抗精神病藥物治療對精神分裂癥患者外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值的影響

蘇鏡豐，馮 霞，趙穎琳，方澤漫，張瀚迪

（汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心，廣東 汕頭 515065）

免疫功能紊亂是精神分裂癥發(fā)病原因的重要假說，炎癥增加精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險，并可能影響精神分裂癥的癥狀表現(xiàn)、功能水平以及治療反應(yīng)[1]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）是近年來提出的一類新的反映系統(tǒng)炎癥的生物學(xué)指標(biāo)[2]，這類指標(biāo)比細(xì)胞因子、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）等傳統(tǒng)指標(biāo)更加經(jīng)濟(jì)、方便且容易測量。近年來研究[3-6]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者發(fā)作期外周血NLR和MLR顯著增高，提示NLR和MLR可能可以作為精神分裂癥疾病狀態(tài)的標(biāo)志物。然而，NLR 和MLR 水平是否受抗精神病藥物影響，是否和疾病癥狀存在關(guān)聯(lián)，尚無確切結(jié)論[7]。CRP是經(jīng)典的反映系統(tǒng)炎癥的指標(biāo)，既往研究顯示CRP與精神分裂癥存在密切關(guān)聯(lián)[8]。本研究探討住院精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥物治療后外周血NLR、MLR 和CRP 的變化，及其與精神病性癥狀、藥物劑量之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2020年6月—2021年12月于汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心住院部招募的39例急性期精神分裂癥患者，其中男性24 例，女性15 例，年齡（30.3±8.6） 歲，發(fā)病年齡為 27.0（22.0，30.0）歲，病程為36.0（12.0，48.0）個月，受教育年限12.0（9.0，15.0）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《國際疾病分類》第10版中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）年齡16～60歲，性別不限；（3）病程＜5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往或目前有腦器質(zhì)性疾病或頭顱外傷，有癲癇發(fā)作史；（2）嚴(yán)重軀體疾病史，嚴(yán)重語言或聽力障礙，無法正常交流；（3）酒精依賴與物質(zhì)濫用；（4）妊娠及哺乳期的婦女；（5）既往及目前存在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；（6）過去6 個月存在物質(zhì)依賴（吸煙、社交性飲酒除外）；（7）近6個月曾使用過電休克治療；（8）可能導(dǎo)致血常規(guī)、CRP異常的疾??；（9）CRP濃度＞10 mg/L。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表問卷陽性和陰性精神癥狀評定量表（Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS）[10]：用于評定受檢者精神病性癥狀的他評量表，包括7個條目陽性癥狀、7 個條目陰性癥狀、16 個條目一般病理癥狀等的3 個分量表。各條目采用1（無）～7（極重度）7級計分，得分越高表示該項精神癥狀愈明顯。一般人口學(xué)資料問卷：包括姓名、性別、填表日期、身高、體重、首次發(fā)病年齡、病程、文化程度等內(nèi)容。

1.2.2 實驗流程精神分裂癥患者經(jīng)篩查符合入組條件后入組，入組后填寫一般人口學(xué)資料問卷，在入院第2 天早晨抽取空腹靜脈血，電阻抗法檢測血常規(guī)，免疫熒光層析法檢測CRP，完成PANSS 量表評估。4 周后再次復(fù)查血常規(guī)及CPR，再次評估PANSS 量表。入組對象經(jīng)過精神科主治醫(yī)生的評估，量表亦為精神科主治醫(yī)師完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，治療前后組間比較用配對樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用配對樣本秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較用χ2檢驗。治療前后PANSS 量表得分差值與NLR、MLR 差值的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PANSS得分

精神分裂癥患者PANSS 總量表、陽性分量表、陰性分量表、一般分量表的得分在治療前后的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.001），見表1。

表1 精神分裂癥患者治療前后PANSS得分（n=39）

2.2 外周血NLR、MLR與CRP水平

精神分裂癥患者治療前外周血NLR 為2.13（1.56，2.82），高于治療后1.64（1.40，2.04），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-3.169，P=0.002）。治療前外周血MLR 為0.27（0.22，0.36），治療后為0.23（0.19，0.29），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.704，P=0.088）。患者治療前后外周血CRP 及超敏CRP 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05），見表2。

表2 精神分裂癥患者治療前后CRP水平［例（%），n=39］

2.3 精神癥狀的改善與NLR、MLR 等的相關(guān)分析

精神分裂癥患者治療前后PANSS 陰性分量表得分差值與NLR 差值呈正相關(guān)（r=0.439，P=0.005），見表3?；颊咦≡浩陂g的總用藥量、平均日用藥量與治療后NLR 下降水平均不存在相關(guān)性（r=0.075，P=0.667；r=-0.246，P=0.143），總用藥量、平均日用藥量與治療后NLR 水平也不存在相關(guān)性 （r=-0.040，P=0.815；r=-0.184，P=0.276）。本研究使用經(jīng)典平均計量法[11]，將患者入院后使用的抗精神病藥物總量轉(zhuǎn)換為氯丙嗪的總量，有2例患者使用的藥物無法轉(zhuǎn)換，所以未納入分析。

表3 精神分裂癥患者治療前后PANSS 量表得分差值與NLR、MLR差值的相關(guān)系數(shù)（n=39）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)急性期精神分裂癥患者經(jīng)過4 周住院抗精神病藥物治療，其外周血NLR 較入院時基線水平顯著下降，而MLR 及CRP 水平無變化。治療前后NLR 的差值與PANSS 陰性癥狀分量表得分差值正相關(guān)，但與陽性癥狀分量表、一般病理癥狀分量表和量表總分差值不存在相關(guān)性，與抗精神病藥物的使用劑量也不存在相關(guān)性。這些結(jié)果支持精神分裂癥的免疫炎癥發(fā)病假說，提示抗精神病藥物治療可能具有降低NLR 的作用，而外周血NLR 可能可以作為一種精神分裂癥疾病狀態(tài)的指標(biāo)，其降低程度能夠反映精神分裂癥陰性癥狀的改善程度。

抗精神病藥物對于精神分裂癥患者NLR 影響的既往研究結(jié)果并不一致。有研究[12-13]比較未用抗精神病藥患者與用藥患者的NLR 水平，發(fā)現(xiàn)NLR不存在差異。但另外一項大樣本量的研究[5]發(fā)現(xiàn)未用藥患者的NLR 顯著高于正在用藥的患者。然而這些研究都是橫斷面研究，無法排除患者的個體差異以及精神分裂癥本身的異質(zhì)性對NLR 的可能影響。與本研究采用的方法類似，有研究[4,14-15]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過抗精神病藥物治療后患者的外周血NLR 顯著降低，這與本研究的結(jié)果一致。有研究[16]發(fā)現(xiàn)難治性精神分裂癥患者經(jīng)治療后，NLR 無顯著下降，而治療反應(yīng)好的患者，NLR 顯著下降。這些結(jié)果提示抗精神病藥物可能具有降低外周血NLR的作用，也表明外周血NLR 可能是精神分裂癥疾病狀態(tài)的一種標(biāo)志物，NLR 升高反映疾病處于發(fā)作期，而NLR 下降反映疾病進(jìn)入緩解期?？咕癫∷幬镏委熃档屯庵苎狽LR 的機(jī)制尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物的劑量可能和NLR 的降低程度有關(guān)，一項研究[17]發(fā)現(xiàn)長期使用抗精神病藥物比短期使用抗精神病藥物治療能夠更大程度地降低NLR，另一項研究[4]發(fā)現(xiàn)在首發(fā)精神病患者中，6周抗精神病藥物治療的總劑量和中性粒細(xì)胞降低程度呈負(fù)相關(guān)。然而，本研究發(fā)現(xiàn)NLR 的降低與治療期間使用的抗精神病藥物總劑量或平均日劑量均不存在相關(guān)性?？赡茉蚴巧鲜鲅芯恐腥虢M的患者使用了多種不同類型的抗精神病藥物，而這些藥物對于NLR的影響可能并不相同。

既往研究[18-20]表明高NLR 并不是精神分裂癥的特定特征，在雙相情感障礙、抑郁癥和強迫癥等精神疾病中均有NLR 的升高。患者從發(fā)作到緩解，NLR 顯著降低[15]。這些結(jié)果提示NLR 不是疾病診斷的特異性標(biāo)志物，NLR 升高提示炎癥可能是這些不同疾病的共有病理基礎(chǔ)。近年來研究[21]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病都存在重疊的遺傳基礎(chǔ)及病理生理改變。免疫炎癥發(fā)病機(jī)制也是情感性精神障礙的主要發(fā)病假說之一，而關(guān)于精神疾病的分類方法，也提出了以癥狀維度和神經(jīng)生物學(xué)測量為基礎(chǔ)的新的分類方法[22-23]。上述研究表明目前不同分類的精神疾病之間并不存在絕對的分隔界限，而NLR 更可能是某類癥狀或病理狀態(tài)的標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)急性期精神分裂癥患者治療后MLR 無顯著改變，這和之前的研究[4,24]結(jié)果一致。但也有研究[15]發(fā)現(xiàn)MLR在治療后降低。

本研究也存在一些局限性：（1）缺乏健康對照組，無法探究精神分裂癥患者與健康對照組之間炎癥指標(biāo)的差異；（2）沒有控制某些可能影響炎癥指標(biāo)的混雜因素，如吸煙、代謝綜合征相關(guān)指標(biāo)、應(yīng)激狀態(tài)等；（3）CRP 測量只有一個范圍，而沒有具體的數(shù)值，可能會影響結(jié)果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者經(jīng)過抗精神病藥物治療后外周血NLR 下降，NLR 降低程度與陰性癥狀的改善存在相關(guān)性。這些結(jié)果提示抗精神病藥物可能影響NLR，NLR 可能可以作為精神分裂癥疾病狀態(tài)的標(biāo)志物。