前列腺癌雄激素剝奪治療后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展

潘正盛，張正望

1. 淄博市中心醫(yī)院泌尿外科，山東 淄博 255000；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科，上海 200040

前列腺癌是老年男性常見的惡性泌尿系統(tǒng)腫瘤，已成為全球男性腫瘤發(fā)病率第2 位的疾病，2018年新發(fā)病例約127.6 萬，死亡約 35.9 萬［1］。 近 10年來，前列腺癌已成為我國增長速度最快的腫瘤之一。 2020年我國新發(fā)前列腺癌病例約11.5 萬，死亡約5.1 萬，新診斷患者的中位年齡為72歲，高峰年齡為75 ～79歲；且前列腺癌的發(fā)病率與年齡密切相關(guān)， 50歲以上發(fā)病率呈指數(shù)增加， 70歲以上老年男性前列腺癌的發(fā)病率位居男性泌尿生殖惡性腫瘤的首位［2］。 雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療，盡管ADT 可以帶來癥狀改善及生存延長的獲益，但與其相關(guān)的不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)（如各類心血管疾?。┮蚕鄳?yīng)增加。 ADT 相關(guān)的非腫瘤性疾病已成為前列腺癌患者死亡的主要原因，其中心血管疾病位列其首［3］。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌患者接受ADT 治療后，因心血管意外事件而導(dǎo)致的死亡約占30%，遠(yuǎn)高于同齡普通老年男性人群［4］。 本文結(jié)合近期國內(nèi)外臨床研究的文獻(xiàn)結(jié)果，對(duì)ADT 相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)問題進(jìn)行綜述。

1 ADT 相關(guān)藥物

手術(shù)去勢簡單、成本低，但可能給患者帶來身心影響而較少采用。 藥物去勢應(yīng)用廣泛，臨床上促黃體生成素釋放素（gonadotrophin-releasing hormone， GnRH）激動(dòng)劑（如亮丙瑞林）較GnRH 拮抗劑（如地加瑞克）應(yīng)用更多。 近年來，新型內(nèi)分泌治療藥物不斷出現(xiàn)，包括CYP17 酶抑制劑（阿比特龍）和新型雄激素受體拮抗劑（恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺）等。

2 ADT 對(duì)糖、脂代謝的影響

ADT 治療后會(huì)出現(xiàn)身體成分變化、胰島素抵抗或脂代謝異常［5］。 低水平睪酮會(huì)降低胰島素敏感性，胰島素抵抗通常在ADT 治療后3 個(gè)月就可出現(xiàn)，繼而出現(xiàn)代償性高胰島素血癥以維持血糖在正常范圍，最終隨著治療時(shí)間的延長這種代償機(jī)制失效，導(dǎo)致一些患者進(jìn)展為2 型糖尿病。包含8 項(xiàng)研究的薈萃分析表明，ADT 增加了2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在治療后的第1年，在接受GnRH 激動(dòng)劑治療的患者中2 型糖尿病的發(fā)病率約為11%，高于未接受治療患者7.6%的發(fā)病率［6］。 ADT 治療可導(dǎo)致總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein， HDL）升高，除HDL 外的其余脂蛋白水平升高均有可能增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［7］。

3 ADT 藥物相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的真實(shí)世界研究

關(guān)于ADT 治療與心血管不良事件的相關(guān)性一直存在爭議，研究結(jié)論也不盡相同。 早期多項(xiàng)大型隊(duì)列研究和薈萃分析顯示， ADT 與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率之間并無相關(guān)性［8］。 也有學(xué)者得出了相反的結(jié)論，主張ADT治療與非致死性心血管疾病、致死性心肌梗死以及腦卒中呈正相關(guān)，放療聯(lián)合ADT 治療后發(fā)生致死性心肌梗死的時(shí)間更短［9］。 另1 項(xiàng)納入22 810例前列腺癌患者的大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)，與未接受ADT 治療相比，接受至少1年ADT 治療出現(xiàn)心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高20%［10］。

對(duì)于既往有心血管疾病、存在1 種或多種心血管危險(xiǎn)因素的前列腺癌患者， ADT 與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。 通過納入1 387例有心衰或心肌梗死病史的前列腺癌患者，回顧性隊(duì)列研究顯示ADT 與全因死亡率的增加有關(guān)（HR＝1.76），ADT 較非 ADT 者 5年的全因死亡率更高（22.70%vs11.62% ）［11］。 另 1 項(xiàng)納入 26 959例前列腺癌患者的大型隊(duì)列研究表明， ADT 增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)（HR＝1.21），對(duì)于既往發(fā)生過2 次或以上心血管不良事件的患者，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步升高（HR＝1.91）［12］。 此外，年齡 ＞75歲以及其他合并癥也增加了心血管不良事件的發(fā)生率［13］。

目前更多的證據(jù)傾向于支持ADT 導(dǎo)致前列腺癌患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。 2010年，美國心臟協(xié)會(huì)、美國癌癥協(xié)會(huì)和美國泌尿外科協(xié)會(huì)發(fā)表了聯(lián)合聲明，旨在使臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)到ADT 與心血管不良事件之間的關(guān)聯(lián)。 同年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）也發(fā)布了聲明，要求在GnRH激動(dòng)劑藥物說明書上增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的安全警告。

目前， ADT 已被證實(shí)通過多種因素導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生，這些代謝方面的并發(fā)癥加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。 ADT 治療可能增加瘦素，降低脂聯(lián)素，這也會(huì)增加心臟風(fēng)險(xiǎn)。 研究顯示，睪酮通過抑制單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮上的黏附和遷移，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生， ADT 治療則減弱了睪酮的這種保護(hù)機(jī)制。 針對(duì)低睪酮男性的回顧性研究表明，睪酮替代治療能夠降低全因死亡率和心肌梗死的發(fā)生率［14］。

4 不同ADT 藥物相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)

4.1 GnRH 激動(dòng)劑回顧既往的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT），關(guān)于 GnRH 激動(dòng)劑和拮抗劑之間的心血管風(fēng)險(xiǎn)差異逐漸被認(rèn)識(shí)。 回顧性隊(duì)列研究顯示，接受GnRH 激動(dòng)劑患者心血管不良事件的發(fā)生率高于Gn-RH 拮抗劑，在既往無心血管病史的患者中也觀察到了同樣的結(jié)果［15］。 Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)， 80例有心血管病史的前列腺癌患者經(jīng)過1年治療，接受GnRH 激動(dòng)劑的患者心血管不良事件的發(fā)生率更高（20%vs3%）［16］。

Margel 等［17］通過觀察腦鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）、肌鈣蛋白、D-二聚體和 C 反應(yīng)蛋白的變化，比較GnRH 激動(dòng)劑和拮抗劑治療帶來的不同心血管風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，使用GnRH 激動(dòng)劑的患者BNP 和肌鈣蛋白較基線升高，與發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)。 同時(shí)，基線BNP ＞125 pg／mL 的患者中46%出現(xiàn)了心血管不良事件，而使用GnRH 拮抗劑的僅6%；基線肌鈣蛋白＞0.14 μg／L 的患者中使用GnRH 激動(dòng)劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)更高（64%vs5%）。

GnRH 激動(dòng)劑導(dǎo)致心血管不良事件增加的獨(dú)特機(jī)制雖然尚不明確，但可能與睪酮波動(dòng)、促卵泡素（follicle stimulating hormone， FSH）抑制以及免疫系統(tǒng)激活有關(guān)。 GnRH激動(dòng)劑特有的睪酮波動(dòng)現(xiàn)象可能是風(fēng)險(xiǎn)因素之一。 Gn-RH 激動(dòng)劑通過對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸施加負(fù)反饋來降低睪酮水平，但在治療初期睪酮水平顯著升高，可導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，引起凝血異常，誘發(fā)心血管疾病的發(fā)生［18］。 通常GnRH 激動(dòng)劑還需要和雄激素受體拮抗劑聯(lián)合使用，這類藥物被認(rèn)為與心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)。 此外，在接受GnRH 激動(dòng)劑治療的患者中， FSH 水平抑制有限（降低55%）。 FSH 受體存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，促進(jìn)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。 FSH 在細(xì)胞增殖、肥胖和脂肪分布中發(fā)揮重要作用，它可以加重血管內(nèi)皮損傷，使脂肪重新分布，促進(jìn)斑塊形成，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化。 FSH 水平升高也與心電圖QTc 延長有關(guān)，這可能是導(dǎo)致患者心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的原因［19］。 最后， GnRH 激動(dòng)劑可能直接影響免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。 體外實(shí)驗(yàn)表明， CD4 ＋T 細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化膠原代謝的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子， GnRH 激動(dòng)劑可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中CD4 ＋T細(xì)胞增殖和白介素-2 受體表達(dá)，從而導(dǎo)致斑塊壞死、破裂和血栓形成［20］。 為了更好地闡明GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑之間的心血管風(fēng)險(xiǎn)差異，細(xì)胞分子生理學(xué)機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

4.2 GnRH 拮抗劑英國1 項(xiàng)納入9 081例患者的隊(duì)列研究顯示，與GnRH 激動(dòng)劑相比， GnRH 拮抗劑發(fā)生心血管不良事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低（HR＝ 0.39）［21］。 對(duì)多項(xiàng) RCT 研究進(jìn)行薈萃分析也發(fā)現(xiàn)， GnRH 激動(dòng)劑和拮抗劑的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)存在差異。 其中，納入5 項(xiàng)Ⅲ期RCT 的薈萃分析表明， GnRH 拮抗劑改善了患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，考慮總生存期的差異可能是由于GnRH 拮抗劑具有更少的心血管不良反應(yīng)所致［22］。 另1 項(xiàng)大型薈萃分析納入了8 項(xiàng)RCT，包括2 632例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，結(jié)果顯示與GnRH 激動(dòng)劑相比， GnRH 拮抗劑更少發(fā)生心血管不良事件，且總死亡率更低［23］。 對(duì)于具有心血管病史的人群，使用GnRH 拮抗劑心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡率降低40%［24］，心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR＝ 0.44）［25］。

瑞盧戈利（Relugolix）是2020年底FDA 批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的口服GnRH 拮抗劑， HERO 研究對(duì)瑞盧戈利和亮丙瑞林的心血管安全性做了對(duì)比，將主要心血管不良事件定義為非致死性心梗、非致死性卒中和任何原因?qū)е碌乃劳?，結(jié)果表明亮丙瑞林組的心血管不良事件發(fā)生率為6.2%，瑞盧戈利組為2. 9%，將心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了54%；對(duì)于既往合并心血管疾病的患者，瑞盧戈利組的心血管不良事件發(fā)生率低于亮丙瑞林組（3. 6%vs17.8%）［26］。 盡管該研究存在隨訪時(shí)間較短（48 周）及研究設(shè)計(jì)不甚完善等局限性，但仍為GnRH 拮抗劑治療合并心血管病史的前列腺癌患者提供了有力的證據(jù)。

PRONOUNCE 是首個(gè)以比較GnRH 激動(dòng)劑（亮丙瑞林）和GnRH 拮抗劑（地加瑞克）心血管安全性為主要研究終點(diǎn)的研究，是腫瘤心臟病學(xué)又一重大進(jìn)展。 該研究最初計(jì)劃納入900例患者，將前列腺癌合并心血管病史的患者隨機(jī)分為2 組，分別接受亮丙瑞林和地加瑞克治療。 主要研究終點(diǎn)是心血管不良事件，包括全因死亡、非致死性心梗和非致死性卒中等，由于新冠疫情的原因，參與者與事件數(shù)量較預(yù)期偏少，研究提前終止，總共納入545例患者，1年內(nèi)未觀察到2 組心血管不良事件的差異，因此GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑在前列腺癌患者中心血管安全性的問題仍未得到完全解決［27］。

4.3 CYP17 酶抑制劑CYP17 酶抑制劑阿比特龍具有獨(dú)特的心血管毒性機(jī)制，它通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，使醛固酮增加，導(dǎo)致液體潴留、高血壓和低血鉀。 此外，阿比特龍還與多種心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括缺血性心肌病、室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、心力衰竭和高血壓。 另有研究表明，阿比特龍會(huì)導(dǎo)致包括BNP和肌鈣蛋白在內(nèi)的心肌標(biāo)志物升高，既往有高血壓病史的患者服用阿比特龍更容易出現(xiàn)心臟的并發(fā)癥［28］。

4.4 新型雄激素受體拮抗劑恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺均屬于新型雄激素受體拮抗劑，對(duì) PROSPER、SPARTAN 和ARAMIS 3 項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析表明，使用這些新型藥物顯著增加了心血管疾病的發(fā)病率，發(fā)生高血壓的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）分別為 1.213（阿帕他胺）、 1.452（達(dá)羅他胺）和 2.150（恩扎盧胺），發(fā)生心血管不良事件的RR分別為 4.466（阿帕他胺）、 2.710（達(dá)羅他胺）和 2.215（恩扎盧胺）［29］。 關(guān)于恩扎盧胺的薈萃分析顯示，所有級(jí)別的心血管不良反應(yīng)增加了36%［30］。 多項(xiàng)Ⅲ期RCT 的聯(lián)合分析表明，與安慰劑相比，接受恩扎盧胺治療的患者缺血性心臟病的發(fā)生率（包括心肌梗死和其他缺血性心臟?。┮蚕鄳?yīng)增加（6%vs2%）［31］。 有學(xué)者觀察到使用恩扎盧胺患者的心電圖表現(xiàn)為QTc 延長［32］；對(duì)45例使用阿帕他胺的去勢抵抗性前列腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)， QTc延長與阿帕他胺存在劑量關(guān)系，而有關(guān)達(dá)羅他胺的研究卻未出現(xiàn)QTc 的明顯延長，亦沒有對(duì)發(fā)生心血管不良事件的警告［33］。 基于以上判斷，新型雄激素受體拮抗劑之間可能存在心血管風(fēng)險(xiǎn)差異，這種差異潛在的機(jī)制尚不明確，對(duì)于使用恩扎盧胺和阿帕他胺的患者更需要密切隨訪，警惕心血管不良事件的發(fā)生。

5 結(jié)論

近年來，越來越多的證據(jù)支持ADT 導(dǎo)致前列腺癌患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，此類人群心血管安全性的問題應(yīng)受到重視，但其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，還需要更多的研究來闡明。 在初始治療開始前應(yīng)對(duì)患者個(gè)體進(jìn)行有效評(píng)估，嚴(yán)格把握ADT 治療指征，避免盲目使用。 在ADT治療方案選擇上，不斷有新的研究表明GnRH 拮抗劑在保持相同療效的同時(shí)，具有更低的心血管風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于心血管疾病高危人群應(yīng)盡量使用GnRH 拮抗劑，同時(shí)使用恩扎盧胺和阿帕他胺的患者更需要密切隨訪，警惕心血管不良事件的發(fā)生。 泌尿科醫(yī)師應(yīng)與心血管科醫(yī)師加強(qiáng)溝通合作，權(quán)衡腫瘤控制和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的利弊，以取得治療上的最大獲益。 在ADT 治療期間應(yīng)定期評(píng)估代謝風(fēng)險(xiǎn)，如監(jiān)測體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血脂和血糖水平等，做好ADT 治療1年內(nèi)的相關(guān)篩查。 同時(shí)加強(qiáng)患者教育，積極進(jìn)行生活方式干預(yù)（包括體育鍛煉、減肥、改善飲食結(jié)構(gòu)和戒煙等），必要時(shí)給予藥物治療（如降脂、降壓藥物，阿司匹林或胰島素增敏劑等），以最大程度規(guī)避和減少心血管不良事件的發(fā)生。