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    中成藥治療2型糖尿病的臨床研究總結(jié)及評價*

    2023-01-31 11:57:08王丹蕾季昭臣胡海殷馮超男強曉鈺吳曉蕾彭德慧曹璐佳張俊華
    天津中醫(yī)藥 2023年1期
    關(guān)鍵詞:盲法樣本量中成藥

    王丹蕾,季昭臣,胡海殷,馮超男,強曉鈺,吳曉蕾,彭德慧,曹璐佳,張俊華

    (天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心,天津 301617)

    當(dāng)前,糖尿病已成為全世界最嚴重和最常見的慢性疾病之一,易引起各種并發(fā)癥,降低預(yù)期壽命,嚴重者危及生命[1]。據(jù)統(tǒng)計,2021年全球20~79歲人群的糖尿病患病率約為10.5%(5.366億人),預(yù)測到2045年將上升至12.2%(7.832億人)[2]。中國是糖尿病高發(fā)的國家之一,《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》顯示近幾十年,中國糖尿病患病率顯著增加,2010年中國18歲及以上人群糖尿病患病率為9.7%,2013年升至10.4%,2017年升至11.2%,其中2型糖尿?。═2DM)占90%以上[2-3]。

    中醫(yī)學(xué)將糖尿病歸為“消渴病”范疇,以多飲、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜等為主要特征。隨著中國醫(yī)療水平的發(fā)展,中成藥在治療糖尿病的過程中發(fā)揮了越來越重要的作用。本研究對中成藥治療T2DM的臨床隨機對照試驗(RCT)的基本情況和方法學(xué)質(zhì)量進行全面總結(jié)與分析,旨在為臨床研究的開展、政策及指南的制定提供循證證據(jù)與合理建議。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源 本次研究基于中醫(yī)藥循證研究證據(jù)庫系統(tǒng)(EVDS)旗下中成藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫的收錄數(shù)據(jù),并補充檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Database)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等,檢索時間為建庫至2020年12月31日。中文檢索詞包括“中成藥”“糖尿病”“隨機”“臨床”等。英文檢索詞包括“Chinese patent medicine”“Diabetes Mellitus”“DM”等。

    1.2 納入標(biāo)準 研究類型為臨床隨機對照試驗。研究對象為T2DM患者。干預(yù)vs對照措施設(shè)置:1)中成藥vs其他干預(yù)(包括西藥、常規(guī)治療、中藥、其他療法);2)中成藥+其他干預(yù)vs其他干預(yù)。每組比較中“其他干預(yù)”需保持一致。評價指標(biāo)不做限定。

    1.3 排除標(biāo)準 糖尿病合并其他疾病的研究;重復(fù)發(fā)表的研究;會議論文;學(xué)位論文;以中藥湯劑或針刺、推拿、穴位敷貼等物理療法為主要研究目的的研究。

    1.4 文獻篩選與資料提取 中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫已收錄的目標(biāo)主題文獻,由系統(tǒng)導(dǎo)出相關(guān)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)并按所需條目進行人工梳理;補充檢索的數(shù)據(jù)庫文獻由兩位研究者獨立閱讀,按照預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準進行文獻篩選,如遇分歧討論解決。從研究對象、干預(yù)措施、對照措施、評價指標(biāo)和研究類型(PICOS)5個方面,提取相關(guān)證據(jù)信息。參考《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》,根據(jù)已發(fā)布的相關(guān)行業(yè)標(biāo)準進行評價指標(biāo)歸類。在文獻計量學(xué)的基礎(chǔ)上統(tǒng)計分析相關(guān)證據(jù)。

    1.5 納入文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane推薦的風(fēng)險偏倚評估工具(ROB)評估納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量,其內(nèi)容包括:產(chǎn)生分配序列的方法、分配序列的保存、受試者盲法、結(jié)果評價盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚7個方面;從試驗注冊、倫理審批、知情同意、樣本量估算等方面對試驗方案進行觀察。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻發(fā)表時間 本研究通過數(shù)據(jù)庫檢索和人工篩選得到中成藥治療糖尿病RCTs 423篇,排除其中1型糖尿病1篇,妊娠期糖尿病7篇,未分型38篇,最終納入中成藥治療T2DM的RCTs共377篇。納入文獻中最早發(fā)表年限為1989年,發(fā)文量整體呈上升趨勢。2007年以后,發(fā)文量較之前明顯提升,其中2016和2018年發(fā)文量最多,分別為53篇和48篇。中成藥治療T2DM的RCTs研究歷年發(fā)表情況見圖1。

    圖1 中成藥治療T2DM的RCTs歷年發(fā)文量統(tǒng)計Fig.1 RCTs of Chinese patent medicine for T2DM published over the years

    2.2 樣本量 經(jīng)統(tǒng)計,中成藥治療2型糖尿病RCTs中樣本量≤100例的研究共224篇,101~200例的研究127篇,201~300例的研究15篇;300例以上的研究僅11篇。樣本量達200例以上的研究所涉及中成藥包括消渴丸、參芪降糖顆粒、津力達顆粒等16種,其中消渴丸研究數(shù)量(8篇)最多。見表1。

    表1 中成藥治療T2DM的RCTs中成藥品種分布(樣本量>200例)Tab.1 Distribution of RCTs in Chinese patent medicine for T2DM(more than 200 cases)

    2.3 干預(yù)/對照措施 納入文獻共涉及79種中成藥,其中口服藥54種(68.35%),注射液25種(31.65%)??诜幹?,消渴丸在已發(fā)表文獻中應(yīng)用次數(shù)最多(63篇),其次是六味地黃丸(49篇)、參芪降糖顆粒(44篇)、津力達顆粒(35篇)等;注射液中,參麥注射液(10篇)和黃芪注射液(10篇)在已發(fā)表文獻中應(yīng)用最多。見表2。

    表2 中成藥治療T2DM的RCTs各中成藥的臨床研究數(shù)量統(tǒng)計Tab.2 Number of trials involved in the research on Chinese patent medicine for T2DM

    干預(yù)/對照措施方面,“中成藥+西藥vs西藥”共93篇,“中成藥+西藥+常規(guī)治療vs西藥+常規(guī)治療”共85篇,“中成藥+常規(guī)治療vs常規(guī)治療”55篇,分列前3位。見表3。

    表3 中成藥治療T2DM的RCTs干預(yù)對照措施Tab.3 Combined intervention and control measures in RCTs of Chinese patent medicine for T2DM

    中成藥療程方面,最短療程為7 d,最長療程為24個月。123篇RCTs(32.63%)療程為0~30 d,194篇 RCTs(51.46%)療程為 31~90 d,42篇 RCTs(11.14%)療程大于 90 d,另有 18篇 RCTs(4.77%)未報告療程。

    2.4 結(jié)局指標(biāo)

    2.4.1 結(jié)局指標(biāo)分類 科學(xué)、合理的臨床研究評價指標(biāo)可提升研究結(jié)果的價值和實用性。參照中華中醫(yī)藥學(xué)會已發(fā)布的《中醫(yī)藥臨床試驗核心指標(biāo)集研制技術(shù)標(biāo)準》[4],將納入研究的評價指標(biāo)按“7類核心指標(biāo)域”分類并統(tǒng)計每項指標(biāo)的應(yīng)用數(shù)量,1種評價指標(biāo)在1篇文獻中使用,計為1次。統(tǒng)計結(jié)果顯示理化檢測類指標(biāo)共應(yīng)用2 058次(81.70%)、癥狀/體征類指標(biāo)共應(yīng)用252次(10.00%)、中醫(yī)癥狀/證候類指標(biāo)共應(yīng)用147次(5.84%)、生活質(zhì)量類指標(biāo)共應(yīng)用28次(1.11%)、遠期預(yù)后類指標(biāo)共應(yīng)用24次(0.95%)、安全性事件類指標(biāo)共應(yīng)用9次(0.36%)、經(jīng)濟學(xué)評估類指標(biāo)共應(yīng)用1次(0.04%)。

    2.4.2 計數(shù)指標(biāo) 經(jīng)統(tǒng)計,“臨床癥狀療效(有效率)”計數(shù)指標(biāo)被應(yīng)用193次(59.57%);“中醫(yī)單項證候療效”計數(shù)指標(biāo)被應(yīng)用77次(23.77%);“中醫(yī)證候療效”計數(shù)指標(biāo)被應(yīng)用14次(4.32%)。其他計數(shù)指標(biāo)選擇隨意性較大,參考價值有限。計數(shù)指標(biāo)分類及應(yīng)用數(shù)量見表4。

    表4 中成藥治療T2DM的RCTs計數(shù)指標(biāo)分類及應(yīng)用Tab.4 Classification and quantity of count indicators for T2DM

    2.4.3 計量指標(biāo) 在“7類核心指標(biāo)域”劃分中,理化檢測類計量指標(biāo)應(yīng)用數(shù)量達2 044次,占總計量指標(biāo)應(yīng)用數(shù)量的93.12%;癥狀體征類計量指標(biāo)共應(yīng)用59次(2.69%);中醫(yī)癥狀/證候類計量指標(biāo)共應(yīng)用46次(2.10%);生活質(zhì)量類計量指標(biāo)應(yīng)用27次(1.23%);遠期預(yù)后類計量指標(biāo)應(yīng)用18次(0.82%);經(jīng)濟學(xué)評估類計量只應(yīng)用1次(0.05%)。

    單項計量指標(biāo)中,“空腹血糖值”計量指標(biāo)應(yīng)用最多(286次),占納入文獻數(shù)量的75.86%,其次是“餐后2 h血糖值”計量指標(biāo)應(yīng)用242次(64.19%),“糖化血紅蛋白”計量指標(biāo)應(yīng)用209次(55.44%)。

    2.5 方法學(xué)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane推薦的風(fēng)險偏倚評估工具(ROB),從產(chǎn)生分配序列的方法、分配序列的保存、受試者盲法、結(jié)果評價盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚7個方面對文獻的方法學(xué)質(zhì)量進行評估。其中,“選擇性報告結(jié)果”方面,由于有研究方案,且預(yù)報告結(jié)局指標(biāo)均已報告;或沒有研究方案,但所有期望的結(jié)局指標(biāo)均已報告,97.61%的RCTs被評為低風(fēng)險。在“受試者盲法”方面,由于未采用盲法,結(jié)果判斷或測量受影響;或采用盲法,但可能被破壞,91.51%的RCTs被評為高風(fēng)險。見圖2。

    圖2 中成藥治療T2DM的RCTs方法學(xué)質(zhì)量評估Fig.2 Methodological quality assessment for T2DM

    2.6 關(guān)鍵環(huán)節(jié)實施情況 從試驗注冊、倫理審批、知情同意、樣本量估算等方面對試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)實施情況進行分析。其中,僅2篇RCT報告了試驗注冊,占全部研究數(shù)量的0.53%;2篇RCTs報告了樣本量估算(0.53%);142篇報告了知情同意(37.67%);61篇報告了倫理審批(16.18%)。

    3 討論

    基于前文統(tǒng)計分析結(jié)果可見:1)文獻篩選過程中有38篇文獻未明確說明疾病分型,無法判斷具體分型的真實療效,降低了證據(jù)的利用率。2)研究發(fā)表時間和樣本量方面,所納入的中成藥治療2型糖尿病RCT最早發(fā)表于1989年,樣本量為40例,此后T2DM的RCT研究呈逐年上升趨勢,與近30年來中國糖尿病患病率顯著增加有關(guān)[3],但大樣本(樣本量>200例)隨機對照試驗數(shù)量仍較少。3)中成藥種類方面,口服中成藥多由經(jīng)方轉(zhuǎn)化而來,具有傳承優(yōu)勢。其應(yīng)用數(shù)量也遠大于中藥注射液,這與口服藥獲取方便,易于攜帶、保存有關(guān),更適于糖尿病患者長期服用。另一方面,多數(shù)注射液研究不僅對中藥注射液治療T2DM的效果進行評估,同時對糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防作用進行觀察[5],也具有較高臨床價值。4)干預(yù)措施方面,中成藥與西藥聯(lián)合的治療方案被廣泛應(yīng)用,也有研究者在探索中成藥與西藥之間的替代作用,以及中成藥之間的療效比較。5)評價指標(biāo)方面,中醫(yī)癥狀/證候類指標(biāo)應(yīng)用比例較其他病種(中成藥治療流行性感冒、肺炎、腦梗死急性期等)高[6-8],可能與治療糖尿病中成藥多由經(jīng)方化裁而來,可基于中醫(yī)證候指標(biāo)進行療效評估有關(guān)[9],也表明中成藥治療T2DM的RCT設(shè)計方案對中醫(yī)評價指標(biāo)關(guān)注度較高,體現(xiàn)了中醫(yī)理論體系對結(jié)果評價的影響。計量指標(biāo)中,“空腹血糖值”為首要管控指標(biāo),采用率較高,其次是“餐后2 h血糖值”和“糖化血紅蛋白”,指標(biāo)選擇較為集中,符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》《2018年美國糖尿病學(xué)會糖尿病診療標(biāo)準》等相關(guān)指南或標(biāo)準中對血糖管控的要求[3,10],且在客觀測量方式下,計量指標(biāo)呈現(xiàn)結(jié)果更加直觀,臨床偏倚風(fēng)險較小,便于研究的總結(jié)和討論。6)臨床證據(jù)質(zhì)量評價方面,仍有4.77%的RCTs未明確報告中成藥療程;試驗注冊、倫理審批、知情同意、樣本量估算4個關(guān)鍵環(huán)節(jié)依舊存在缺陷;產(chǎn)生分配序列的保存、受試者盲法的高風(fēng)險偏倚較突出。

    針對目前中成藥治療T2DM缺乏大樣本、高質(zhì)量RCT的現(xiàn)狀,應(yīng)采取措施提高臨床試驗設(shè)計、實施、報告的水平,在試驗設(shè)計方面邀請方法學(xué)專家提供專業(yè)技術(shù)指導(dǎo),基于循證中醫(yī)藥學(xué)理論,提升方案設(shè)計質(zhì)量[11]。遵守試驗注冊、倫理審批等關(guān)鍵環(huán)節(jié)要求[12],參考臨床試驗報告規(guī)范(CONSORT)聲明進行研究報告[13],進一步提升臨床研究證據(jù)的可靠性,以發(fā)揮經(jīng)典方轉(zhuǎn)化口服中成藥在糖尿病辨證論治方面的優(yōu)勢,推動中成藥在T2DM的防治中發(fā)揮積極作用。

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