基于腸道菌群探討從脾胃論治尿石癥

金振華，盧子杰，湯井源，左文仁，陳凱華

尿路結(jié)石癥(簡(jiǎn)稱(chēng)尿石癥)，又被稱(chēng)為泌尿系結(jié)石，是泌尿系統(tǒng)的典型疾病之一，在泌尿外科就診患者中占據(jù)首位。我國(guó)尿石癥總體發(fā)病率為6.5%，且5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[1]，最新的調(diào)查[2]顯示，約1/17的中國(guó)成年人有腎結(jié)石且新發(fā)率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，高新發(fā)率和高復(fù)發(fā)率給尿石癥患者帶來(lái)了極大的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)對(duì)尿石癥的認(rèn)識(shí)可以追溯到數(shù)千年前，根據(jù)其發(fā)病癥狀，中醫(yī)學(xué)將其命名為“石淋”“血淋”“腰痛”等，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)石淋、血淋的相關(guān)記載，隋代巢元方著《諸病源候論·石淋候》于病因方面尤多創(chuàng)見(jiàn)，記載“石淋者，淋而出石也。腎主水，水結(jié)則化為石，故腎客砂石。腎虛為熱所乘，熱則成淋……”。

現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)研究[3]顯示泌尿系結(jié)石的形成與人體代謝有著密切關(guān)系，尿液代謝異常是結(jié)石形成的基礎(chǔ)，腸道微生物群異常代謝活動(dòng)使尿液在生成中促進(jìn)結(jié)石形成的物質(zhì)增加且抑制結(jié)石形成的物質(zhì)減少。眾多研究表明代謝綜合征可增加尿石癥患病風(fēng)險(xiǎn)，如肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病[4-7]等，而這些疾病均與腸道微生物異常代謝活動(dòng)密切相關(guān)，腸道微生物群生態(tài)失衡，增加了代謝性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，腸道微生物失調(diào)或許是尿石癥病理機(jī)制的重要因素之一。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾胃是“后天之本”，人出生后，水谷是維持人體生命活動(dòng)所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要來(lái)源，也是氣血化生的物質(zhì)基礎(chǔ)，而飲食水谷的運(yùn)化由脾所主?！夺t(yī)宗必讀》中指出: “一有此身，必資谷氣，谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調(diào)于五臟而血生，而人資以為生者也，故曰后天之本在脾。”脾胃生理功能受損是導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的重要原因之一[8]，基于此，本文通過(guò)探討尿石癥與腸道菌群及脾胃之間的關(guān)系，以期為中醫(yī)從脾胃防治尿石癥提供相關(guān)依據(jù)。

1 腸道菌群與脾胃功能的關(guān)系

1.1 腸道菌群的概述 腸道是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，有數(shù)以?xún)|萬(wàn)計(jì)的微生物，包括細(xì)菌、真菌和微小的原生動(dòng)物，具有顯著的多樣性[9]。在正常狀態(tài)下，腸道微生物群的結(jié)構(gòu)是通過(guò)與宿主共生或?qū)龟P(guān)系在功能上得到平衡。當(dāng)腸道內(nèi)微生物穩(wěn)態(tài)平衡被打破，引起腸道微生物群失調(diào)，就會(huì)減弱生理屏障，使得機(jī)體罹患疾病，或加劇原有疾病，甚至引發(fā)器官功能衰竭[10-11]。腸道菌群因其功能性及多樣性被稱(chēng)為人體“第二基因組”，對(duì)人體的營(yíng)養(yǎng)吸收、代謝排泄、能量供應(yīng)、免疫功能等方面均具有重要作用，這與中醫(yī)理論中人體是一個(gè)有機(jī)整體的觀念具有異曲同工之妙。

1.2 腸道菌群與脾胃功能的相關(guān)性 脾胃理論是中醫(yī)學(xué)的重要理論之一，脾主運(yùn)化，胃主受納，脾胃二臟腑納運(yùn)相成，促進(jìn)水谷精微和津液吸收、轉(zhuǎn)輸至全身各臟腑，同為后天之本?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論篇》言: “脾胃者，倉(cāng)廩之官，五味出焉。”又有《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》云: “飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！奔啊镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗分醒浴鞍俨〗杂善⑽杆ザ病薄Ｆ⑽肝挥谥薪?，為中宮之土，“中央黃色，入通于脾，藏精于脾，其類(lèi)土，其應(yīng)四時(shí)……”脾胃居中斡旋氣機(jī)，為氣機(jī)升降之樞紐，二者升降相因，影響著人體的機(jī)能。

腸道菌群是與人體共生的微生物群組，被稱(chēng)為人體的“第二基因組”，不僅能幫助宿主消化食物、吸收營(yíng)養(yǎng)，還參與人體能量代謝、免疫功能、腸道屏障等多種重要生理功能，與代謝性疾病、胃腸道疾病、心血管疾病及腫瘤等疾病關(guān)系密切[12-13]。

現(xiàn)代臨床及藥理證明，腸道菌群與中醫(yī)脾胃功能在生理病理上相通，脾胃納運(yùn)和升清降濁的功能，與腸道微生物菌群的營(yíng)養(yǎng)與代謝作用相通。脾胃失運(yùn)，生化無(wú)源，運(yùn)化不及，發(fā)生為脾胃病，表現(xiàn)為食欲不佳、消化不良、消瘦、腹瀉、腹脹、腹痛等癥狀，腸道菌群失調(diào)時(shí)亦會(huì)出現(xiàn)腹瀉、便秘等消化道癥狀；脾胃功能強(qiáng)健，則氣血生化有源，營(yíng)衛(wèi)之氣充盛和調(diào)，外可御邪，內(nèi)可和調(diào)五臟，灑陳六腑，故可抵御致病菌，使得人體不易受邪，即《金匱要略》所謂“四季脾旺不受邪”。而腸道菌群是免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫功能的重要介導(dǎo)因素，以乳酸桿菌、雙歧桿菌為代表的腸道微生物，通過(guò)與腸黏膜表面特異性受體結(jié)合形成腸黏膜上皮生物屏障，抵御外源性致病菌的侵犯，從而維持機(jī)體正常的免疫功能[14]。

有大量實(shí)驗(yàn)[15]表明健運(yùn)脾胃的中藥有助于改善腸道菌群失調(diào)，維持腸道微生態(tài)平衡。杜恒[16]在用加味二陳湯灌胃幼鼠5周后發(fā)現(xiàn)其腸道菌群多樣性和豐富度顯著高于生理鹽水灌胃的幼鼠。Li等[17]將人參酸棗仁等補(bǔ)氣健脾中藥提取物喂養(yǎng)造模成脾氣虛的大鼠，在門(mén)水平與屬水平均與對(duì)照組有顯著差異。因此，腸道菌群與脾胃功能兩者之間關(guān)系密切，調(diào)理脾胃可調(diào)節(jié)腸道微生物群的數(shù)量和結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸道微生物群則能改善脾胃功能。

2 脾胃與尿石癥的關(guān)系

2.1 中醫(yī)對(duì)尿石癥的認(rèn)識(shí) 在中醫(yī)學(xué)中，尿石癥被稱(chēng)為“淋證”，包括“石淋”“砂淋”“血淋”?！傲堋敝∶钤缫?jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“淋者，淋漓不盡，如雨林而下，閟者，不通也。”《素問(wèn)·六元正繼大論》記載淋證為“淋閟”，其指出淋證表現(xiàn)為小便淋瀝不通暢，甚至不通的癥狀。漢代張仲景在《金匱要略》對(duì)本病主要臨床癥狀描述為：“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中”?！短交菝窈蛣┚臃健穼?duì)淋證的病機(jī)進(jìn)行了概括，其指出：“源起為病之由，皆膏粱之味……郁遏成痰，以致脾土受害乏力，不能運(yùn)化精微，精濁相混……漸成淋閉之候”，為后世醫(yī)家診療淋證的主要辯證依據(jù)。

2.2 從脾胃論治尿石癥 尿石癥是泌尿外科常見(jiàn)病之一，影響尿石形成的因素很多，機(jī)體代謝異常、尿路狹窄形成梗阻、感染等都是尿石形成的常見(jiàn)病因。諸多研究表明代謝因素是尿石形成及其反復(fù)復(fù)發(fā)的主要因素，而目前對(duì)于尿石癥的復(fù)發(fā)預(yù)防的主要措施是增加液體攝入和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。

脾胃具有將收納的飲食水谷轉(zhuǎn)化為水谷精微，并將其吸收、轉(zhuǎn)輸至全身的生理功能。水入于胃，在脾的作用下將水液化為津液而被吸收，再經(jīng)脾的轉(zhuǎn)輸作用，將津液輸布至全身。脾氣健運(yùn)，水液就能正常地被吸收和輸布，臟腑組織器官就能得到津液的濡潤(rùn)，同時(shí)體內(nèi)多余的水液也能及時(shí)地被排泄，從而維持人體水液代謝平衡。如果脾失健運(yùn)，水液的吸收和輸布就會(huì)出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致水液在體內(nèi)停聚，產(chǎn)生水濕痰飲等病理產(chǎn)物，如《素問(wèn)·至真要大論》所言：“諸濕腫滿，皆屬于脾”。而水濕停聚，內(nèi)停成瘀，瘀阻不通，不通則痛，發(fā)為腰痛或腹痛；瘀久而化熱，熱灼津液，煉津成石，變?yōu)樯笆?。飲食物進(jìn)入胃，經(jīng)胃收納腐熟初步消化，下送小腸作進(jìn)一步消化，此過(guò)程必須依賴(lài)脾氣作用，才能將飲食物化為精微。若脾失健運(yùn)，一方面表現(xiàn)為對(duì)飲食的消化功能減弱，另一方面對(duì)水谷精微的吸收不良，造成飲食營(yíng)養(yǎng)失衡，氣血生化失源，生成結(jié)石等病理產(chǎn)物。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦有大量研究顯示尿石癥的發(fā)病率在胃腸疾病的患者中更高，Miyajima等[18]在一項(xiàng)1 071名克羅恩病患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，具有激素治療史和小腸部分切除史的克羅恩病患者患尿石癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。Shimizu等[19]曾對(duì)226例全胃切除術(shù)和R-Y重建術(shù)后患者的研究中發(fā)現(xiàn)，全胃切除和R-Y重建術(shù)是腎結(jié)石發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

俞秋等[20]在一項(xiàng)單中心尿石癥與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，尿石癥患者最常見(jiàn)的體質(zhì)是脾虛痰濕證和濕熱下注證，而脾虛痰濕證相較于其他體質(zhì)來(lái)說(shuō)更易復(fù)發(fā)。朱曉云[21]在總結(jié)巴元明教授治療腎結(jié)石的臨床經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想中，認(rèn)為腎結(jié)石病位涉及脾胃，且在治療中出現(xiàn)頻次最高的有茯苓、黨參等健脾藥物。馬偉明等[22]應(yīng)用中藥制劑五味寧石散在調(diào)理脾胃的基礎(chǔ)上治療尿石癥取得顯著效果，并提出健運(yùn)脾胃可以改善胃腸道對(duì)枸櫞酸的吸收能力達(dá)到抑制草酸鈣結(jié)石形成的作用。因此，防治尿石癥應(yīng)當(dāng)重視調(diào)理脾胃功能。

3 腸道菌群與尿石癥的關(guān)系

近年來(lái)，腸道微生物對(duì)機(jī)體的影響是較為熱門(mén)的研究領(lǐng)域，有大量研究表明腸道菌群可能在尿石癥的形成中起到重要作用。研究較多的菌群就是Oxalobacteriumformigenes(Oxf)。

1985年Allison等[23]第一次發(fā)現(xiàn)了一種草酸鹽降解菌Oxf,因其通過(guò)降解消化道內(nèi)的草酸鹽而影響草酸鈣結(jié)石的發(fā)生發(fā)展引起了泌尿外科醫(yī)生廣泛的關(guān)注，臨床研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者缺乏這種細(xì)菌時(shí)，其患有草酸鹽結(jié)石及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將大幅提高。Oxf定殖在人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物大腸中，其獨(dú)特的地方在于草酸鹽是它們唯一需要的底物，可通過(guò)吸收分解草酸鹽產(chǎn)生ATP作為能量來(lái)源,通常能將大部分草酸鹽進(jìn)行降解，減少草酸鹽尿液途徑的排泄，最終降低尿中草酸水平使得草酸鹽結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院泌尿外科在1995年證實(shí)尿石病人糞便的腸道Oxf數(shù)顯著低于正常對(duì)照組[24]。一項(xiàng)對(duì)247名復(fù)發(fā)性草酸鈣結(jié)石患者和259名無(wú)腎結(jié)石患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在性別、年齡、體重和地區(qū)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義情況下，Oxf定殖與復(fù)發(fā)性草酸鈣結(jié)石之間存在很強(qiáng)相關(guān)性[25]。通過(guò)這些研究，我們發(fā)現(xiàn)Oxf定殖的缺乏是草酸鈣結(jié)石病的危險(xiǎn)因素，其預(yù)防草酸鈣結(jié)石的機(jī)制可能為發(fā)生在腸道中的草酸鹽降解減少了腎臟中草酸鹽的代謝壓力。

Klimesova等[26]的動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，乳酸桿菌、雙歧桿菌通過(guò)分解膳食中草酸鹽來(lái)減少其在小鼠模型中的腸道吸收，從而減少尿液中草酸鹽的排泄，進(jìn)而降低結(jié)石形成的可能。Chen等[27]調(diào)查了30名草酸鈣腎結(jié)石患者和30名健康人的飲食習(xí)慣，分析了他們糞便樣本中的16S rDNA序列和短鏈脂肪酸(SCFA)，發(fā)現(xiàn)大量飲茶行為的健康人體內(nèi)分離到一株具有降解草酸能力的乳酸菌。美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院泌尿外科2016年在一項(xiàng)腎結(jié)石患者和非腎結(jié)石對(duì)照者腸道菌群的差異研究中發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石組中擬桿菌屬是最豐富的，而對(duì)照組中的普氏菌屬則是最豐富的[28]。

土耳其Verit教授等[29]在2016進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性調(diào)查，他隨機(jī)將110名幽門(mén)螺旋桿菌陽(yáng)性患者作為實(shí)驗(yàn)組和45名幽門(mén)螺旋桿菌陰性患者作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中患有尿石癥分別是9和1，這體現(xiàn)出尿石癥與幽門(mén)螺旋桿菌感染存在正相關(guān)性。因此提出了一個(gè)創(chuàng)新性觀點(diǎn)，因各種全身疾病如高脂血癥、肥胖，糖尿病等代謝綜合征與尿石癥有關(guān)，尿石癥可視為全身性疾病在局部出現(xiàn)的一種病癥，而幽門(mén)螺旋桿菌影響了機(jī)體代謝活動(dòng)，促進(jìn)了泌尿系結(jié)石形成。

另有研究表明抗生素的使用與尿石癥有密切聯(lián)系，Tasian等[30]在一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究中確定了12類(lèi)口服抗生素與腎結(jié)石之間的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)使用抗生素與尿石癥發(fā)病率增加有關(guān)，這可能是抗生素使用造成腸道菌群紊亂的原因。

4 結(jié)語(yǔ)

尿石癥是一類(lèi)多因素、發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜的疾病，近年來(lái)，隨著微生物-腸-腎軸[31]的提出，越來(lái)越多人意識(shí)到尿石癥、腸道菌群、脾胃三者間有著十分緊密的聯(lián)系。目前，尿石癥發(fā)病與腸道菌群的機(jī)制尚未完全闡明，但中醫(yī)藥能夠有效調(diào)節(jié)腸道菌群、改善脾胃功能。因此，是否能夠通過(guò)健運(yùn)脾胃的方藥來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，從而達(dá)到防治尿石癥的目的，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究及臨床實(shí)踐來(lái)闡釋。