編委推薦

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Nature | ABO血型基因影響豬腸道菌群組成

腸道菌群組成因個體而異，并與健康密切相關。宿主遺傳變異是否影響自身腸道菌群組成一直備受關注，但在人類中這種關聯(lián)性迫于遺傳因素的復雜性很難被發(fā)現(xiàn)。近日，江西農(nóng)業(yè)大學黃路生院士團隊以豬(由全世界8個不同的商業(yè)品種及中國地方豬種混合雜交而成的嵌合家系F6及F7群體)為研究樣本，發(fā)現(xiàn)ABO血型基因通過調節(jié)N-乙酰半乳糖胺水平影響腸道菌群組成，并系統(tǒng)闡釋了作用機制(2022年4月27日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586- 022-04769-z)。該研究指出腸道菌群組成及其豐度是可遺傳的，進一步發(fā)現(xiàn)家豬ABO血型系統(tǒng)N-乙酰半乳糖胺轉移酶基因存在2.3 kb缺失變異(大約出現(xiàn)于350萬年前)，導致ABO蛋白的N-乙酰半乳糖胺轉移酶失去活性，腸道中N-乙酰半乳糖胺水平降低，從而直接影響腸道中丹毒絲菌科相關細菌的豐度。該研究不僅有助于理解進化上微生物與宿主之間的相互選擇，而且由于豬與人類的消化系統(tǒng)及腸道菌群組成更為相似，也進一步提示利用以豬為模式動物進行人類腸道相關研究具有重要的參考價值。 ■推薦人：趙要風，黃錦維

Nature |首個非人靈長類食蟹猴細胞轉錄圖譜構建成功并用于解析人類傳染病和遺傳病

非人類靈長類動物(non-human primates, NHP) 由于在進化上與人的相近性，其細胞圖譜的構建可提供研究人類生理、疾病和衰老的特征目錄，揭示非人靈長類和人類之間之間不同組織器官功能的進化機制。但盡管有這些巨大的應用潛力，至今仍然極少有非人靈長類組織在單細胞/細胞核水平上得以描述，并且由于在研究物種、實驗條件和檢測平臺上存在的差異，使得不同研究之間數(shù)據(jù)的可比性面臨困難和挑戰(zhàn)。近日，由華大基因(BGI)等國內外多家機構組成的聯(lián)合研究團隊首次構建了一個大規(guī)模的非人靈長類食蟹猴細胞轉錄圖譜(2022年4月13日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-022-04587-3)。該研究采用單核RNA測序(snRNA-seq)和單細胞RNA測序(scRNA-seq)，生成了來自成年食蟹猴45個組織、超過100萬個細胞的轉錄組數(shù)據(jù)集，為研究系統(tǒng)發(fā)育上接近人類的物種提供了大量的基因注釋資源。為展示該圖譜的實用性，研究人員以此重構了全身不同組織中驅動Wnt信號通路的細胞間相互作用網(wǎng)絡，繪制了引起人類傳染病的病毒受體和共同受體的分布圖，并評估了食蟹猴特定細胞類型中與人類表型和疾病相關的遺傳變異潛在影響?；谠搱D譜，研究人員構建了包含新冠、乙肝、狂犬病毒等126種病毒易感細胞類型的病毒數(shù)據(jù)庫，可以快速查詢病毒最有可能侵染的細胞類型及可能分布的器官，并可以針對靶向的細胞快速選出有效的藥物。研究不僅從單細胞水平提供了對非人靈長類動物的生理研究數(shù)據(jù)，并且對深入了解尚未在單細胞/細胞核水平上分析過的人類組織特征、實現(xiàn)種間基因和適應性比較、預測疾病的易感性、以及藥物研發(fā)及疾病診療等多個醫(yī)學生物學領域具有重要價值。■推薦人：楊昭慶

Plant Physiology | 調控黃瓜果實光合同化物韌皮部卸載及源庫平衡新機制

光合同化物是作物產(chǎn)量與品質形成的重要決定因素，可直接影響黃瓜果實的經(jīng)濟價值。相對于以蔗糖為主要同化物運輸形式的絕大多數(shù)高等植物，黃瓜等葫蘆科作物為棉子糖系列寡糖(raffinose family oligosaccharides, RFOs；主要包括四糖水蘇糖和三糖棉子糖)代謝和運輸型的代表作物。近日，中國農(nóng)業(yè)大學眭曉蕾教授研究團隊和林濤教授研究團隊合作，揭示了堿性α-半乳糖苷酶基因調控黃瓜果實同化物韌皮部卸載以及源庫交流與平衡的分子生理機制(2022年3月31日在線發(fā)表，doi: 10.1093/plphys/kiac152)。通過對黃瓜源庫端之間RFOs寡糖代謝的調控機制研究，該團隊發(fā)現(xiàn)是分解黃瓜果實RFOs并影響光合同化物源庫交流和動態(tài)平衡調控的“樞紐”基因。該基因敲除后，黃瓜植株不能正常生長發(fā)育，基因干擾結果顯示黃瓜果柄以及果實主維管束內RFOs大量“滯留”，果實發(fā)育遲緩甚至“化瓜”。進一步研究表明庫端果實的變化會通過負反饋調節(jié)機制顯著影響源端葉片光合速率、同化物裝載和輸出效率，以適應果實庫強的動態(tài)變化。該研究證明黃瓜CsAGA2與蔗糖合成酶SUS4、蔗糖轉化酶INV和己糖轉運蛋白CsSWEET7a相互協(xié)調作用，將RFOs分解為己糖，并通過質外體途徑卸載至果肉細胞中，促進果實糖分積累和膨大發(fā)育。該研究揭示了黃瓜糖代謝酶CsAGA2介導果實同化物韌皮部卸載與源庫反饋平衡調控網(wǎng)絡的分子生理機制，為促進設施黃瓜高產(chǎn)優(yōu)質栽培，以及優(yōu)良遺傳資源篩選利用提供了重要理論依據(jù)?！鐾扑]人：許勇

Circulation | 缺血性心臟病治療領域取得新突破：靶向CaMKII-δ保護心臟缺血/再灌損傷及抗腫瘤的小分子藥物發(fā)現(xiàn)

缺血性心臟病是世界范圍內引起人類死亡的最主要原因。雖然及時恢復冠狀動脈血流是目前減輕缺血性心臟損傷的最好方法，但會導致進一步心臟損害，這種現(xiàn)象被稱為缺血/再灌(ischemia/reperfu-sion, I/R)損傷，目前臨床對其缺乏有效的防治手段。鈣/鈣調素依賴性激酶II (CaMKII)介導多種心肌細胞死亡，在I/R損傷等心臟疾病的發(fā)病機制中起著關鍵作用。近日，北京大學心血管研究所張巖團隊與合作者基于CaMKII激酶活性的高通量篩選系統(tǒng)尋找到一個特異地抑制CaMKII-δ的ATP競爭性抑制劑—Hesperadin (2022年3月23日在線發(fā)表，doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055920)。研究者利用大鼠新生心室肌細胞，小鼠在體心臟損傷模型，以及胚胎干細胞分化來源的人心肌細胞，發(fā)現(xiàn)Hesperadin能保護心肌細胞死亡，降低了在體心臟損傷，改善心功能。更加重要的是，Hesperadin在體內促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，但不引起心臟損傷。同時深入評價了該先導化合物的成藥安全性。研究者提出Hesperadin通過抑制腫瘤細胞Aurora kinase B，促進腫瘤細胞凋亡、抑制增殖。心肌細胞是終末分化的細胞，低表達Aurora kinase B，故在心肌細胞中Hesperadin主要靶向CaMKII-δ，抑制心肌細胞死亡，治療心臟疾病。此工作表明Hesperadin是臨床治療心臟I/R損傷和心力衰竭的一種有前景的先導化合物，并且為臨床癌癥和心血管疾病的聯(lián)合治療提供了新策略?！鐾扑]人：張巖，張俊霞

Cancer Cell | 結直腸癌和肝臟轉移的免疫表型關聯(lián)

腫瘤微環(huán)境與免疫治療反應密切相關，但目前尚不清楚癌細胞和鄰近非癌組織如何差異性地影響腫瘤微環(huán)境中的免疫組分。2022年3月10日，北京大學張澤民、任仙文等通過結直腸癌肝轉移的自體同源樣本的單細胞分析，首次揭示了癌細胞和鄰近組織協(xié)同決定腫瘤微環(huán)境的新機制(doi: 10.1016/ j.ccell.2022.02.013)。作者使用51位未經(jīng)治療的結直腸癌肝轉移患者的腫瘤、癌旁、腸系膜淋巴結和肝轉移樣本，開展單細胞測序獲得轉錄組數(shù)據(jù)。為了定量研究轉移瘤中免疫細胞的表型及其來源，作者基于近鄰算法(-nearest neighbors)設計了一種新的跨組織細胞表型比對工具PhenoAligner，能夠精準識別免疫細胞的組織來源。通過將單個細胞的轉錄組數(shù)據(jù)比對到結直腸或肝臟組織上，作者發(fā)現(xiàn)耗竭型CD8+T細胞和活化的調控型T細胞主要來源于結直腸癌的原發(fā)瘤，其表型與腫瘤惡性相關；自然殺傷(natural killer)和黏膜相關的T細胞則主要來源于轉移灶的肝臟組織，其表型與局部組織的微環(huán)境相關。有趣的是，SPP1+腫瘤相關巨噬細胞(tumor- associated macrophage, TAM)和樹突細胞(dendritic cell)亞型DC3與腫瘤惡性相關，且在肝臟轉移灶中富集，表明這兩種細胞可能促進腫瘤轉移。該工作通過系統(tǒng)研究癌細胞和宿主器官之間復雜的相互作用，闡明了腫瘤微環(huán)境形成的新機制，并為后續(xù)治療提供了有價值的線索?！鐾扑]人：薛宇

Nature | 不同孤獨癥風險基因以相似的方式影響大腦神經(jīng)發(fā)育

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)是一類嚴重的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥的發(fā)生與數(shù)百個基因相關，這些基因變異參與調控人腦發(fā)育的生物學機制尚不清楚。此外，孤獨癥具有高度的臨床異質性，相同的孤獨癥風險基因變異在不同患者身上往往具有個體效應。目前，關于不同風險基因變異引起患者出現(xiàn)相似的表型的分子機制尚不清楚。近日，美國哈佛大學和麻省理工學院的研究團隊利用干細胞重編程，構建三個孤獨癥風險基因(又稱)、和的類腦模型，用以觀察基因變異對大腦皮層發(fā)育特定細胞類型的影響(2022年2月2日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-04358-6)。研究首先通過單細胞RNA測序和單細胞ATAC測序，鑒定大腦類器官不同發(fā)育時期(1、3、6個月)特異細胞類型基因表達圖譜和染色質可及性。結果發(fā)現(xiàn)，這3種孤獨癥風險基因以相近的方式(加速或延緩)影響兩類主要神經(jīng)元細胞，一類是γ-氨基丁酸的抑制性神經(jīng)元，另一類是深層興奮性投射神經(jīng)元。隨后，研究者通過鈣離子成像技術，發(fā)現(xiàn)類器官在早期發(fā)育變化之后，出現(xiàn)異常的神經(jīng)回路活動。研究人員還進一步使用不同捐贈者來源的干細胞，用以觀察個體遺傳背景對類器官表型變化的影響，類器官也表現(xiàn)出與患者臨床表型大頭/小頭畸形相似的大小缺陷。該研究表明不同ASD風險基因變異影響相同類型的神經(jīng)元細胞，并受到個體基因組背景的調控，利用大腦類器官模型，能夠更好地解讀不同孤獨癥風險基因遺傳效應，幫助理解ASD神經(jīng)生物學和病理學基礎?！鐾扑]人：夏昆，夏露

Nature Communications | 乳汁中細胞的轉錄組改變揭示乳腺的生理變化

女性的乳腺在整個生殖周期可能需要經(jīng)歷多次重塑性，在懷孕、哺乳和靜息期狀態(tài)下其內部結構與細胞種類和比例變化明顯。受限于倫理，獲取乳腺樣本的難度較大，關于人類乳腺功能分化的分子機制仍然知之甚少。普遍認為，母乳中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)細胞處于死亡或者瀕臨死亡的狀態(tài)，不具有研究價值，但實際并非如此。英國Wellcome-MRC劍橋干細胞研究所(CSCI)研究人員發(fā)現(xiàn)母乳中的大部分細胞具有活性，并且證明了這些細胞在體外可以增殖分化，換言之，母乳中的細胞可以完美替代哺乳期乳腺組織成為研究的素材。研究人員對來自母乳和非泌乳期乳腺組織中細胞進行了單細胞RNA測序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)，通過細胞聚類分群共獲得3類細胞：上皮細胞(epithelial cells)、基質細胞(stromal cells)和免疫細胞(immune cells)。這有望在單細胞分辨率下揭示乳腺組織重構過程和乳腺癌發(fā)生的分子機制(2022年1月28日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41467-021-27895-0)。該研究進一步在乳源細胞(lactation-derived mammary cells, LMCs)和非乳源細胞(non-lactation-derived mammary cells, NMCs)中，分別鑒定了分泌型管腔上皮細胞(luminal cells, LCs)與管腔祖細胞(luminal progenitor cells, LPs)，有趣的是，二者具有相似的表達模式，推斷分泌型LCs可能來自LPs。基于LMC-LCs和NMC-LPs表達譜鑒定的差異表達基因(differentially expressed genes, DEGs)為哺乳困難的女性提供了治療靶點，并為乳腺疾病的治療提供了新思路?！鐾扑]人：李明洲

Nature |人類囊胚模擬囊胚發(fā)育與胚胎著床

有效、忠實、按照發(fā)育的順序和速度再現(xiàn)人囊胚期胚胎發(fā)育的模型對人早期胚胎發(fā)育研究有著舉足輕重的價值。在過去的研究中，科研人員提出了各種建立人類囊胚模型的方法，但與人囊胚(受精后5～7天)還有很大差距，尚不能很好地模擬人囊胚的發(fā)育。2021年12月2日，奧地利維也納生物中心Nicolas Rivron團隊在在線發(fā)表了題為“Human blastoids model blastocyst development and implantation”的論文(doi: 10.1038/s41586-021-04267- 8)。該研究表明，在PXGL培養(yǎng)基中培養(yǎng)的Na?ve態(tài)人多能干細胞，在抑制Hippo、TGF-β和ERK信號通路后，可以有效地(效率超過70%)形成人類囊胚，還能根據(jù)人囊胚發(fā)育的順序和時間，分化形成正確的細胞類型(成功率>97%)。這些人類囊胚能夠在體外培養(yǎng)長達13天，能準確復現(xiàn)人類胚胎早期發(fā)育的關鍵階段，能夠黏附在體外培養(yǎng)的子宮內膜細胞上，從而實現(xiàn)了體外模擬人類胚胎植入子宮的過程。此外，作者利用該模型研究發(fā)現(xiàn)，已獲得FDA批準的小分子SC144能夠阻礙胚胎的著床，是一種有效的非激素避孕藥物?？傊?，該模型效率高，能很好地模擬人囊胚發(fā)育和著床，是研究人類胚胎早期發(fā)育和著床的良好模型和藥物篩選工具?！鐾扑]人：林古法，陳有為