短期使用達格列凈治療2型糖尿病合并急性心力衰竭患者的療效分析

胡飛，高磊，王丹，王迪文，馮崴

心力衰竭是心血管疾病患者最主要的死因，是目前心血管領域最具挑戰(zhàn)的問題，也是各國醫(yī)療資源消耗較大的疾病之一[1]。2型糖尿病患者，由于動脈粥樣硬化及微血管病變，可發(fā)生冠心病、糖尿病心肌病等并發(fā)癥，進而導致或增加心力衰竭、心律失常、心源性休克、猝死等不良心血管事件發(fā)生。因此，2型糖尿病合并心力衰竭患者在降糖藥物的選擇上，需兼顧降糖效果和心臟保護作用。達格列凈作為一種新型降糖藥物，不僅降糖效果顯著[2]，且具有治療慢性心力衰竭的作用[3-4]。然而，在急性心力衰竭發(fā)作患者中，使用達格列凈的有效性和安全性尚無足夠循證醫(yī)學證據(jù)支持。因此，本研究擬探討在2型糖尿病合并急性心力衰竭患者中短期使用達格列凈的療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年6月蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院收治的2型糖尿病合并急性心力衰竭患者112例為研究對象。納入標準：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]和《急性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[6]診斷標準；(2)年齡≥18歲；(3)近1月未服用達格列凈或相同作用機制的藥物；(4)住院時長≥1周。排除標準：(1)治療過程發(fā)生嚴重低血糖或糖尿病酮癥；(2)有先天性心臟病或嚴重心臟瓣膜病者；(3)急性心肌梗死后心力衰竭或心源性休克；(4)合并惡性腫瘤；(5)有嚴重腎功能不全者。隨機分為對照組和觀察組，每組56例。其中，對照組男30例，女26例；年齡51～88(71.57±8.77)歲；BMI15.2～23.8(18.88±1.75)kg/m2；合并疾?。焊哐獕?8例，冠心病36例，慢性阻塞性肺疾病14例；合并用藥：血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI) 36例，β受體阻滯劑30例，醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)52例。觀察組男33例，女23例；年齡46～81(70.68±11.52)歲；BMI15.2～23.1(18.86±1.57)kg/m2；合并疾?。焊哐獕?6例，冠心病32例，慢性阻塞性肺疾病10例；合并用藥：ACEI/ARB/ARNI 40例，β受體阻滯劑28例，MRA 48例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準并經患者及家屬知情同意。

1.2 方法 對照組患者入院后積極控制高血壓、糖尿病等基礎疾病，并接受強心、利尿、擴管、控制心室率、抑制交感神經活性和心肌重構等常規(guī)治療；觀察組患者在對照組治療基礎上早期增加達格列凈(阿斯利康制藥有限公司，10毫克/片)口服，每日1片。2組患者均治療1周。

表1 2組患者一般資料比較

1.3 觀察指標 (1)療效：采用美國紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)的心功能分級評估患者治療前后心力衰竭狀態(tài)。I級為患者日?；顒硬皇芟拗?，一般活動不引起乏力、呼吸困難等心力衰竭癥狀；II級為患者體力活動輕度受限，休息時無癥狀，一般活動下可出現(xiàn)心力衰竭癥狀；III級為患者體力活動明顯受限，低于平時一般活動量即可出現(xiàn)心力衰竭癥狀；IV級為患者休息狀態(tài)也出現(xiàn)心力衰竭癥狀，活動后加重。顯效：心功能分級下降≥2級；有效：心功能分級下降≥1級；無效：心功能分級不變或升高；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)生化指標：采集2組患者治療前后空腹8小時靜脈血，采用全自動生化檢測儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、肌酐(creatinine，Cr)及尿酸(uric acid，UA)水平，采用免疫法檢測N端腦利鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP)。(3)左心室射血分數(shù)(LVEF)：由高年資超聲科醫(yī)師完成患者治療前后2次心臟彩超檢查，采用改良的Simpson法測量并收集LVEF值。(4)不良反應發(fā)生情況：包括低血壓、低血糖和泌尿生殖道感染等不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 觀察組患者治療總有效率為92.9%，高于對照組的69.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者療效比較

2.2 2組患者生化指標及LVEF值的比較 治療前，2組患者各生化指標水平及LVEF值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1周后，2組患者各生化指標水平均低于治療前，其中觀察組FBG、Cr、NT-proBNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而2組患者UA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者LVEF值均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后生化指標及LVEF值比較

2.3 2組患者不良反應發(fā)生率比較 2組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應發(fā)生率比較

3 討論

達格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑，作為新型降糖藥物，現(xiàn)已廣泛應用于2型糖尿病患者的降糖治療中，其降糖效果也得到了充分證實和肯定，同時，越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)顯示達格列凈在慢性心力衰竭患者治療中發(fā)揮重要作用[7-9]。研究[10]表明，達格列凈不僅在射血分數(shù)降低的心力衰竭患者中有很好的心血管獲益，同時在射血分數(shù)保留和中間值心力衰竭患者中也顯示出了有益作用，且這一作用與患者是否合并糖尿病無關?；诖?，達格列凈得到多國心力衰竭專家認可和臨床指南推薦，成為首個跨全射血分數(shù)的心力衰竭治療藥物[11]。在慢性心力衰竭患者的優(yōu)化治療中，逐步成為繼ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA等“金三角”藥物后的重要一級，躋身“新四聯(lián)”藥物行列[12]。在急性心力衰竭穩(wěn)定期患者的治療中，達格列凈同樣被推薦早期加用，但在心力衰竭急性失代償期使用仍缺少循證醫(yī)學證據(jù)支撐。

相較于慢性心力衰竭，急性心力衰竭具有起病急、進展快、病情重、合并癥多、預后差等特點，且絕大多數(shù)為慢性心力衰竭急性失代償，僅少部分為新發(fā)心力衰竭，故急性心力衰竭主要依據(jù)病史、臨床癥狀、體征、血清學指標、心臟彩超等綜合評估。本研究根據(jù)我院實際開展的診療項目及研究目的，審慎選擇NT-proBNP、LVEF值和NYHA分級作為心力衰竭病情變化的評估指標，同時選擇FBG、Cr、UA評估達格列凈使用效果。研究結果顯示，相較于對照組，觀察組治療后NT-proBNP下降更明顯，LVEF值上升更顯著，治療總有效率更高，反映出達格列凈對于急性心衰患者的治療具有一定改善作用。張虎等[13]研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸和達格列凈單用時均可以在一定程度上改善急性心力衰竭患者的NYHA分級、6分鐘步行試驗評分、堪薩斯城心肌病問卷量表評分及NT-proBNP水平，而聯(lián)用時效果更顯著?；糁境傻萚14]研究表明，使用達格列凈可以減少急性心肌梗死合并2型糖尿病患者的心血管死亡風險，改善心臟預后。達格列凈對于急性心力衰竭患者的作用機制可能類似于慢性心力衰竭，包括以下幾點：(1)通過滲透性利尿，減少患者血容量，降低血壓，減輕心臟前后負荷，減輕心肌耗氧量；(2)增加心肌細胞能量儲備，增加氧供，改善心肌能量代謝；(3)通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和交感神經活性等多重途徑，抑制心肌重構。本研究結果還顯示，達格列凈除了可有效降低患者FBG水平外，還可降低Cr水平，這可能與患者心功能及腎臟血流改善相關。王譯萱[15]研究發(fā)現(xiàn)達格列凈可以有效降低2型糖尿病患者FBG、糖化血紅蛋白、血壓、血脂以及Cr等指標，并能降低患者的UA水平。范夢榕等[16]同樣發(fā)現(xiàn)達格列凈可顯著降低早期糖尿病腎病患者Cr和UA水平。其中，達格列凈降低UA機制尚不明確，可能與有機陰離子轉運蛋白(organic anion transporter，OAT)上調，促進尿酸鹽從腎臟排泄相關[17]。本研究結果顯示2組患者治療后尿酸均有下降，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量少相關。

研究[18]顯示在伴或不伴2型糖尿病的患者中使用達格列凈安全性一致，但均有發(fā)生血容量不足、腎臟不良事件、骨折、截肢、嚴重低血糖事件、糖尿病酮癥酸中毒及壞死性筋膜炎等不良反應的可能，且發(fā)生概率與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組記錄到低血糖、低血壓和泌尿生殖道感染等不良反應，而對照組僅記錄到低血糖和低血壓等不良反應，2組均未發(fā)現(xiàn)酮癥、骨折、截肢等嚴重不良反應。2組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這與以上研究結果是一致的。達格列凈通過抑制腎小管上皮鈉葡萄糖共轉運蛋白2對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖從尿液排出，故更容易發(fā)生低血糖，且增加了泌尿生殖道感染風險，同時因滲透性利尿導致血容量減少，在急性心力衰竭患者使用強效利尿劑的基礎上更容易發(fā)生低血壓，故使用達格列凈時仍需要關注相關不良反應的發(fā)生。

綜上所述，在2型糖尿病合并急性心力衰竭患者中短期使用達格列凈可有效降低NT-proBNP、FBG、Cr水平，緩解心力衰竭臨床癥狀，且不良反應總發(fā)生率無明顯增加，值得臨床推廣應用。但本研究納入樣本量較少，觀察時間短，觀察指標有限，仍需后期更多高質量的研究佐證。