兒童腸道感染鼠傷寒沙門菌的臨床特征及耐藥性分析

王丹純，謝舒涵

（1.汕頭市中心醫(yī)院檢驗科，廣東 汕頭 515041；2.嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，廣東 梅州 514015）

沙門菌是可引起人畜共患性疾病的革蘭陰性腸桿菌[1]。目前沙門菌的血清型有多種，最常見的是鼠傷寒沙門菌血清型。該菌可通過多種途徑感染人體，最常見的是通過污染的食物或水經(jīng)口傳播[2]。兒童的免疫力低下，是鼠傷寒沙門菌的主要致病人群。目前臨床廣泛應(yīng)用廣譜抗生素進行治療，導(dǎo)致該菌的耐藥性也不斷增加[3]。本文對兒童腸道感染鼠傷寒沙門菌的臨床特征及耐藥情況進行回顧性分析，為臨床對該菌合理使用抗生素提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019—2021 年因腸道感染鼠傷寒沙門菌在汕頭市中心醫(yī)院兒童分院住院的患兒224 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）大便培養(yǎng)證實為鼠傷寒沙門菌感染；（2）年齡＜14周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同一患兒培養(yǎng)結(jié)果相同的重復(fù)分離菌株；（2）合并其他系統(tǒng)感染。本研究經(jīng)汕頭市中心醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

通過我院檢驗系統(tǒng)和病歷系統(tǒng)收集患兒的基本信息、臨床表現(xiàn)（包括發(fā)熱、腹痛腹瀉、大便情況、膿毒血癥等）、實驗室檢測指標(biāo)等，采用WHONET 軟件收集患兒藥敏結(jié)果?；純河谌朐寒?dāng)天留取糞便，細(xì)菌的培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗均按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》第4版[4]標(biāo)準(zhǔn)進行操作，細(xì)菌的鑒定和藥敏試驗采用VITEK 2 COMPACT全自動微生物分析儀（法國生物梅里埃公司） 進行操作，質(zhì)控菌株采用大腸埃希菌ATCC 25922。藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2021年版抗微生物藥物敏感性試驗標(biāo)準(zhǔn)。采用沙門菌診斷血清（寧波天潤生物藥業(yè)有限公司）進行血清分型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染情況

2019—2021 年總共有224 例患兒腸道感染鼠傷寒沙門菌，感染人數(shù)逐年明顯增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=448.0，P＜0.05）。另外，不同季節(jié)兒童感染鼠傷寒沙門菌的發(fā)病率也不同，發(fā)病高峰期主要集中在夏季和秋季，占比高達(dá)72.32%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=672.0，P＜0.05）。見表1。

表1 2019—2021年鼠傷寒沙門菌感染情況［例（%）］

2.2 感染人群分布

224例患兒中，男141例，女83例，男女比例是1.7∶1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=224.0，P＜0.05）。發(fā)病年齡為15 d～13歲，其中，0～6個月45例（20.09%），7 個月～1 歲65 例（29.02%），1～2歲102 例（45.54%），＞2 歲12 例（5.36%），可見主要發(fā)病人群是2 歲以下嬰幼兒，占比高達(dá)94.64%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=672.0，P＜0.05）。

2.3 臨床特點

224 例患兒中，首次感染鼠傷寒沙門菌214例，第2 次感染10 例。209 例（93.30%）患兒出現(xiàn)發(fā)熱，合并驚厥的14 例（6.25%）。207 例（92.42%）出現(xiàn)腹瀉，其中，大便＜5 次/d 的64 例（28.57%），6～10次/d的99例（44.20%），＞10次/d的61 例（27.23%）；大便性狀異常的占90%以上，其中，糊狀的190 例，水樣的22 例，黏液狀的5例，而正常性狀的僅有7例。出現(xiàn)膿毒血癥21例（9.37%），嘔吐54 例（24.11%），咳嗽咳痰37例（16.52%）。

2.4 實驗室檢查

血常規(guī)白細(xì)胞升高有128例（57.14%），超敏C 反應(yīng)蛋白升高有148 例 （66.07%），C 反應(yīng)蛋白升高有168例（75.00%），血清降鈣素原升高的有213例（95.09%），低鈉血癥162例（72.32%），低鉀血癥14 例（6.25%），酸中毒148 例（66.07%）。心肌酶均有部分升高，其中，肌酸激酶同工酶升高有147 例（65.63%），谷草轉(zhuǎn)氨酶升高有61 例（27.23%），其他肝功能相關(guān)指標(biāo)基本正常。

2.5 藥敏試驗結(jié)果

鼠傷寒沙門菌對碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、厄他培南）的敏感率達(dá)100%，對哌拉西林/他唑巴坦敏感率96.43%；對于頭孢類抗生素，三代頭孢的敏感率由高到低依次為頭孢哌酮/舒巴坦（92.86%）、頭孢他啶（84.82%）、頭孢曲松（78.13%），四代頭孢吡肟敏感率為86.16%；對于其他藥物，阿莫西林克拉維酸的敏感率較好（80.80%），見表2。

表2 鼠傷寒沙門菌藥敏試驗結(jié)果［n=224，株（%）］

3 討論

沙門菌廣泛分布于自然界，是人畜共患的一類致病菌。現(xiàn)有血清型2 500多種，其中最常見的是鼠傷寒沙門菌血清型[5]。每年全世界約9 000多萬人感染沙門菌，而死于沙門菌感染的約15萬人[6]。鼠傷寒沙門菌感染的群體廣泛，各年齡段均可發(fā)生感染，但更容易發(fā)生在免疫力低下的兒童患者中[7]，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。本組病例的發(fā)病人群2 歲以下患兒占94.6%，原因可能是：（1）嬰幼兒消化系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，胃酸及各種胃酶的活性較低[8-9]；（2）嬰幼兒免疫力低下，致病所需細(xì)菌量相對較少[10]；（3）嬰幼兒胃排空速度較快，致使胃液的滅菌能力也較差[7]。性別上，男女比是1.7∶1，這可能與男孩子比較好動，活動范圍相對較廣有關(guān)[11]。本次收集的病例發(fā)病時間在全年各個月份均可出現(xiàn)，其中，高發(fā)季節(jié)在夏秋季，占比達(dá)72.32%，這可能由于夏秋季氣溫較高，比較適合鼠傷寒沙門菌的生長繁殖，更容易通過多種途徑污染各種食物，而且夏秋季人們外出活動增加[11-12]。由于鼠傷寒沙門菌主要是通過食物和水源經(jīng)口傳播，感染多與進食衛(wèi)生有關(guān)。因此，需要進一步加強人們對鼠傷寒沙門菌的防范意識，特別需要提高家長的衛(wèi)生意識，規(guī)范其喂養(yǎng)習(xí)慣，避免免疫力低下的嬰幼兒發(fā)生鼠傷寒沙門菌腸炎。

本研究患兒的臨床癥狀主要是發(fā)熱、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膿毒血癥。大部分患兒的大便次數(shù)增多，大便性狀異常。鼠傷寒沙門菌發(fā)生腸道感染的發(fā)病機制主要與產(chǎn)生侵襲性腸毒素有關(guān)，該菌進入腸道后，黏附于腸黏膜上皮細(xì)胞，進而釋放腸毒素，使腸黏膜出現(xiàn)充血、水腫、出血等炎癥反應(yīng)[7]，嚴(yán)重者可入血引起血流感染，進而出現(xiàn)膿毒血癥。

本研究中，大部分患兒的感染相關(guān)指標(biāo)如血常規(guī)白細(xì)胞、超敏C反應(yīng)蛋白、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均有升高，無明顯特異性，而大便細(xì)菌培養(yǎng)出鼠傷寒沙門菌對本病的診斷具有確診意義。因此，及時進行大便細(xì)菌培養(yǎng)對本病的確診和治療至關(guān)重要。另外，患兒合并低鈉血癥主要是多次腹瀉造成脫水，而多次腹瀉也造成腸道內(nèi)堿性物質(zhì)丟失而出現(xiàn)酸中毒?；純焊腥局饕奂跋到y(tǒng)，部分患兒可伴有心肌酶升高，但無明顯癥狀，其他系統(tǒng)如肝、腎等較少累及。

對于糞便中培養(yǎng)出沙門菌，藥敏試驗報告中要報多少種藥物，目前仍存在多種爭議。根據(jù)CLSI 的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)糞便中分離出沙門菌時，只有氨芐西林、氟喹諾酮類和磺胺甲唑-甲氧芐啶才能定期報告。但不同地區(qū)對以上這幾種藥的耐藥率卻不盡相同，若僅報告這幾種藥對于臨床局限性太大。因此，大部分醫(yī)院仍是按照腸桿菌的用藥標(biāo)準(zhǔn)來報告。對于鼠傷寒沙門菌腸道感染的患兒，如果使用大劑量廣譜抗生素治療，會導(dǎo)致腸道內(nèi)正常菌群也被殺滅，無法和鼠傷寒沙門菌致病菌競爭和對抗，導(dǎo)致大量耐藥菌在腸道內(nèi)增殖，無法有效控制病情[7]。另外，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，加上該菌基因突變、耐藥質(zhì)粒再組合等使其耐藥菌株增加，目前對該菌的治療已成為臨床面臨的嚴(yán)峻問題[13-14]。因此，合理選擇敏感的抗生素，對治療至關(guān)重要。本組病例中，對藥物的敏感度從高到低依次為亞胺培南和厄他培南、替加環(huán)素、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、阿莫西林克拉維酸、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、左氧氟沙星。對碳青霉烯類敏感率100%，但碳青霉烯類級別較高，不作為治療首選的抗生素，常用于低級別抗生素治療無效后才選擇使用。替加環(huán)素是新型的抗生素，一般適用于18 歲以上患者，8 歲以下的兒童目前尚未建立其適用的安全性和有效性。對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率在90%以上，可作為治療鼠傷寒沙門菌腸炎首選藥物，可能與這兩種抗生素含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑有關(guān)，使抗生素中的β內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解而失去抗菌作用。而阿莫西林/克拉維酸的敏感率是80.80%，相對于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率會稍低，可能是因為他唑巴坦和舒巴坦的抑酶譜比克拉維酸廣，且對酶的作用強度由強到弱依次為他唑巴坦、舒巴坦、克拉維酸。因此，對于鼠傷寒沙門菌腸炎的患兒，含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物敏感度由高到低依次為的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸。本研究中第三代頭孢類抗生素的敏感度亦較高，由高到低依次為頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢曲松。而復(fù)方新諾明、左氧氟沙星的耐藥率較高，可能是因為這兩種藥物作為CLSI要求報告藥敏結(jié)果的藥，臨床經(jīng)驗性廣泛使用，造成耐藥率升高。因此，對于鼠傷寒沙門菌腸炎的患兒，β酰胺類藥物中的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦可作為一線用藥，而阿莫西林克拉維酸和其他三代頭孢如頭孢他啶、頭孢曲松可作為二線用藥。由于不同患兒對某種抗生素有不同的耐藥性，在藥敏結(jié)果未能及時出來且治療欠佳的情況下，需根據(jù)經(jīng)驗及時更換抗生素，再根據(jù)藥敏結(jié)果及時調(diào)整用藥，才能保證治療效果，減少耐藥的發(fā)生[7]。

綜上所述，鼠傷寒沙門菌腸炎的發(fā)病人群主要是2 歲以下嬰幼兒，多發(fā)病于夏秋季，發(fā)病的癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、大便次數(shù)增多、低鈉血癥、酸中毒等，主要依據(jù)大便細(xì)菌培養(yǎng)診斷。一線用藥首選哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，二線用藥選擇阿莫西林克拉維酸、頭孢他啶、頭孢曲松，治療效果不佳時選擇碳青霉烯類，及時地診斷和選擇合理的抗生素對患兒的預(yù)后有重要的影響。