脂肪組織衰老促進心血管疾病發(fā)生機制的研究進展

胡西，阿地力江·庫爾班，曲新凱，葉茂青

復旦大學附屬華東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200040；復旦大學附屬華東醫(yī)院老年科，上海 200040

我國已逐漸邁入老齡化社會，老年人群心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)升高，極大地威脅老年人群的身體健康，但目前對衰老導致的心血管疾病的發(fā)病機制尚不清楚，缺少相應的臨床干預方案。 脂肪組織是全身最大的代謝器官和內(nèi)分泌器官，近年的研究表明脂肪組織衰老促進了多種心血管疾病的發(fā)生。 本文綜述脂肪衰老在心血管疾病發(fā)生過程中的作用機制，并探索改善脂肪功能以阻斷甚至逆轉(zhuǎn)心血管疾病的發(fā)生，以期尋求治療策略，對老年心血管疾病的防治具有重大意義。

1 衰老與心血管疾病

衰老（Aging／Ageing）是指生物個體的正常生理功能出現(xiàn)衰退的過程［1］。 一般而言，衰老是人體隨著年齡增加而緩慢出現(xiàn)、必然發(fā)生的生理學過程。 隨著人口老齡化的發(fā)展，衰老已成為了心血管疾病發(fā)生的重要獨立危險因素，動脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓和心肌淀粉變等多種心血管疾病的發(fā)病率在老年人群中隨著增齡顯著升高［2］。器官衰老的調(diào)控機制復雜，表觀遺傳學改變、染色體損傷、端粒磨損、組蛋白質(zhì)穩(wěn)定喪失、調(diào)控營養(yǎng)感應退化、線粒體功能障礙、干細胞衰竭和功能減退，慢性炎癥反應和細胞間通訊改變都參與器官衰老過程的調(diào)控［3］。 但目前對衰老引起心血管疾病的發(fā)病機制仍然了解的非常有限。

2 脂肪組織衰老

脂肪組織主要分為儲存脂肪的白色脂肪（如內(nèi)臟和皮下脂肪），消耗脂肪產(chǎn)生熱量的棕色脂肪（如肩胛間和主動脈周圍脂肪）和散在于白色脂肪中具有類似棕色脂肪形態(tài)和功能的米色脂肪［4］。 不同種類的脂肪細胞在一定的病理生理情況下可以互相轉(zhuǎn)化，例如在寒冷或β 同腎上腺素能受體激動劑的刺激下部分白色脂肪細胞解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein -1，UCP1）和過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α （peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator1α， PGC1α）表達升高，轉(zhuǎn)化為米色脂肪細胞，這個過程被稱為白色脂肪棕色化；而衰老、過量能量攝取等因素可導致脂肪細胞脂滴堆積，體積增大，UCP1 和PGC1α 表達表達降低，棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞表現(xiàn)出部分白色脂肪特征，這個過程被稱為棕色脂肪白色化［5］。 人體脂肪組織的分布是隨年齡增長動態(tài)變化的，整體脂肪含量在40 ～70歲達到最高， 70歲后脂肪含量下降，同時皮下白色脂肪萎縮，內(nèi)臟白色脂肪堆積，骨骼肌和骨髓中脂肪增多［6］。 棕色脂肪在嬰幼兒含量最高，此后隨著年齡增長含量持續(xù)降低，同時白色脂肪棕色化潛力隨增齡降低［7］。 脂肪衰老過程中，脂肪組織纖維化并伴有慢性炎癥反應，脂肪干細胞分化能力減弱，細胞衰老標志物 p53、 p16（Ink4a）、 p21 表達升高且 β 半乳糖苷酶的活性增加，脂肪組織的代謝和內(nèi)分泌功能也隨之發(fā)生退化和紊亂［8］。

3 脂肪衰老與心血管疾病

脂肪組織維持全身物質(zhì)和代謝平衡，其能量物質(zhì)調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌功能大都是通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運來實現(xiàn)，因此脂肪衰老對心血管系統(tǒng)生理功能的影響直接而廣泛。 目前認為脂肪衰老促進心血管疾病發(fā)生的可能分子機制主要有如下方面。

3.1 物質(zhì)和能量代謝調(diào)節(jié)紊亂脂肪組織儲存脂肪并在機體葡萄糖供應不足時分解脂肪，釋放出游離脂肪酸和甘油供其他組織細胞氧化利用。 細胞線粒體內(nèi)的生物氧化磷酸化過程是機體獲取ATP 的主要途徑，棕色脂肪細胞內(nèi)富含線粒體，能夠進行活躍的生物氧化過程，并且棕色脂肪細胞線粒體內(nèi)特異性的富含UCP1， UCP1 在線粒體內(nèi)膜形成質(zhì)子通道，可以使氧化磷酸化解偶聯(lián)并產(chǎn)生大量的熱量。 棕色脂肪消耗大量脂肪調(diào)節(jié)血脂，抵抗肥胖和抗動脈粥樣硬化，同時也是機體適應性產(chǎn)熱維持體溫的核心［5］。

脂肪組織衰老后，脂肪細胞存儲脂質(zhì)能力下降，經(jīng)過小腸消化吸收的脂質(zhì)無法儲存到脂肪細胞中，導致淋巴和血液循環(huán)內(nèi)的脂質(zhì)濃度升高［9］。 脂肪細胞衰老過程中，線粒體自噬水平上升，線粒體豐度下降，脂肪細胞物質(zhì)和能量代謝功能降低，機體能量物質(zhì)代謝逐漸失穩(wěn)態(tài)，促進胰島素抵抗的發(fā)生，加速了高脂血癥、高糖血癥，高尿素酸血癥等代謝綜合征的發(fā)生，促進了冠心病、高血壓、急性心肌梗死等多種心血管疾病的發(fā)生和進程［9］。

3.2 脂肪因子分泌紊亂脂肪組織能夠分泌多種脂肪因子，如脂聯(lián)素（adiponectin）、瘦素（leptin）、內(nèi)脂素（visfatin）和抵抗素（resistin）等，這些脂肪因子通過血液循環(huán)到達全身各處，與其靶細胞表面受體結(jié)合，參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)生理功能。 生理條件下，脂聯(lián)素、 C1q、腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（CTRP9）、成纖維細胞生長因子21（FGF21）、骨橋蛋白（OPN）、顆粒蛋白前體（PGRN）等脂肪因子能夠保護心血管功能，防止心血管疾病的發(fā)生。 而其他一些脂肪因子［10］，如瘦素、趨化素（chemerin）、抵抗素、脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白-4（FABP4）、纖溶酶原激活物抑制劑 1（PAI1）、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白-2（LCN2）以及促炎細胞因子等，則對動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生有促進作用。 不同脂肪因子對心血管系統(tǒng)功能的調(diào)控機制各不相同［10］。例如：瘦素作用于中樞系統(tǒng)下丘腦神經(jīng)細胞，通過瘦素受體／Janus激酶／信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子（LEPRB／JAK／STAT）信號通路，減少食物攝取，增加能量消耗，調(diào)控肝臟、骨骼肌、脂肪的胰島素敏感性、脂肪的分解和游離脂肪酸氧化［11］，高瘦素血癥是老年性高血壓的風險因子［10］。 脂聯(lián)素通過激活其在血管內(nèi)皮細胞、骨骼肌、肝臟細胞表面的受體發(fā)揮作用，可以通過抑制超氧化物、保護生物活性NO 達到抗動脈粥樣硬化的作用［12］。 內(nèi)脂素通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9 （Matrix metalloproteinase-9， MMP9）和 NF-kB 炎癥通路導致血管內(nèi)皮炎癥反應，與動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定密切相關(guān)［13］。 骨橋蛋白能夠通過激活蛋白激酶B／糖原合成酶激酶 3β／β 連環(huán)蛋白（Akt／GSK3β／β-catenin）信號傳導和抑制自噬來促進心房成纖維細胞的纖維化進程，并導致左室舒張功能障礙，其抑制劑能夠有效預防年齡相關(guān)性心肌纖維化和功能障礙［14］。 FGF21 是近年發(fā)現(xiàn)的一個重要的棕色脂肪分泌的具有保護心臟功能的蛋白因子，其可以抑制硬化斑塊形成、降低總膽固醇、降低TG 及LDL 和升高HDL 改善動脈粥樣硬化的進程，并可抑制高血壓導致的心臟重塑［15］。

脂肪衰老導致脂肪組織心血管功能保護性的脂肪因子分泌減少，而促進心血管疾病發(fā)生的那些脂肪因子分泌增加，促進了各種心血管疾病的發(fā)生。 刺激衰老脂肪分泌心血管功能保護性的脂肪因子，如FGF21，來干預心血管疾病的發(fā)病進程是近年來老年心血管臨床領(lǐng)域的熱門話題。

3.3 慢性炎癥反應機體衰老時，各種衰老細胞會產(chǎn)生促炎物質(zhì)，例如細胞因子、趨化因子、基質(zhì)重塑蛋白酶、生長因子等，這些物質(zhì)通過旁分泌的方式影響鄰近的細胞，促進其他細胞的衰老，稱衰老相關(guān)的分泌表型，而導致機體在整體上處于慢性系統(tǒng)性低度炎癥，稱炎性衰老。 脂肪衰老時衰老相關(guān)分泌表型尤其顯著，被認為是導致全身慢性炎癥及代謝紊亂和心血管系統(tǒng)衰老的主要原因之一。衰老脂肪細胞分泌的脂肪因子如瘦素、趨化素、抵抗素和Lcn2 可激活免疫細胞產(chǎn)生 TNF-α 和 IL-1β 等促炎細胞因子，加速動脈粥樣硬化的進展。 衰老誘導的白色脂肪炎癥通過增加CD38 在免疫細胞的積累，降低煙酰胺單核苷酸（NMN）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）水平。 NMN和NAD＋廣泛參與心血管疾病的信號通路，調(diào)節(jié)代謝、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)免疫反應對心血管疾病產(chǎn)生修復作用，其缺乏與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［16］。

衰老引起的脂肪組織炎癥反應還會導致脂肪前體細胞數(shù)量和功能的下降，而脂肪前體細胞自我更新和分化能力下降進一步加速了脂肪組織衰老。 心血管系統(tǒng)周圍脂肪組織也是心血管系統(tǒng)自我修復過程中的重要干細胞來源，脂肪組織內(nèi)干細胞數(shù)量和質(zhì)量的降低也會導致心血管系統(tǒng)自我修復能力降低，促進了各種心血管疾病的病程［17］。

3.4 分泌血管收縮／舒張活性物質(zhì)脂肪組織，特別是血管周圍脂肪組織（PVAT）能分泌多種具有血管收縮／舒張活性的生物大分子物質(zhì)通過內(nèi)分泌和旁分泌作用于血管壁，對于維持血管收縮／舒張功能至關(guān)重要［18-19］。 如脂肪組織分泌H2S、 NO、血管緊張素1-7（Ang1-7），棕櫚酸甲酯等促血管舒張物質(zhì)，和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、去甲腎上腺素等促血管收縮物質(zhì)，作用于血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞共同調(diào)節(jié)血管張力［17］。 此外，前述的某些炎癥因子和脂肪因子也同時具有血管張力的調(diào)節(jié)功能，例如脂聯(lián)素誘導內(nèi)皮細胞生成NO 是脂肪調(diào)控血管張力的主要作用方式之一［17］。 脂肪衰老導致脂肪組織分泌的這些調(diào)控血管收縮／舒張活性物質(zhì)分泌功能紊亂，促進了衰老引起的血管收縮／舒張功能障礙，導致了高血壓，動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生。

3.5 其他心血管功能調(diào)節(jié)物質(zhì)近年的研究表明，脂肪組織分泌的非編碼RNA（Non-coding RNA）和外泌體（Exosome）在多種心血管疾病發(fā)生過程中扮演了重要角色［20］。 文獻表明，心外膜脂肪細胞分泌的外泌體促進了心房顫動的發(fā)生，附睪白色脂肪組織分泌外泌體促進血管緊張素Ⅱ誘導的心臟纖維化進程，肥胖脂肪細胞分泌的外泌體中微小RNAmiR-802-5p 通過靶向HSP60 促進心肌細胞胰島素抵抗［21］。 PVAT 分泌外泌體中的 miR-221-3p 介導了血管重塑，且PVAT 分泌的外泌體通過miR-382-5p 和骨形成發(fā)生蛋白4-過氧化物酶體增殖物激活受體γ-三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體 G1 （BMP4-PPARr -ABCA1／ABCG1）途徑減少巨噬細胞泡沫細胞的形成，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生，而棕色脂肪組織分泌的外泌體介導運動導致的心臟保護作用［22］。 最新研究還報道 β3 腎上腺素能受體（ADRB3）激動劑能夠通過作用棕色脂肪細胞上的β 動腎上腺素能受體抑制棕色脂肪外泌體的iNOS 表達，減輕心臟肥大和心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心臟重塑，提供心臟保護［23］。 雖然目前對相關(guān)分子機制的研究還不多，但有限的研究也提示了脂肪衰老導致的脂肪分泌的非編碼RNA 和外泌體紊亂參與促進老年心血管疾病的發(fā)生。

3.6 溫度調(diào)節(jié)主動脈PVAT 是一種具有棕色脂肪特征的脂肪組織，其產(chǎn)熱功能可以維持血管內(nèi)環(huán)境溫度穩(wěn)定，對血管功能維持至關(guān)重要［24］。 近年的研究表明，在SM22Cre特異性敲除PPARγ 小鼠模型中，小鼠全身血管周圍幾乎不存在血管周圍脂肪，這種基因缺陷小鼠PVAT 產(chǎn)熱能力下降，血管內(nèi)溫度下降，血管穩(wěn)態(tài)受損，血管內(nèi)皮功能障礙，并且由于脂質(zhì)清除障礙，更容易發(fā)生動脈粥樣硬化［25］。 老年小鼠血管周圍脂肪的產(chǎn)熱能力降低，同時其中的脂肪間充干細胞形成棕色脂肪細胞和內(nèi)皮細胞的能力均顯著下降，脂肪棕色化能力降低，對血管溫度和血管修復的調(diào)控能力變?nèi)?，這也促進了老年小鼠的衰老性血管重塑［26］。

4 展望

近年來國內(nèi)和國際的很多臨床和基礎(chǔ)科研工作者試圖通過使用運動，靶向藥物，或者脂肪間充質(zhì)干細胞移植改善衰老脂肪功能，例如有學者利用負載胸腺素β 蛋白的納米纖維刺激衰老的血管周圍脂肪組織，這能夠有效的改善衰老誘導的動脈再生缺陷［27］，希望以此干預老年人群心血管疾病，提高患者生活質(zhì)量。 因此在未來的工作中，繼續(xù)充分研究并闡明脂肪衰老在心血管疾病發(fā)生中的作用機制，以期為未來臨床上通過干預脂肪功能治療老年心血管疾病提供理論依據(jù)。