住院老年患者腸道菌群與認知功能障礙的關(guān)系研究進展

張雪純，紀(jì)雪瑩，余潤芷，黃一沁

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040

老年人腸道菌群種類減少、活動水平降低以及住院等因素均會對衰老進程產(chǎn)生一定的影響。 腸道菌群還與神經(jīng)退行性病變以及與年齡相關(guān)的認知行為改變密切相關(guān)［1］。 有研究表明，腸道菌群可促使神經(jīng)性退化疾病的發(fā)展，并伴有認知功能減退。 根據(jù)腸道菌群會影響神經(jīng)退行性疾病進展的這一特性，可將其作為一種專門預(yù)測老年患者預(yù)后軌跡的指標(biāo)，值得進一步探討。 同時，住院可引起腸道菌群失調(diào)，住院期間腸道菌群失調(diào)可加速老年人群的認知功能從衰弱狀態(tài)向殘疾或死亡的結(jié)局發(fā)展。 社區(qū)或醫(yī)院的老年人群，其腸道菌群的種群多樣性和物種豐富度的改變存在著明顯的差異性，有待進一步深入研究［2］。 本文就住院老年患者認知功能障礙與腸道菌群的關(guān)系作一綜述，以期加深對該人群患病特點的了解，并為今后的臨床診斷工作提供參考。

1 住院老年患者腸道菌群改變及影響因素

老年患者在住院期間由于腸道菌群失調(diào)及其他干擾因素，使原本就失衡的人體微生物生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生了進一步的轉(zhuǎn)變。 如社區(qū)或居家的老年人群具有較高水平的短鏈脂肪酸和較低的衰弱程度，而長期住院的老年人群不僅腸菌組成多樣性明顯減少，且炎癥標(biāo)志物增多，在生活、認知和營養(yǎng)水平評價等方面的分?jǐn)?shù)也很明顯較低。

并且對于ICU 的住院老年患者，很少有研究去評估其腸道微生物的構(gòu)成特征。 目前有部分研究用“病原體組”這個詞來界定重癥感染患者的腸道微生物群特征［3］。 這在臨床上意味著有可能會發(fā)生繼發(fā)感染，如艱難梭菌性腸炎及其他不良后果，艱難梭菌感染（CDI）可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率。 老年住院患者是艱難梭菌感染及其不良預(yù)后的高風(fēng)險群體，住院期間抗生素和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用已被證實為 CDI 的主要危險因素［4］。 CDI 可導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，產(chǎn)丁酸菌的減少以及產(chǎn)乳酸菌的增多極有可能是艱難梭菌感染所致的腸道菌群失調(diào)中最重要的預(yù)測指標(biāo)［5］。 而過度表達的阿克曼菌屬則是引起院內(nèi)腹瀉的另一預(yù)測指標(biāo)，該菌群指標(biāo)可預(yù)測 CDI 的不良預(yù)后［5］。

有研究顯示住院期間腸道病原菌的過度表達與疾病的臨床進程也有很大關(guān)系。 最嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)主要發(fā)生在需住院治療的腦部疾病或自發(fā)性細菌性腹膜炎患者當(dāng)中。 因此，特定腸道微生物群變化可以預(yù)測住院患者未來是否需要再次入院治療［6］。

2 住院老年患者認知功能障礙及不良結(jié)局

認知功能障礙是指由多種因素引起的不同程度的認知障礙［7］。 與社區(qū)老年人相比，住院老年患者中認知障礙更為常見［8］。 住院老年患者常患的認知障礙疾病包括阿爾茲海默病、帕金森病等。

對于老年患者而言，住院是一種疊加的應(yīng)激因素。 它導(dǎo)致了老年人認知障礙向不良結(jié)局的加速轉(zhuǎn)變。 且認知功能障礙會增加老年患者在住院期間發(fā)生另一種老年綜合征的風(fēng)險，與患者的預(yù)后不良有關(guān)［9］。 有研究結(jié)果顯示，老年認知功能障礙住院患者與認知功能正常的患者一年后不良結(jié)局（死亡、衰弱和HRQoL 下降）發(fā)生率存在顯著差異，提示認知功能障礙與不良健康結(jié)局的高風(fēng)險相關(guān)［10］。

3 腸道菌群對老年認知障礙疾病的影響機制

3.1 腸道菌群對帕金森病的影響機制帕金森病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，常見于老年人群。 該病的特征性標(biāo)志物為路易小體，是一種由α-突觸核蛋白錯誤折疊形成的包涵體。 有研究證實，腸道微生物能夠提高α-突觸核蛋白的抗炎活性，誘發(fā)天然免疫應(yīng)答，引起神經(jīng)炎癥和多巴胺神經(jīng)元死亡或凋亡，最終導(dǎo)致帕金森病。 此外，腸道微生物可破壞清理α-突觸核蛋白的機制，使α-突觸核蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量沉淀［11］。

帕金森患者的血腦屏障易受損，這種情況下，大腦也更易受神經(jīng)毒素干擾。 動物實驗表明，腸道微生物通過影響血腦屏障通透性，加速帕金森病的發(fā)病進程。 也有研究表明，腸道微生物可通過腸-腦軸對包括多巴胺在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)分泌與代謝起調(diào)控作用［12］，這對未來治療帕金森病的靶點選擇起到了關(guān)鍵參考意義。

3.2 腸道菌群對阿爾茲海默病的影響機制阿爾茨海默病是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的衰老退化性認知障礙疾病，在老年人中也較為常見。 阿爾茨海默病的特點為細胞外淀粉樣斑塊沉積。 腸道微生物能分泌大量的淀粉樣物質(zhì)和LPS，可調(diào)控該疾病信號通路，促進與該病相關(guān)促炎細胞因子的產(chǎn)生，加速疾病進展［13］。

Meta 分析表明，阿爾茨海默病與腸道微生物之間有較強相關(guān)性［14］。 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道與血-腦屏障通透性增高，腸道微生物及其產(chǎn)物移位后侵入大腦，可致大腦神經(jīng)損傷，促使阿爾茨海默病的發(fā)生［15］。

腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸在正常情況下能夠保持血腦屏障的通透性，防止干擾因素穿透血腦屏障，保護大腦認知功能。 當(dāng)腸道菌群失調(diào)后，短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少，血腦屏障受損從而加重了疾病進展。 同理，腸道微生物產(chǎn)物丁酸對神經(jīng)功能和記憶儲存也有一定的積極作用，阿爾茨海默病患者體內(nèi)的丁酸水平明顯減少，因此，丁酸可以作為一種未來治療阿爾茨海默病的新方向與靶點［16］。

4 針對住院老年認知障礙患者的菌群療法及綜合干預(yù)療法

腸道微生物可通過神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、新陳代謝、免疫途徑等多種方式對老年人群的認知功能進行干預(yù)。 有研究表明，腸道微生物在認知障礙的發(fā)病與治療中起著較為關(guān)鍵的作用［17-19］。

隨著微生物學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的研究結(jié)果顯示，改變飲食和調(diào)節(jié)腸道菌群可以幫助延緩住院老年患者認知障礙的發(fā)展。 有一些研究表明益生菌可提高老年人的認知能力如思維靈敏度等，也可減輕壓力，并可改善腸道菌群構(gòu)成比例［20］。 因此在住院期間通過菌群療法對老年患者的認知障礙進行干預(yù)治療，可以作為一種有效改善病情的手段。 與傳統(tǒng)護理相比，多成分、個性化和漸進式運動計劃也為改善老年住院患者的認知功能提供了有效的治療［21］。

4.1 帕金森病的菌群干預(yù)療法由于帕金森病的發(fā)病與腸道菌群的紊亂密切相關(guān)，故可以通過補充益生菌來治療和干預(yù)帕金森病。 益生菌可以促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，減少炎性物質(zhì)產(chǎn)生，緩解腦部神經(jīng)損傷。 乳酸菌和雙歧桿菌可調(diào)節(jié)人體內(nèi)的微生物組成，改善認知障礙。

有研究表明，糞菌移植也可改善患有認知障礙的患者的精神癥狀，也可作為未來研究的新方向之一。 動物實驗顯示，向模型鼠腸道內(nèi)移植帕金森患者的糞便微生物，會使帕金森病的進展更迅速，認知障礙癥狀也更加明顯［22］。該項發(fā)現(xiàn)提示，腸道菌群將是干預(yù)帕金森病的一個新靶點。

4.2 阿爾茲海默病的菌群標(biāo)志物及療法通過評估腸道菌群的數(shù)量改變和種類差異，可以作為未來診斷阿爾茲海默病的特征性菌群標(biāo)志物。 阿爾茨海默病患者體內(nèi)腸道菌群α 多樣性顯著下降，其β 多樣性也有明顯的改變。 菌群的種類比例也發(fā)生了改變，如擬桿菌變多，而厚壁菌和放線菌的數(shù)量卻明顯減少［23］。

目前通過對阿爾茲海默病發(fā)病機理的深入了解，逐步發(fā)現(xiàn)可以通過腸道微生物改善和治療阿爾茲海默病患者的認知損傷和病理改變，如通過益生菌干預(yù)手段，可減緩患者體內(nèi)β 淀粉樣蛋白產(chǎn)生，降低炎性物質(zhì)分泌，從而有助于改善患者認知能力。 因此，未來在預(yù)防和治療阿爾茲海默病方面，腸道菌群或?qū)⒊蔀橹委煹男掳悬c和新思路。

4.3 體育鍛煉與營養(yǎng)綜合干預(yù)療法腸道微生物可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和腸-腦軸來影響老年人群的健康。 多樣化的腸道微生物已被證明是有益的；然而，老年人的腸道微生物往往不那么多樣化。 而營養(yǎng)和體力活動被認為是影響腸道菌群組成和多樣性的兩個主要因素［24］。

為預(yù)防再次住院，強化身體鍛煉與營養(yǎng)療法也已成為一項針對有住院史的老年患者的新型治療方法。 有證據(jù)表明，該方法具有調(diào)節(jié)老年人群腸道菌群的能力［25］，經(jīng)常有體力活動的老年人群體內(nèi)的微生物種群分布也更加均勻，此前已被證明為有益菌種的普氏桿菌豐度更高，胃腸道癥狀較少，且健康狀況更好［24］。 因此應(yīng)在住院結(jié)束時對患者的營養(yǎng)狀況和體力活動水平進行評估，從而制定個體化治療方案。

正如近期許多文獻所報道的，在出院時醫(yī)師可根據(jù)患者的體質(zhì)狀況和營養(yǎng)不良等情況對體育鍛煉和所需補充的營養(yǎng)類型提出建議。 Guevara-Cruz 等［26］在 1 065 名受試者中發(fā)現(xiàn)通過減少卡路里攝入、低飽和脂肪的膳食，結(jié)合每日增加步數(shù)的生活方式干預(yù)，可降低代謝綜合征和動脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險。

5 待深入研究的方向

相關(guān)的系統(tǒng)評價表明，對接受抗生素治療的老年住院患者給予益生菌可以降低住院期間發(fā)生CDI 的風(fēng)險［27］。但目前臨床上使用的益生菌在腸道原有微生物群中引入了單一或數(shù)個微生物種群。 而腸道微生物群組成和它隨者年齡增長的動態(tài)變化，對于以患者為中心的治療例如再住院、認知障礙的影響等仍是一個值得探討的問題。

有研究證明，針對老年住院患者的多重用藥與腸道菌群失調(diào)顯著相關(guān)，腸道菌群的物種豐富度減少，以及包括幽門螺桿菌在內(nèi)的大量類群的平均相對豐度發(fā)生顯著變化［2］。 若腸道菌群失調(diào)，也將對認知障礙的發(fā)病進程造成不良影響。 并且在2年隨訪后，腸道菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度能夠顯著預(yù)測死亡。 未來通過臨床實驗和干預(yù)研究可更好的定義老年住院患者與腸道菌群之間的聯(lián)系，并期待解決腸道菌群和衰老生理病理改變，及認知障礙之間的復(fù)雜關(guān)系。

目前已有充分的科學(xué)和臨床證據(jù)表明腸道微生物對大腦的影響，但沒有確鑿的證據(jù)表明，在雙向腸道-腦軸的概念下，大腦可以影響腸道微生物區(qū)系的變化。

早期的認知功能障礙尚無藥物治療干預(yù)措施，研究主要集中在認知刺激逆轉(zhuǎn)或減緩認知功能減退方面。 被診斷為輕度認知障礙的老年患者接受了正念意識練習(xí)的隨機對照試驗，該實驗測試了神經(jīng)心理評估、炎癥標(biāo)志物和腸道微生物區(qū)系。 研究結(jié)果顯示，老年患者認知障礙得到了改善，并與腸道細菌圖譜的變化有關(guān)。 這項研究首次表明，老年人群認知能力的改變會導(dǎo)致腸道微生物區(qū)系的相應(yīng)變化［28］。 這有力的表明，來自大腦不同部分的信號可以直接或間接地決定特定腸道微生物的數(shù)量，也是菌群-腸-腦軸的有待深入研究的方向之一。

6 結(jié)語

綜上所述，腸道菌群可用于預(yù)測老年人群的健康動態(tài)變化與疾病進展，尤其在出現(xiàn)認知障礙的老年住院患者中，腸道菌群的預(yù)測作用更加顯著。 腸道菌群失調(diào)也可加快神經(jīng)退行性疾病向殘疾、失能等結(jié)局的演變。 通過菌群來治療老年患者的認知障礙疾病是一種新的治療方向?！熬?腸-腦軸”也許是菌群、腸和大腦的新陳代謝以及疾病發(fā)生之間的重要連接節(jié)點，目前的研究趨勢也顯示會進一步對“菌群-腸-腦軸”的方向進行更深入的探索研究。