jù)。

1.3 隨訪及終點(diǎn)事件 本研究的隨訪方式包括電話隨訪或通過(guò)電子病歷系統(tǒng)查詢(xún)患者就診記錄，從而評(píng)估患者終點(diǎn)事件；隨訪從首次評(píng)估開(kāi)始，每6～12個(gè)月隨訪1次，直至出現(xiàn)終點(diǎn)事件或死亡或研究擬定的評(píng)估日期（2019-12-31），如患者在隨訪過(guò)程中失訪，則將最近一次隨訪納入分析。

本研究的終點(diǎn)事件定義為復(fù)合性TE事件，包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及外周動(dòng)脈栓塞，具體為：（1）缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作定義為臨床醫(yī)生診斷的局灶性突發(fā)性神經(jīng)功能缺損，分別持續(xù)＞24 h和＜24 h［6］；（2）外周動(dòng)脈栓塞定義為腦、心、眼、肺以外的TE事件，診斷依據(jù)是突然出現(xiàn)的局部疼痛，伴有寒冷和無(wú)脈的四肢或血尿等，通常通過(guò)血管造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描或超聲確診［5-6］。此外，鑒于本研究系回顧性研究，以及在臨床實(shí)踐中確定缺血性腦卒中亞型的病因較為困難，根據(jù)既往文獻(xiàn)［5，16-17］，本研究沒(méi)有將心源性栓塞性腦卒中與其他缺血性腦卒中亞型進(jìn)行區(qū)分。

1.4 候選預(yù)測(cè)變量 將既往文獻(xiàn)［5-6，9，18-19］中報(bào)道的HCM患者的TE預(yù)測(cè)因子作為候選預(yù)測(cè)變量，候選預(yù)測(cè)變量均在基線時(shí)進(jìn)行評(píng)估。此外，本研究還評(píng)估了HCM Risk-CVA模型中的預(yù)測(cè)因子，以便進(jìn)行模型之間的比較，相關(guān)變量的定義詳見(jiàn)表1［20-21］。

1.5 缺失數(shù)據(jù)的處理及構(gòu)建 模型最后納入的樣本量針對(duì)前述的候選預(yù)測(cè)變量，數(shù)據(jù)清洗提示左心房（LA）內(nèi)徑、最大左心室壁厚度（MWT）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）有不同程度的缺失，分別為3.9%、3.2%及4.1%。本研究初步納入537例患者，針對(duì)前述3個(gè)有缺失的變量，其中24例患者有不同程度的數(shù)據(jù)缺失，數(shù)據(jù)完整的患者共計(jì)513例；為評(píng)估刪除該24例患者對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生的偏倚影響，將研究樣本按照基線數(shù)據(jù)缺失與否進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果提示基線數(shù)據(jù)在兩組人群間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），基線數(shù)據(jù)包括：年齡、既往TE事件、血管疾病、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、MWT、LA內(nèi)徑、左心室流出道梗阻（LVOTO）、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)及LVEF，且隨訪時(shí)間及終點(diǎn)事件在兩組人群間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。因此，最后納入了具有完整數(shù)據(jù)的513例患者進(jìn)行研究分析。

1.6 模型回歸系數(shù)的數(shù)目 通常情況下，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型時(shí)需要基于事件比例（events per variable ratio，EPV）來(lái)確定納入模型的預(yù)測(cè)變量個(gè)數(shù)，其中EPV是數(shù)據(jù)中事件的數(shù)量除以風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中回歸系數(shù)的數(shù)目。每個(gè)模型估計(jì)的系數(shù)至少需要10個(gè)事件，以確保模型的回歸系數(shù)得到足夠的精度估計(jì)、避免過(guò)度擬合。構(gòu)建模型的人群（n=513）在整個(gè)隨訪過(guò)程中共計(jì)發(fā)生42例TE事件，因此允許4～5個(gè)回歸系數(shù)。

1.7 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證 表1中候選預(yù)測(cè)變量均為擬構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的潛在候選變量。采用Schoenfeld殘差研究評(píng)估所有變量進(jìn)行Cox回歸分析要求的比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)，另外，對(duì)于連續(xù)性變量，評(píng)估其潛在的非線性關(guān)系，并評(píng)估變量間可能潛在的交互作用。該模型是根據(jù)整個(gè)研究人群隨訪過(guò)程中的42次TE事件構(gòu)建，為了保證EPV至少在10左右，從而避免模型的過(guò)度擬合以及確保模型的精簡(jiǎn)性，首先進(jìn)行單因素分析，然后將P＜0.1的候選預(yù)測(cè)變量納入多因素Cox回歸分析進(jìn)行模型構(gòu)建，方法采用向后最大似然比估計(jì)的方法構(gòu)建模型；模型最終的選擇由AIC信息準(zhǔn)則確定。模型建立后，構(gòu)建關(guān)于1、3、5年TE事件的預(yù)測(cè)概率計(jì)算公式；同時(shí)，為方便臨床應(yīng)用，構(gòu)建1、3、5年TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率的諾曼圖。

表1 基線評(píng)估的候選預(yù)測(cè)變量定義及賦值原則Table 1 Definitions and weight assignment principles of candidate variables

為驗(yàn)證構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型，使用自助重抽樣（Bootstrap，1 000次）的方法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證［22］。Harrell's C-指數(shù)用于評(píng)估整體區(qū)分能力，該指標(biāo)可以評(píng)估涉及生存時(shí)間的模型，通常情況下，Harrell's C-指數(shù)＜0.600提示模型的區(qū)分能力較差，Harrell's C-指數(shù)為0.600～0.750提示有一定價(jià)值的區(qū)分能力，Harrell's C-指數(shù)＞0.750則提示有確切價(jià)值的區(qū)分能力［23］；此外，評(píng)估模型對(duì)1、3、5年TE事件的區(qū)分能力。對(duì)于模型校準(zhǔn)能力的評(píng)估，采用圖形化的方法展示預(yù)測(cè)/觀察TE事件發(fā)生率之間的關(guān)系。

采用構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步對(duì)是否合并心房顫動(dòng)的人群進(jìn)行亞組分析［23-24］，探討模型的適用范圍。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用（±s）或M（P25，P75）作為計(jì)量資料的表示方法，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估；分類(lèi)變量采用頻數(shù)及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。同時(shí)評(píng)估構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型與HCM Risk-CVA模型對(duì)TE事件區(qū)分能力的差異。

所有分析使用R版本4.1.0（R Project for Statistical Computing） 進(jìn)行，包括“compare Groups”“rms”“survminer”“tidyverse”“survival”“time ROC”“survival ROC”“nomogram Formula”和“stats”等軟件包。所有檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征及隨訪TE事件 513例患者中，男283例（55.17%），女230例（44.83%）；年齡12～87歲，中位年齡57.0（450，67.0）歲；MWT 19.0（17.0，22.0）mm；LA內(nèi)徑40.0（35.0，45.0）mm；LVEF 69.0（63.0，73.0）%；中位隨訪時(shí)間為4.2（1.3，6.2）年，累積隨訪2 000.0人年。隨訪過(guò)程中，513例患者中42例（8.18%）發(fā)生TE事件，年發(fā)病率為2.10%〔95%CI（1.47%，2.73%）〕。42例TE事件中：36例為缺血性腦卒中，4例為下肢動(dòng)脈栓塞，1例為上肢動(dòng)脈栓塞，1例為腸道動(dòng)脈栓塞。

未發(fā)生TE事件者和發(fā)生TE事件者血管疾病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、MWT、LVOTO、NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)所占比例、LVEF、阿司匹林服用比例、氯吡格雷服用比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生TE事件者女性所占比例、年齡、既往TE事件發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、心房顫動(dòng)發(fā)生率、LA內(nèi)徑、華法林服用比例均高于未發(fā)生TE事件者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 未發(fā)生TE事件者和發(fā)生TE事件者基線特征比較Table 2 Baseline characteristics in hypertrophic cardiomyopathy patients with and without thrombotic events

2.2 構(gòu)建TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型 為便于臨床使用以及構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，先將年齡、MWT、LA內(nèi)徑及LVEF等連續(xù)性變量按照既往文獻(xiàn)報(bào)道及研究數(shù)據(jù)具體情況（分組前使用3次樣條曲線初步評(píng)估潛在切點(diǎn)）進(jìn)行分組（表3）；單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、既往TE事件、糖尿病、心房顫動(dòng)、LA內(nèi)徑、LVEF及服用華法林等變量可較好地預(yù)測(cè)未來(lái)TE事件的發(fā)生（P＜0.1）（表3）；隨后，將上述變量納入多因素Cox回歸模型，采用向后最大似然比估計(jì)的方法構(gòu)建TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，根據(jù)AIC信息準(zhǔn)則，模型最終納入年齡、既往TE事件、心房顫動(dòng)及LVEF（P＜0.05，表3），即本研究的SAAE score評(píng)分，S=既往腦卒中（stroke）等TE事件，A=心房顫動(dòng)（atrial fibrillation），A=年齡（age），E=左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction）。

表3 HCM患者發(fā)生TE事件預(yù)測(cè)的單因素和多因素Cox回歸分析Table 3 Univariate and multvariate Cox regression analyses for factors predicting the risk of thrombotic events in hypertrophic cardiomyopathy patients

根據(jù)多因素Cox回歸模型中每個(gè)變量的回歸系數(shù)，每例患者1、3、5年TE事件發(fā)生率的計(jì)算公式如下：PTEat1、3、5年=1-S0（t）exp（個(gè)體評(píng)分－人群平均分），其中，S0（t）為患者1、3、5年平均無(wú)TE事件的概率，分別為0.988、0.964、0.941。個(gè)體評(píng)分=1.174×既往TE事件（是=1，否=0）+1.472×心房顫動(dòng)（是=1，否=0）+0.329×年齡（50～＜70歲：是=1，否=0）+1.107×年齡（≥70歲：是 =1，否 =0）-0.981×LVEF（50～＜70%：是 =1，否=0）-1.407×LVEF（≥70%：是=1，否=0）；人群平均分=-0.449。同時(shí)，為方便臨床應(yīng)用，構(gòu)建1、3、5年TE事件風(fēng)險(xiǎn)概率預(yù)測(cè)的諾曼圖（圖1）。

圖1 HCM患者發(fā)生TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的諾曼圖Figure 1 Nomangram for risk prediction of thrombotic events in hypertrophic cardiomyopathy patients

2.3 SAAE score的驗(yàn)證 使用SAAE score對(duì)整體人群進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證時(shí)，自助重抽樣提示校準(zhǔn)能力較好（校準(zhǔn)斜率=1.006）。Harrell's C-指數(shù)為0.773〔95%CI（0.688，0.858）〕，提示對(duì)于整體人群具有較好的TE事件區(qū)分能力。進(jìn)一步評(píng)估SAAE score對(duì)不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的TE事件區(qū)分能力，整體上Harrell's C-指數(shù)波動(dòng)在0.700～0.800。其中，對(duì)于1、3、5年TE事件區(qū)分及校準(zhǔn)能力：Harrell's C-指數(shù)分別0.790、0.799及0.735（圖2），提示SAAE score對(duì)這些時(shí)間點(diǎn)具有較好的TE事件區(qū)分能力，校準(zhǔn)能力也較好（圖3）。

圖2 SAAE score對(duì)整體人群1、3、5年TE事件的區(qū)分能力Figure 2 Predictive power of SAAE score for 1-，3- and 5-year risk of thrombotic events in the whole study population

圖3 SAAE score對(duì)整體人群1、3、5年TE事件的校準(zhǔn)能力Figure 3 Calibration plots for predicted versus observed 1-，3-，5-year risk of thrombotic events for whole study population

2.4 敏感性分析 上述內(nèi)部驗(yàn)證提示SAAE score對(duì)整體人群的TE事件具有較好的區(qū)分及校準(zhǔn)能力；但針對(duì)不同人群可能存在潛在差異，因此，進(jìn)一步評(píng)估了SAAE score在心房顫動(dòng)及非心房顫動(dòng)人群中的應(yīng)用。

結(jié)果顯示SAAE score在心房顫動(dòng)人群中也可較好地區(qū)分TE事件的發(fā)生，整體上Harrell's C-指數(shù)為0.669〔95%CI（0.548，0.791）〕，提示對(duì)于心房顫動(dòng)人群具有一定價(jià)值的TE事件區(qū)分能力（校準(zhǔn)斜率=1.117）。對(duì)于區(qū)分1、3、5年TE事件的發(fā)生，Harrell's C-指數(shù)分別為0.745、0.671及0.616（圖4）；對(duì)于模型的校準(zhǔn)能力詳見(jiàn)圖5。

圖4 SAAE score對(duì)心房顫動(dòng)人群1、3年及5年TE事件的區(qū)分能力Figure 4 Predictive power of SAAE score for 1-，3-，5-year risk of thrombotic events for hypertrophic cardiomyopathy patients with atrial fibrillation

圖5 SAAE score對(duì)心房顫動(dòng)人群1、3、5年TE事件的校準(zhǔn)能力Figure 5 Calibration plots for predicted versus observed 1-，3-，5-year risk of thrombotic events for hypertrophic cardiomyopathy patients with atrial fibrillation

對(duì)于非心房顫動(dòng)人群，SAAE score區(qū)分TE事件的整體Harrell's C-指數(shù)為0.647〔95%CI（0.498，0.795）〕，提示有一定價(jià)值的區(qū)分能力（校準(zhǔn)斜率=1.245）。對(duì)于區(qū)分1、3、5年TE事件的發(fā)生，Harrell's C-指數(shù)分別為0.661、0.697及0.634（圖6）；對(duì)于模型的校準(zhǔn)能力詳見(jiàn)圖7。

圖6 SAAE score對(duì)非心房顫動(dòng)人群1、3、5年TE事件的區(qū)分能力Figure 6 Predictive power of SAAE score for 1-，3- and 5-year risk of thrombotic events for hypertrophic cardiomyopathy patients without atrial fibrillation

圖7 SAAE score對(duì)非心房顫動(dòng)人群1、3年及5年TE事件的校準(zhǔn)能力Figure 7 Calibration plots for predicted versus observed 1-，3-，5-year risk of thrombotic events for hypertrophic cardiomyopathy patients without atrial fibrillation

2.5 風(fēng)險(xiǎn)分層的臨床應(yīng)用 SAAE score作為連續(xù)性變量，當(dāng)用作TE事件危險(xiǎn)分層時(shí)，需要確定最佳分界值；另外，本研究的數(shù)據(jù)為包含時(shí)間因素的生存資料，對(duì)于此類(lèi)數(shù)據(jù)的最佳分界值，采用X-tile軟件確定SAAE score預(yù)測(cè)整體人群、心房顫動(dòng)人群和非心房顫動(dòng)人群發(fā)生TE事件的低、中、高風(fēng)險(xiǎn)分值（表4）［25］。通過(guò)前述分界值對(duì)患者進(jìn)行分組，根據(jù)分?jǐn)?shù)的高低定義為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)及低風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果提示SAAE score均可較好地區(qū)分人群TE事件的發(fā)生（圖8）。其中對(duì)于非心房顫動(dòng)人群，低風(fēng)險(xiǎn)及中風(fēng)險(xiǎn)者發(fā)病率為0.8/百人年、0.9/百人年，高風(fēng)險(xiǎn)者發(fā)病率為3.7/百人年；對(duì)于心房顫動(dòng)人群，低風(fēng)險(xiǎn)者發(fā)病率為3.5/百人年。

圖8 SAAE score對(duì)于不同人群危險(xiǎn)分組的Kaplan-Meier曲線分析Figure 8 Kaplan-Meier analysis showing cumulative thrombotic events in hypertrophic cardiomyopathy patients with low，moderate or high thrombotic risk predicted by SAAE score

表4 SAAE score預(yù)測(cè)整體人群、心房顫動(dòng)人群和非心房顫動(dòng)人群發(fā)生TE事件的低、中、高風(fēng)險(xiǎn)分值（分）Table 4 Cutoff points of SAAE score for low，moderate and high risk of thrombotic events in different populations

2.6 與HCM Risk-CVA模型對(duì)比 本研究基線數(shù)據(jù)可計(jì)算HCM Risk-CVA模型，因此，在對(duì)SAAE score進(jìn)行評(píng)估分析后，進(jìn)一步將其與HCM Risk-CVA模型進(jìn)行對(duì)比。對(duì)于整體人群，SAAE score對(duì)于TE的區(qū)分優(yōu)于HCM Risk-CVA模型（P=0.013）；但針對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)，SAAE score并不優(yōu)于HCM Risk-CVA模型（P＞0.05，表5）。對(duì)于心房顫動(dòng)及非心房顫動(dòng)人群，SAAE score對(duì)于TE的區(qū)分并不優(yōu)于HCM Risk-CVA模型（P＞0.05，表5）。進(jìn)一步針對(duì)兩個(gè)評(píng)分模型進(jìn)行臨床效用的對(duì)比，繪制臨床決策曲線，結(jié)果提示在不同預(yù)測(cè)時(shí)間點(diǎn)（1、3、5年），SAAE score的凈獲益均優(yōu)于HCM Risk-CVA（圖9）。

圖9 SAAE score及HCM Risk-CVA在不同預(yù)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的臨床決策曲線Figure 9 Decision curve analysis of SAAE score and HCM Risk-CVA score for predicting the risk of thrombotic events in hypertrophic cardiomyopathy at different time points

表5 SAAE score與HCM Risk-CVA模型區(qū)分TE事件的對(duì)比Table 5 Comparisons between SAAE score and HCM Risk-CVA score for predicting the risk of thrombotic events in hypertrophic cardiomyopathy

3 討論

本研究構(gòu)建了關(guān)于中國(guó)HCM患者的TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，即SAAE score，結(jié)果提示該模型對(duì)于HCM整體人群、心房顫動(dòng)及非心房顫動(dòng)人群，均具有較好的TE事件區(qū)分及校準(zhǔn)能力；根據(jù)不同的分界點(diǎn)，可有效地對(duì)患者進(jìn)行TE事件風(fēng)險(xiǎn)分層。此外，SAAE score對(duì)于TE事件的區(qū)分能力傾向優(yōu)于HCM Risk-CVA模型。

對(duì)于不同的研究人群，因存在不同的臨床背景等，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素對(duì)預(yù)后的影響存在較大差異［5，23，26-36］，有的可能對(duì)預(yù)后存在較強(qiáng)影響，有的可能對(duì)預(yù)后影響較弱，甚至沒(méi)有影響。例如，在HCM Risk-CVA模型構(gòu)建過(guò)程中［9］，多因素Cox回歸分析提示心房顫動(dòng)對(duì)TE事件影響的HR為8.41、對(duì)既往TE事件影響的HR為3.63，而在本研究中心房顫動(dòng)對(duì)TE事件影響的HR為4.21，對(duì)既往TE事件影響的HR為3.16；這提示心房顫動(dòng)對(duì)于不同HCM人群TE事件發(fā)生的影響具有較大差異，而既往TE事件對(duì)于不同人群未來(lái)發(fā)生TE事件的影響具有相對(duì)一致性。另外，HCM Risk-CVA模型構(gòu)建的研究中發(fā)現(xiàn)LA內(nèi)徑對(duì)TE事件具有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用［9］，而HARUKI等［6］的研究也提示LA內(nèi)徑是無(wú)心房顫動(dòng)病史的HCM患者TE事件的重要危險(xiǎn)因素；但本研究調(diào)整混雜因素后未見(jiàn)相關(guān)發(fā)現(xiàn)，既往MARON等［5］研究在調(diào)整相關(guān)混雜因素后也未發(fā)現(xiàn)LA內(nèi)徑與TE事件存在相關(guān)性。這提示針對(duì)不同的人群，各種預(yù)測(cè)因素對(duì)于預(yù)后的影響存在較大差異，在不同模型中所占的權(quán)重不同，這可能是由于不同人群的臨床背景有所差異，因此需要針對(duì)不同的人群以及需要達(dá)到的臨床目的構(gòu)建不同的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型［37-38］。值得注意的是，數(shù)據(jù)提示服用華法林增加TE事件風(fēng)險(xiǎn)，可能的解釋是心房顫動(dòng)患者多服用華法林預(yù)測(cè)TE事件，但華法林的預(yù)防效果需基于長(zhǎng)期服用且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在目標(biāo)范圍，而這部分患者可能基線短期服用而未長(zhǎng)期服用或INR不達(dá)標(biāo)，因此服用華法林實(shí)際上從另一角度反映了心房顫動(dòng)的TE風(fēng)險(xiǎn)。

通常情況下，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型需結(jié)合既往研究結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)指標(biāo)的篩選，也同時(shí)需要結(jié)合自身研究人群的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，最終構(gòu)建針對(duì)研究目的的模型，但在構(gòu)建模型的過(guò)程中，可能受到多方面因素的影響，特別是患者隨訪時(shí)間跨度較長(zhǎng)，這期間存在診療技術(shù)及患者隨訪過(guò)程中服用相關(guān)藥物等情況的變化，因此必要時(shí)需要對(duì)不同人群構(gòu)建針對(duì)不同目的的模型，甚至需要在隨訪過(guò)程中針對(duì)原本有效的模型進(jìn)行再次調(diào)整［16，23，26，37，39-41］。本研究在進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后，篩選了可利用的臨床指標(biāo)，通過(guò)分析最終構(gòu)建了SAAE score模型，該模型對(duì)于未來(lái)發(fā)生TE事件具有較好的區(qū)分及校準(zhǔn)能力；結(jié)合臨床實(shí)踐，有以下臨床意義：（1）本研究構(gòu)建的模型較為簡(jiǎn)單實(shí)用，指標(biāo)包括既往TE事件、心房顫動(dòng)、年齡及左心室射血分?jǐn)?shù)，這些指標(biāo)在臨床中非常容易收集，可以較好地在臨床中應(yīng)用；（2）該模型可較好地區(qū)分不同人群發(fā)生TE事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括整體人群、非心房顫動(dòng)及心房顫動(dòng)人群；（3）對(duì)于非心房顫動(dòng)人群，當(dāng)評(píng)分＜11.25分時(shí)（低危及中危組），TE事件的年發(fā)病率低于1.0%，針對(duì)這部分患者或許可以根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行規(guī)律隨訪，在一定程度上可以避免可能有害且?guī)缀醪痪哂谐杀拘б娴目顾ㄖ委?；?）在非心房顫動(dòng)人群中，高于11.42分（高危組）的患者TE事件年發(fā)病率約為3.5%，表明這部分患者可能需要積極服用處方抗栓藥物，從而在一定程度上減少TE事件的發(fā)生；（5）對(duì)于心房顫動(dòng)人群，無(wú)論在低危、中危及高危組中，TE事件的發(fā)生率均較高，這進(jìn)一步支持了目前指南中對(duì)于該部分患者進(jìn)行積極抗凝治療的推薦。雖然本研究的SAAE score在構(gòu)建模型的人群中通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證提示具有較高的價(jià)值，但是否在其他HCM人群中也具有較高的價(jià)值，需要進(jìn)一步的研究。

本研究也存在某些局限性。由于本研究資料來(lái)源于回顧性隊(duì)列且數(shù)據(jù)來(lái)源于三級(jí)醫(yī)院，因此可能存在一定程度的偏倚，本研究?jī)H進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，對(duì)于模型的外延性需要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步探討。另一方面，由于本研究中部分患者服用了華法林、阿司匹林及氯吡格雷等抗栓藥物，可能影響了模型的構(gòu)建，且該部分患者多為T(mén)E事件的高危患者，若排除相關(guān)患者，則TE事件會(huì)明顯減少，從而導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)效能明顯下降；在構(gòu)建模型中，經(jīng)回歸分析篩選提示前述抗栓藥物的使用對(duì)模型構(gòu)建不產(chǎn)生影響，因此不排除服用抗栓藥物的患者，這在真實(shí)世界研究中可能會(huì)存在，但仍需在后續(xù)研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本探討未服用抗栓藥物人群的TE事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。此外，HCM合并心房顫動(dòng)的患者未來(lái)發(fā)生TE事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，建議服用抗凝藥物，因此，單純構(gòu)建關(guān)于非心房顫動(dòng)人群的模型更有價(jià)值；SAAE score用于心房顫動(dòng)人群時(shí)，也可區(qū)分TE事件的發(fā)生，從而識(shí)別心房顫動(dòng)人群中的TE事件超高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)一步加強(qiáng)患者及醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注，具有一定的臨床意義。在未排除心房顫動(dòng)患者的情況下構(gòu)建的SAAE score應(yīng)用于非心房顫動(dòng)人群時(shí)也能有效識(shí)別TE事件的高?；颊撸蔡崾玖嗽撃Ｐ驮诜切姆款潉?dòng)人群中的價(jià)值。

綜上所述，本研究構(gòu)建了中國(guó)HCM患者的TE事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，即SAAE score，該模型在整體人群、心房顫動(dòng)及非心房顫動(dòng)人群中均具有較高的TE事件區(qū)分及校準(zhǔn)能力；該模型可較好地對(duì)不同HCM人群進(jìn)行TE事件的風(fēng)險(xiǎn)分層。

作者貢獻(xiàn)：阮海燕負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)清洗、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表及論文起草等；李麗英負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗、檢索文獻(xiàn)等，參與研究過(guò)程的實(shí)施；張木馨負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗等，對(duì)研究指標(biāo)及論文數(shù)據(jù)進(jìn)行核查；鄭翼提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，提出研究命題等；何森提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，提出研究命題，設(shè)計(jì)主要研究指標(biāo)等，參與并負(fù)責(zé)研究所有過(guò)程，負(fù)責(zé)論文最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。