D-二聚體在血栓前狀態(tài)相關(guān)自然流產(chǎn)中的研究進(jìn)展

吳蔚波 梁若笳

引起自然流產(chǎn)的原因復(fù)雜，主要有胚胎因素、父親因素、母體因素、和環(huán)境因素等［1］。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)［2］，在妊娠早期流產(chǎn)標(biāo)本中檢測到的問題以染色體異常最多，占55.1%。另有研究發(fā)現(xiàn)［3-4］，自然流產(chǎn)系由于凝血異常，導(dǎo)致胎盤絨毛血管阻塞缺血壞死。在正常生理?xiàng)l件下，纖溶、凝血、抗凝是一個(gè)相互支持、相互制約、保持動(dòng)態(tài)平衡的系統(tǒng)。一些因素一旦打破平衡，使凝血功能異常增高而機(jī)體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，繼而引起微血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，形成血栓前狀態(tài)（PTS）［5］。正常妊娠過程中，機(jī)體為了保護(hù)婦女在分娩和流產(chǎn)時(shí)出血過多而處于低級(jí)別的高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為促凝因子水平升高，抗凝及纖溶系統(tǒng)受抑制［6］，孕婦隨著孕周的增加，D-二聚體生理性升高，然而，由于這樣的生理變化，孕婦形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。在病理情況下，PTS的形成包括遺傳因素和獲得性因素，獲得性PTS主要由于引起血液處于長期高凝狀態(tài)的條件和疾病組成。PTS在一般人群中的普遍患病率為3%～8%，在一項(xiàng)對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)婦女的研究中，排除其他因素，PTS的患病率達(dá)53.3%［7］。D-二聚體對(duì)于血栓性疾病的預(yù)測和診斷有意義［8-9］，且在孕早期預(yù)測子癇前期有診斷價(jià)值［10］。多項(xiàng)研究表明［3，11］，孕產(chǎn)期對(duì)D-二聚體進(jìn)行監(jiān)測，對(duì)于預(yù)防自然流產(chǎn)的發(fā)生，預(yù)測妊娠嚴(yán)重并發(fā)癥具有重要意義。本文根據(jù)近年來國內(nèi)外關(guān)于D-二聚體在診斷血栓前狀態(tài)相關(guān)自然流產(chǎn)及D-二聚體增高后的有效西醫(yī)治療、中醫(yī)治療等方面的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血栓前狀態(tài)相關(guān)自然流產(chǎn)D-二聚體水平變化

1.1 先兆流產(chǎn) 先兆流產(chǎn)作為早孕期婦科常見疾病，典型臨床表現(xiàn)是先有少量陰道出血，隨之出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或伴腰酸、腰痛，但婦科檢查宮頸口未開，無妊娠物排出，子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符［12］，若諸癥狀加重，出現(xiàn)陰道流液，有妊娠組織排出，則發(fā)展為難免流產(chǎn)。D-二聚體測定現(xiàn)已成為臨床輔助診斷先兆流產(chǎn)的重要指標(biāo)之一。谷美玉等［13］研究發(fā)現(xiàn)，以157例正常妊娠組為對(duì)照，184例患者的先兆流產(chǎn)組血漿D-二聚體水平明顯升高，且難免流產(chǎn)組血漿D-二聚體水平高于保胎成功組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血漿D-二聚體單獨(dú)判斷先兆流產(chǎn)預(yù)后的準(zhǔn)確率為81.52%，聯(lián)合子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI值）、阻力指數(shù)（RI值）判定先兆流產(chǎn)預(yù)后的準(zhǔn)確率為95.11%。提示監(jiān)測血漿D-二聚體對(duì)于先兆流產(chǎn)早期診斷、人工干預(yù)、改善妊娠結(jié)局有重要意義。在張麗萍等［14］研究中，選取842例早期流產(chǎn)孕婦，根據(jù)類型分為先兆流產(chǎn)組（251例）、難免流產(chǎn)組（87例）、不完全流產(chǎn)組（80例）、稽留流產(chǎn)組（424例）與正常妊娠組（70例）的孕早期女性對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)組AUC最高，為0.714，難免流產(chǎn)組的靈敏度最高，為 59.8%。將4個(gè)流產(chǎn)組合并后做ROC曲線，D-二聚體的AUC為0.677，當(dāng)D-二聚體截?cái)嘀禐?. 325 mg/L 時(shí)，靈敏度、特異度分別為 51.0%、80.0%。提示血漿D-二聚體診斷先兆流產(chǎn)的特異性及靈敏性較好。諸多臨床研究證實(shí)D-二聚體升高對(duì)于診斷和預(yù)測先兆流產(chǎn)有重要價(jià)值，但對(duì)其進(jìn)行人為干預(yù)的截?cái)嘀档拇_定仍未形成統(tǒng)一共識(shí)，林濤等［15］認(rèn)為血漿D-二聚體的臨界值是0.65 mg/L，AUC是0.89，陽性預(yù)測值90.24%，陰性預(yù)測值為72.67%。而其他研究認(rèn)為，D-二聚體水平在妊娠期間動(dòng)態(tài)升高，在妊娠期1～3月、4～6月、7～9月參考水平的上限分別為286 ng DDU/mL，457 ng DDU/mL，和644 ng DDU/mL［16］。但在現(xiàn)階段，對(duì)于先兆流產(chǎn)發(fā)展為難免流產(chǎn)的D-二聚體臨界值的確定仍存在較大爭議，需要大樣本、多中心研究，為D-二聚體建立新的閾值。

1.2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA） RSA是指與同一伴侶連續(xù)發(fā)生≥2次于20孕周前妊娠物或胎兒丟失（體重＜500 g）［17］。RSA是嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，其發(fā)生率在育齡期婦女中為1%～5%。但RSA患者再次妊娠后自然流產(chǎn)的發(fā)生率可達(dá)70%～80%。目前已知導(dǎo)致RSA的致病因素包括夫妻雙方染色體異常、自身免疫性疾病、存在血栓前狀態(tài)等，但仍有50%的RSA患者未能發(fā)現(xiàn)致病因素，這部分被稱為原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）。RSA患者高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶程度高于正常孕婦，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更高，D-二聚體水平顯著升高。D-二聚體、抗凝血酶III（AT-III）和蛋白C（PC）作為監(jiān)測血栓前狀態(tài)的重要指標(biāo)，對(duì)臨床指導(dǎo)用藥，提高胚胎存活率有重要臨床意義。吳劍鋒等［18］研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者與正常早孕組的D-二聚體、AT-III和PC結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。仝靜等［19］研究發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平異常升高在反復(fù)自然流產(chǎn)患者中更為常見；且復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的凝血功能與流產(chǎn)次數(shù)存在相關(guān)性［20］，吳劍鋒等［18］研究顯示，隨著流產(chǎn)次數(shù)增多，D-二聚體水平升高。在楊曉玲等［21］研究中，2～3次流產(chǎn)組、4次流產(chǎn)組、≥5次流產(chǎn)組的D-二聚體＞1.0 mg/L的人數(shù)比例逐級(jí)升高，但3組患者間D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但出現(xiàn)高凝狀態(tài)的人數(shù)中，3組患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明患者隨著流產(chǎn)次數(shù)增加發(fā)生血栓前狀態(tài)的可能性增大，凝血功能趨于紊亂。對(duì)于不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA），血漿D-二聚體水平同樣發(fā)揮重要作用。通過臨床試驗(yàn)，胡艷梅等［22］發(fā)現(xiàn)，孕早期正常妊娠組D-二聚體含量明顯低于不明原因URSA組（P＜0.05）；不明原因URSA組D-二聚體含量與子宮動(dòng)脈S/D比值呈正相關(guān)，正常妊娠組呈負(fù)相關(guān)。RSA和URSA患者D-二聚體水平較正常妊娠組升高，出現(xiàn)血栓前狀態(tài)的人數(shù)增多，且與流產(chǎn)次數(shù)呈正相關(guān)，D-二聚體作為反映凝血異常重要指標(biāo)，反復(fù)自然流產(chǎn)患者的PTS發(fā)生率達(dá)58.3%，故D-二聚體對(duì)于早期診斷發(fā)現(xiàn)RSA和URSA，盡早干預(yù)用藥，改善妊娠結(jié)局具有重要意義，已經(jīng)有研究指出，使用依諾肝素治療可以提高有或無血栓形成傾向RSA患者的活產(chǎn)率，特別是有4次流產(chǎn)經(jīng)歷的婦女［7］。且D-二聚體聯(lián)合子宮動(dòng)脈超聲、AT-III、和PC等指標(biāo)共同診斷準(zhǔn)確率將更高［18，23］，指導(dǎo)用藥的意義更加明確。

1.3 稽留流產(chǎn) 稽留流產(chǎn)屬于自然流產(chǎn)的特殊形式，是指胚胎或胎兒停止發(fā)育，但仍滯留在宮腔內(nèi)尚未自然排出，其容易合并凝血功能障礙，具有更大的危害性。近年來稽留流產(chǎn)檢出率比2002年前增高10倍以上［24］。國內(nèi)外學(xué)者近年來研究指出，稽留流產(chǎn)患者血液中存在凝血纖溶的異常狀態(tài)，并基于此給予低分子肝素、阿司匹林等抗凝治療，然而治療結(jié)局卻大相徑庭。2018年中國專家共識(shí)指出使用低分子肝素治療能否改善妊娠結(jié)局目前尚無根據(jù)［25］。王念念等［26］研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠組與稽留流產(chǎn)組相比，兩組D-二聚體及血小板（PLT）水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同時(shí)稽留組的血漿纖維蛋白（Fg）水平低于正常妊娠組，凝血酶原時(shí)間（PT）、AT-III、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）高于正常妊娠組（P＜0.05），表明未出現(xiàn)明顯的纖溶亢進(jìn)現(xiàn)象，血液呈現(xiàn)出低凝狀態(tài)。但張清華等［27］研究指出，稽留流產(chǎn)組纖維蛋白原和D-二聚體水平高于正常妊娠組（P＜0.05）；晚期稽留流產(chǎn)組患者纖維蛋白原和D-二聚體水平高于早期稽留流產(chǎn)組患者（P＜0.05）。張清華與王念念的研究結(jié)果截然相反，反映出現(xiàn)階段D-二聚體預(yù)測診斷稽留流產(chǎn)以及是否使用抗凝治療仍存在較大爭議，其價(jià)值有待進(jìn)一步大樣本驗(yàn)證，現(xiàn)仍缺乏循證醫(yī)學(xué)的有效認(rèn)證。故在預(yù)防和治療稽留流產(chǎn)過程中，需要嚴(yán)格把握抗凝治療的適應(yīng)證，避免濫用和超劑量使用抗凝藥物，保護(hù)母體和子代的健康。

2 西醫(yī)治療用藥

2.1 低分子肝素 凝血異常密切相關(guān)的自然流產(chǎn)，抗凝治療公認(rèn)為是行之有效治療方法。低分子肝素（LMWH）是凝血異常妊娠首選的抗凝藥物，但臨床應(yīng)用依然有爭議［28］。多項(xiàng)研究表明［29-31］，低分子肝素對(duì)預(yù)防治療D-二聚體升高有自然流產(chǎn)傾向，改善不良妊娠結(jié)局具有較好的療效。張秀杰等［32］研究發(fā)現(xiàn)，采用低分子肝素抗凝干預(yù)的試驗(yàn)組較常規(guī)保胎組的D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）水平降低，PT、APTT水平升高；且試驗(yàn)組足月率為75.00%高于對(duì)照組，早產(chǎn)率、流產(chǎn)率低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明聯(lián)用低分子肝素治療D-二聚體異常升高效果理想，有效改善凝血功能，且無不良反應(yīng)增加，用藥安全可靠。孫旸等［33］對(duì)LMWH治療后反復(fù)自然流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行Meta分析，納入1940例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組D-二聚體水平、流產(chǎn)率、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率、胎兒生長發(fā)育異常及胎死宮內(nèi)發(fā)生率均明顯降低（P＜0.05），活產(chǎn)率升高（P＜0.05）。目前證據(jù)顯示，與血栓前狀態(tài)相關(guān)的反復(fù)自然流產(chǎn)使用低分子肝素治療有效，且在臨床應(yīng)用廣泛，但其使用的指征、劑量、時(shí)間等有待形成統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)階段臨床醫(yī)師更多的依據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)用藥，且回訪研究較少，對(duì)于大劑量使用LMWH的母親及子代的長期健康觀察缺乏，尚需進(jìn)一步開展大樣本、多中心、高治療的研究予以驗(yàn)證。低分子肝素的抗凝治療還有助于改善凝血異常相關(guān)的胎兒生長受限情況。李春英等［34］研究中，胎兒生長受限組患者接受LMWH治療后AT-Ⅲ、PC水平，宮高、頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長、體重增長高于常規(guī)組，D-二聚體、臍血流RI、PI、S/D水平低于常規(guī)組，新生兒早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率低于常規(guī)組（均P＜0.05）。表明AT-Ⅲ、PC、D-二聚體可能參與胎兒生長受限的病理過程?？傊褂肔MWH抗凝治療可降低患者D-二聚體水平，提高AT-Ⅲ、PC活性，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育，改善臍血?jiǎng)恿W(xué)和妊娠結(jié)局，提高活產(chǎn)率，用藥過程中必須把握劑量、使用時(shí)間、控制使用指針，掌握好抗凝與出血間的平衡［35］。

2.2 阿司匹林 作為臨床常用抗凝藥物之一的阿司匹林，藥理作用是通過抑制前列腺素、花生四烯酸等炎癥介質(zhì)釋放，改善體內(nèi)炎性物質(zhì)的浸潤反應(yīng)，有助于抑制血栓的形成。ANA等［36］Mate分析認(rèn)為，單純應(yīng)用阿司匹林治療凝血異常的RSA效果不理想。臨床試驗(yàn)證明，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素具有協(xié)同抗血栓改善血栓前狀態(tài)的作用。李伏福等［37］研究中，觀察組給予阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療，對(duì)照組給予阿司匹林治療，觀察組患者足月產(chǎn)率、活產(chǎn)率均高于對(duì)照組，觀察組患者流產(chǎn)率低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、出血及凝血異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。張世嬌等［38］臨床試驗(yàn)結(jié)果示，觀察組治療后血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體含量低于治療前（P＜0.05），與前結(jié)論一致，表明阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合治療效果更理想，安全性高，是可靠的治療方法。

3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)無凝血異常自然流產(chǎn)的病名，但其臨床癥狀類似于中醫(yī)“滑胎”，且證型多屬于“腎虛血瘀”證。《素問·奇病論篇》 曰：“胞絡(luò)者，系于腎”。腎為先天之本，主生殖，胞脈系于腎，母體腎虛，胎元不健，胎動(dòng)不安，甚則進(jìn)展為屢孕屢墮。腎陽虛，腎氣溫煦鼓動(dòng)無力，氣血運(yùn)行受阻，瘀血成形。腎之陰陽互根互用，腎氣損傷，耗傷腎精，孕后腎精聚于胞宮養(yǎng)胎，血液運(yùn)行受阻更甚。腎虛為本，血瘀為標(biāo)，而腎愈虧血瘀更重，血瘀又導(dǎo)致腎愈虛。臨床上，歷代中醫(yī)大家大多應(yīng)用補(bǔ)腎祛瘀、健脾益氣、固腎安胎等作為治療原則。柴巖松［39］在補(bǔ)腎滋養(yǎng)化瘀的基礎(chǔ)上對(duì)癥用藥，截?cái)嗄I虛血瘀的循環(huán)是保胎成功的關(guān)鍵。其在創(chuàng)立的“婦人三論”中強(qiáng)調(diào)腎精之顧護(hù)，肝腎陰血之調(diào)養(yǎng)，不急于備孕，調(diào)理至蓄“水”待其滿，去除“亂石雜草”，培育優(yōu)良“種子”。付志紅等［40］認(rèn)為滑胎主要由于腎陽虧虛，失于溫煦，寒凝成瘀，故治療上以溫腎養(yǎng)肝、補(bǔ)血活血、通補(bǔ)奇經(jīng)為治法，自擬葉氏通補(bǔ)奇經(jīng)丸聯(lián)合阿司匹林腸溶片100 mg/d，對(duì)證屬寒凝血瘀的RSA患者進(jìn)行孕前治療，用藥后患者手足不溫、腰膝酸亂等虛寒象大減，最終順利生產(chǎn)。章勤等［41］以補(bǔ)腎培脾為安胎之常法，其認(rèn)為補(bǔ)腎為固態(tài)之本，培脾為益血之源，本固血沖，沖任和調(diào)，則胎安，臨床上應(yīng)用何氏婦科驗(yàn)方“何氏安胎飲”，并酌情加減當(dāng)歸、川芎、赤芍等活血養(yǎng)血藥，取“祛瘀不傷正”之意，患者服用1周后，血漿D-二聚體由740μg/L下調(diào)至480μg/L。劉昱磊等［42］研究中，予D-二聚體增高的先兆流產(chǎn)22 例患者口服補(bǔ)腎健脾活血化瘀中藥治療12個(gè)月，用藥后治愈10例，有效8例，無效4例，總有效率81.8%。中醫(yī)治療高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓前狀態(tài)的療效可靠，副作用小，安全可靠，具有獨(dú)特優(yōu)勢，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗凝相關(guān)性治療研究不完善，用藥局限，尚無精細(xì)診療規(guī)范的情況下，中醫(yī)藥的治療更易被患者接受。然而中醫(yī)界對(duì)于這類型疾病尚沒有形成統(tǒng)一公認(rèn)的病名、病因病機(jī)、辨證分型，仍需要開展系統(tǒng)性、大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)與展望

妊娠婦女監(jiān)測D-二聚體水平對(duì)于預(yù)測和治療凝血異常自然流產(chǎn)具有重要意義。先兆流產(chǎn)中，D-二聚體水平變化特異性和敏感性高，單獨(dú)診斷準(zhǔn)確率＞80%，但其與難免流產(chǎn)的臨界值的確定存在爭議。D-二聚體對(duì)于及早診斷RSA，及早干預(yù)用藥，改善妊娠結(jié)局意義重大，其聯(lián)合子宮動(dòng)脈超聲、AT-III、PC等指標(biāo)共同診斷準(zhǔn)確率將更高。D-聚體用于診斷和預(yù)測稽留流產(chǎn)的價(jià)值現(xiàn)仍缺乏循證醫(yī)學(xué)的有效認(rèn)證。在預(yù)防和治療稽留流產(chǎn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格把握抗凝治療適應(yīng)證。盡早人為干預(yù)治療保胎，對(duì)于妊娠成功率的提高大有裨益。與凝血異常密切相關(guān)的自然流產(chǎn)，抗凝治療公認(rèn)為行之有效。LMWH是妊娠期首選的抗凝藥物，其對(duì)于凝血異常相關(guān)的反復(fù)自然流產(chǎn)有明顯療效。單純應(yīng)用阿司匹林治療效果不佳，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療效果理想，安全性高，是可靠的治療方法。中醫(yī)治療高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓前狀態(tài)具有獨(dú)特優(yōu)勢，“腎虛血瘀”為主要病因病機(jī)，中醫(yī)藥治療更易被患者接受，但中醫(yī)界對(duì)于這類型疾病尚缺乏統(tǒng)一共識(shí)。