中西醫(yī)結(jié)合防治老年糖尿病腎病的研究進(jìn)展

安曉寧，譚樹鳳，桂定坤

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200233； 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院體檢中心，上海 200233

慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）是全球主要健康負(fù)擔(dān)之一， 2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（The Global Burden of Disease 2016 Study， GBD 2016）［1］結(jié)果顯示，2016年全球有一千萬余例死亡可直接歸因于糖尿病導(dǎo)致的 CKD，較2006年增加了22.4%。 導(dǎo)致 CKD 的病因多種多樣，而在全球范圍內(nèi)，糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease， DKD）是 CKD 的主要原因，糖尿病導(dǎo)致 DKD 和ESRD 患者數(shù)量大幅增加。 根據(jù)美國腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（K／DOQI）指南，男性和女性的腎功能均隨著年齡的增長而下降，在老年人群中，超過一半的受試者篩選出3 ～5 期CKD（GFR ＜60 mL／min／1.73 m2）［2］。 關(guān)于老年糖尿病人群中DKD 患病率的數(shù)據(jù)也各不相同。 據(jù)報(bào)道［3］，在愛爾蘭共和國的老年人中， DKD 患病率為15.1%； 1 項(xiàng)名為ZODIAC-24 的研究發(fā)現(xiàn)，在年齡＞75歲的2 型糖尿?。╠iabetes Mellitus Type 2， T2DM）患者中，低 eGFR 的患病率為42%，蛋白尿的患病率為52%［4］。 國內(nèi)1 項(xiàng)關(guān)于上海地區(qū)平均年齡為59.34歲的 T2DM 人群的橫斷面研究［5］顯示， T2DM 患者中CKD 和蛋白尿的患病率分別為27.1%和 25.2%。

近年來，隨著分子生物學(xué)的興起，尤其是超高效液相色譜和質(zhì)譜儀的應(yīng)用，對中藥的有效成分、功效和作用機(jī)制有了進(jìn)一步的深入研究。 研究［6］表明，中藥可作為DKD傳統(tǒng)療法的重要補(bǔ)充手段，尤其是中藥與西藥聯(lián)合使用可顯著提高DKD 的療效。 本文從中成藥聯(lián)合西藥、中藥復(fù)方聯(lián)合西藥以及單味中藥聯(lián)合西藥治療老年DKD 等3 個方面對近年來中西醫(yī)結(jié)合治療在老年DKD 中的應(yīng)用及可能機(jī)制進(jìn)行闡述，以期為老年DKD 患者的臨床診療提供理論依據(jù)。

1 中成藥聯(lián)合西藥治療老年DKD

中成藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中草藥為原料，按規(guī)定的處方配伍和制劑標(biāo)準(zhǔn)，加工制成具有一定規(guī)格可直接服用的藥物。

1.1 六味地黃丸六味地黃丸是1 種古老的中藥制劑，包括6 種藥材：地黃、山茱萸、山萸肉、山藥、茯苓和澤瀉。研究表明，六味地黃丸可改善DKD 患者的癥狀和體征，抑制紅細(xì)胞醛糖還原酶活性，降低血液和尿液中的尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates， UAER）水平、β2-微球蛋白，而不影響血糖、血脂和平均動脈壓［7］。 1 項(xiàng)對平均年齡為65.41歲的氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀結(jié)證的老年早期DKD患者的研究［8］發(fā)現(xiàn)，胰島素聯(lián)合六味地黃丸能夠降低老年早期DKD 患者血清糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C 水平，改善腎功能，臨床療效較好。 另 1 項(xiàng)研究［9］表明，六味地黃丸聯(lián)合依那普利可顯著改善60歲以上老年DKD患者的腎功能，臨床療效優(yōu)于單用中藥或西藥。 現(xiàn)代藥理研究［10-12］表明，六味地黃丸可降低血糖、血壓、蛋白尿，六味地黃丸中的地黃和山藥可降低血糖，澤瀉和茯苓具有較好的利尿作用，山茱萸和茯苓具有免疫增強(qiáng)作用，與胰島素或依那普利配伍后兩藥協(xié)同增效，發(fā)揮更好的療效。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)建立了關(guān)于六味地黃丸的“活性成分-靶點(diǎn)-通路”圖，發(fā)現(xiàn)山柰酚以及槲皮素是該藥主要化合物，靶點(diǎn)分子AKT、 NOS3、 IL6 等富集在通路 AGE-RAGE，該研究為探索六味地黃丸潛在的活性成分和作用機(jī)制提供思路和一定的理論基礎(chǔ)［13］。

1.2 腎炎康復(fù)片腎炎康復(fù)片包括人參、西洋參、生地、山藥、杜仲、黑豆、白花蛇舌草、土茯苓、白茅根、丹參、益母草、桔梗等中藥材，具有益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎解毒、化瘀去濕的功效。 1 項(xiàng)關(guān)于平均年齡72.98歲的老年DKD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，腎炎康復(fù)片與奧美沙坦聯(lián)合應(yīng)用改善血白蛋白、降低血尿酸、血肌酐及降低尿蛋白的作用顯著優(yōu)于單用中藥或西藥，表明兩藥聯(lián)用能有效改善老年DKD 患者的腎功能，且具有較好的安全性［14］。 此外，腎炎康復(fù)片與替米沙坦聯(lián)用可明顯降低老年DKD 患者（平均年齡為65.1歲）尿微量白蛋白及尿微量白蛋白／尿肌酐比值、24 h 尿蛋白定量等指標(biāo)，改善腎功能［15］。 腎炎康復(fù)片中的西洋參可減少尿蛋白、改善腎功能，丹參、益母草可改善腎臟微循環(huán)，減輕腎臟纖維化，與西藥聯(lián)用后起到協(xié)同作用，改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展［16-18］。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，腎炎康復(fù)片可能通過STAT3、 MAPK3、 JUN 等關(guān)鍵靶點(diǎn)參與DKD進(jìn)程［19］。

1.3 渴絡(luò)欣膠囊渴絡(luò)欣膠囊由黃芪、太子參、女貞子、水蛭、枸杞子、大黃等6 味中藥加工制備而成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的功效。 研究［20］表明，渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥可有效減少蛋白尿，改善血脂代謝，保護(hù)腎功能，兩藥聯(lián)用能起到聯(lián)合增效的作用，具有良好的安全性。 1 項(xiàng)關(guān)于老年DKD 患者的研究［21］表明，渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)合氯沙坦鉀治療老年DKD 患者具有良好的治療效果， 可明顯改善血糖、腎功能、蛋白尿以及炎癥指標(biāo)，療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療。 藥理研究［22-23］表明，渴絡(luò)欣膠囊中的黃芪、大黃可抑制氧化應(yīng)激，水蛭可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)腎臟血液循環(huán)，太子參、枸杞可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，保護(hù)腎小管基底膜，與西藥聯(lián)用后多途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

1.4 甘地膠囊甘地膠囊包括黃芪、黃芩、地黃、余甘子、益母草、山茱萸、僵蠶、槐米等8 味中藥材，該藥可清熱涼血、祛痰理氣、滋陰益氣等。 1 項(xiàng)關(guān)于平均年齡為59.83歲的DKD 患者的研究［24］表明，甘地膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療（胰島素、氯沙坦鉀片、硝苯地平等）改善老年DKD 患者肝腎功能以及炎癥因子的能力顯著優(yōu)于常規(guī)西藥治療。 通過對口服甘地膠囊的大鼠血漿分析鑒定的研究［25-27］發(fā)現(xiàn)，黃芩苷和漢黃芩苷是甘地膠囊的有效成分，二者可改善糖尿病腎病大鼠腎損傷及腎纖維化，抑制炎癥反應(yīng)，與西藥發(fā)揮協(xié)同作用，以提高療效。

1.5 復(fù)方血栓通膠囊復(fù)方血栓通膠囊由三七、黃芪、丹參以及玄參4 味中藥組成，具有擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)的作用［28］。 研究［29］表明，復(fù)方血栓通膠囊與降糖、降壓、降脂等常規(guī)西藥聯(lián)用可有效改善早期DKD 患者腎臟功能，減輕足細(xì)胞損傷，減少Nephrin 蛋白丟失，有助于延緩腎病進(jìn)展。 在維持性透析的老年DKD 患者中，復(fù)方血栓通膠囊可顯著改善腎功能，抑制炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激，其藥理作用可能與抑制NF-κB、降低炎癥反應(yīng)、緩解氧化應(yīng)激及維持Th1／Th2 動態(tài)平衡狀態(tài)有關(guān)，與西藥聯(lián)用后發(fā)揮協(xié)同作用［30］。

1.6 丹蛭降糖膠囊丹蛭降糖膠囊由生地黃、澤瀉、太子參、水蛭、菟絲子、牡丹皮等中藥材組成，具有活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰的作用。 對丹蛭降糖膠囊系統(tǒng)性評價表明，丹蛭降糖膠囊可降低尿蛋白、改善腎臟功能［31］。 對60歲以上老年DKD 患者的研究表明，丹蛭降糖膠囊與常規(guī)西藥聯(lián)用可降低血糖，改善腎功能［32］。 藥理研究［33-36］表明，丹蛭降糖膠囊中的牡丹皮可防治內(nèi)皮細(xì)胞損傷，水蛭可抗炎、抗增殖，延緩腎小球硬化，澤瀉可預(yù)防腎小球浸潤、腎小管變性，多途徑調(diào)控炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡與損傷等，與西藥聯(lián)用后進(jìn)一步提高療效。

2 中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療老年DKD

中藥復(fù)方是由2 種以上單味中藥按照中醫(yī)辨證論治、理法方藥的原則，依照君臣佐使配伍組成的臨床有效方劑。

2.1 糖腎方糖腎方由黃芪、生地黃、衛(wèi)矛、大黃、枳殼、三七和山茱萸7 位中藥組成。 1 項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲臨床研究［37］發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，糖腎方在降低老年DKD 患者大量蛋白尿以及改善eGFR 方面具有良好的療效。 分子學(xué)研究［38］表明，糖腎方可改善DKD 大鼠模型的腎臟纖維化，降低炎癥水平，可能的機(jī)制為抑制 NF-κB 以及 TGF-β／Smad3 通路［39］。 而在 db／db 小鼠中，可能通過調(diào)節(jié) JAK／STAT／SOCS 通路降低蛋白尿水平。 通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)證實(shí)，莫諾苷為糖腎方小鼠灌胃后的血清單體化合物，其主要來源于山茱萸。 藥理研究［40］表明，莫諾苷具有抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激及抑制細(xì)胞凋亡等作用，多方面發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，與西藥聯(lián)用后進(jìn)一步提高療效。

2.2 參芪地黃湯參芪地黃湯由太子參、黃芪、山藥、山茱萸、天花粉、生地和黃連等多味中藥材制成，具有清熱解毒、活血化瘀以及補(bǔ)氣益腎的功效。 名中醫(yī)卜獻(xiàn)春教授認(rèn)為，老年DKD 的病位在脾腎，核心病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，治療上補(bǔ)虛泄?jié)釣橐恕?臨床針對于氣陰兩虛的患者應(yīng)給予益氣養(yǎng)陰療法，使用參芪地黃湯加減［41］。 研究［42］發(fā)現(xiàn)，參芪地黃湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可能存在協(xié)同作用，可有效降低老年DKD 患者血糖水平，有效修復(fù)老年DKD 患者的腎臟功能，降低蛋白尿。 此外中西藥聯(lián)用可起到活血化瘀的作用，顯著降低患者血清KIM-1、 VEGF 水平，未見不良反應(yīng)。 參芪地黃湯聯(lián)合甘精胰島素能夠有效控制老年DKD患者的血糖水平，安全平穩(wěn)降糖，改善尿微量白蛋白、尿微量白蛋白／尿肌酐和臨床癥狀。 現(xiàn)代藥理研究［43-44］表明，參芪地黃湯中的黃芪可抑制腎小球硬化，降低尿蛋白，提高血漿蛋白水平，地黃可改善腎小球足突融合，山藥可抑制細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)腎臟微環(huán)境，諸藥合用，共同發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，與西藥聯(lián)用后可進(jìn)一步提高療效。 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法的研究篩選出參芪地黃湯的多個活性成分可能通過作用于AGE-RAGE、 MAPK、 IL-17 等信號通路，參與調(diào)節(jié) NOS2、 PTGS1、 PTGS2 等多個 DKD 的疾病靶點(diǎn)［45］。

2.3 黃芪桂枝五物湯黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、紅花、生姜、大棗、雞血藤、赤芍等中藥材組成，具有活血化瘀、補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)陰的功效。 黃芪桂枝五物湯可用于多種腎臟疾病，如糖尿病腎病、 IgA 腎病、狼瘡性腎炎等［46］。 研究表明，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可明顯改善早期DKD 患者的臨床癥狀及腎功能，療效優(yōu)于單用西藥療法［47］。 對老年 DKD 患者的研究［48］發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合西藥治療改善血脂及腎功能的療效優(yōu)于單用西藥治療；通過檢測老年DKD 患者外周血mRNA，研究［49］發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與降低TGF-β 基因表達(dá)調(diào)控區(qū)甲基化水平有關(guān)。 藥理研究［50］表明，黃芪桂枝五物湯可改善微循環(huán)，減少血管內(nèi)皮損傷，抑制炎癥反應(yīng)等，與西藥聯(lián)用可提高療效。

3 單味中藥聯(lián)合西藥治療老年DKD

隨著中藥制劑的現(xiàn)代化發(fā)展以及在DKD 治療中的應(yīng)用，藥理學(xué)的復(fù)雜性難以區(qū)分其確切的潛在機(jī)制，并且為了避免不良反應(yīng)，單味中藥在DKD 治療中的前景越來越大，其比中藥制劑更適合闡明DKD 的確切作用機(jī)制。

3.1 黃芪黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，味甘，性微溫，具有益氣補(bǔ)血的功效。 黃芪有多種劑型，如煎煮液、提取物、顆粒劑和注射劑等。 1 項(xiàng)包含66 項(xiàng)研究［51］的薈萃分析表明，在常規(guī)使用 ACEI 或ARB 基礎(chǔ)上應(yīng)用黃芪制劑可有效降低DKD 患者蛋白尿和血肌酐水平。 對于老年DKD 患者，黃芪注射液與替米沙坦或厄貝沙坦聯(lián)用可顯著提高腎功能、改善微循環(huán)障礙、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、降低結(jié)締組織生長因子等［52-53］。 黃芪具有多種藥理作用，黃芪甲苷被認(rèn)為是其主要活性成分，可抑制高糖環(huán)境中的足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)，改善系膜細(xì)胞增殖和腎臟纖維化進(jìn)展［54-55］，與西藥合用后協(xié)同發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

3.2 黃蜀葵花黃蜀葵花為錦葵科植物黃蜀葵的花朵，甘，寒。 由單味中藥黃蜀葵花的提取物制成黃葵膠囊，具有清利濕熱和解毒消腫的作用。 黃葵膠囊在DKD 的治療中療效顯著。 1 項(xiàng)包含29 項(xiàng)研究的薈萃分析表明，與單用ACEI 或ARB 類藥物相比，黃葵膠囊與ACEI 或ARB 類藥物聯(lián)用能明顯降低24 h 尿蛋白、尿微量白蛋白、血肌酐、血尿素氮［56］。 在老年 DKD 患者（平均年齡 68.17歲）中，黃葵膠囊與纈沙坦聯(lián)用可降低血壓、血糖，并有效保護(hù)腎功能［57］。 而黃葵膠囊與羥苯磺酸鈣聯(lián)用可顯著降低老年早期DKD 患者尿微量白蛋白、內(nèi)皮素以及胱抑素C 水平，延緩老年早期 DKD 的疾病進(jìn)展［58］。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究［59］表明，黃葵膠囊治療DKD 的作用機(jī)制可能與內(nèi)分泌抵抗、HIF-1 信號通路、雌激素信號通路等有關(guān)。 藥理研究［60］表明，黃葵膠囊可減輕炎癥反應(yīng)、抑制纖維化、調(diào)控氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)，具有多種腎臟保護(hù)作用，與西藥合用可協(xié)同增效。

3.3 丹參丹參為唇形科的干燥根和根莖，苦，微寒。 是1味活血化淤中藥，臨床較常用為丹參多酚酸鹽，是丹參的重要組成成分，具有通脈、活血化瘀的功效。 研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽聯(lián)合氯沙坦鉀可有效改善老年DKD 患者氧化應(yīng)激狀態(tài)、降低炎性因子水平，緩解腎損害［61］。 研究［62］表明，丹參具有改善微循環(huán)、調(diào)控氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎等多種藥理作用，與西藥聯(lián)用后可進(jìn)一步提高療效。

4 總結(jié)

老年糖尿病患者中DKD 的高患病率可能是多種因素共同作用的結(jié)果，如該年齡組中T2DM 的高發(fā)率，以及由于衛(wèi)生條件改善使疾病得到更好的控制而降低的死亡率，這可能有助于增加患者的存活率，從而有足夠的時間發(fā)展慢性糖尿病并發(fā)癥［63-65］。 此外，在老年人群中，一系列因素會加重DKD，這些因素包括：衰老本身、糖尿病持續(xù)時間、既往腎?。ㄈ缛毖阅I?。?、高血壓、動脈粥樣硬化、肥胖、心力衰竭、吸煙、老年食欲不振，這些因素都有助于老年糖尿病人群中DKD 的患病率增加。

老年DKD 患者的臨床診斷與治療均具有挑戰(zhàn)性。 研究表明，腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張和腎小球基底膜增厚也可能與腎臟衰老有關(guān)。 同樣，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化可能與衰老有關(guān)，或由慢性炎癥或血管疾病引起。 而T2DM 患者的腎活檢也表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，這些因素也給DKD 的臨床治療帶來了困難。 目前， DKD 的治療原則可以概括為3 個部分：血糖控制、蛋白尿的處理以及合并癥的預(yù)防。

隨著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展，多種中成藥、中藥復(fù)方以及單味中藥制劑不斷進(jìn)入人們的視線，其治療效果也得到越來越多的研究證實(shí)。 大量研究表明，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用治療效果常優(yōu)于單用中藥或單用西藥，且中藥取自天然的特性使其使用更安全。 中藥和西藥配伍可通過互相制約減輕不良反應(yīng)，或協(xié)同作用提高療效來取得理想的效果。 在目前治療老年DKD 的中西醫(yī)結(jié)合方法中，益氣補(bǔ)血類中藥常常能發(fā)揮良好的療效，如黃芪、丹參等，與之聯(lián)用的西藥以ACEI／ARB 類藥物為主，臨床推薦使用ACEI或ARB 降低蛋白尿，保護(hù)腎功能，而ACEI／ARB 類藥物在老年DKD 患者中的安全性及有效性已得到多項(xiàng)研究證實(shí)。