基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用

陳天翱，陳翱天，陳封政

（1.西南交通大學(xué) 利茲學(xué)院，四川 成都 610000；2.北京交通大學(xué) 計算機(jī)與信息技術(shù)學(xué)院，北京 100044；3.樂山師范學(xué)院 化學(xué)與資源環(huán)境學(xué)院，四川 樂山 614000）

中藥和西藥是生活中常見的不同類型的藥物，它們治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理是類似的，都是藥物中的化學(xué)物質(zhì)與人體靶標(biāo)結(jié)合后調(diào)節(jié)機(jī)體生理代謝過程而發(fā)揮作用，但中藥又很獨特，它是一種多成分、多靶點協(xié)同作用的混合藥物。中藥成分復(fù)雜，按照傳統(tǒng)方法來研究中藥費時、費力、效率低下，因此可以將西藥的研發(fā)模式——“化學(xué)物質(zhì)—人體靶標(biāo)—疾病”應(yīng)用于中藥研發(fā)。隨著計算機(jī)科學(xué)、大數(shù)據(jù)科學(xué)、人工智能、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)的技術(shù)進(jìn)步及融合發(fā)展，基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)逐步發(fā)展并快速成長。

1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的起源

借助人工查閱海量專業(yè)文獻(xiàn)，建立各種類型的數(shù)據(jù)庫，比如中藥化合物成分庫、化合物的物理化學(xué)性質(zhì)庫、化合物分子三維結(jié)構(gòu)庫、人體靶標(biāo)庫、疾病信息庫，然后通過藥物成分與靶標(biāo)的對應(yīng)關(guān)系、靶標(biāo)與疾病的對應(yīng)關(guān)系，借助計算機(jī)語言，通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)庫整合，形成一個基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究模型，并應(yīng)用于現(xiàn)代化中藥研究中。

國內(nèi)有關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的最早報道見于中國中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所劉德麟研究員團(tuán)隊2006年的2篇文獻(xiàn)，他們認(rèn)為可以用中藥分子方劑取代中藥方劑[1]，并運用中醫(yī)的經(jīng)驗和理論，提出創(chuàng)造新的、先進(jìn)的藥理理論與藥物分子方劑學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)藥[2]。2007年，清華大學(xué)李梢[3]提出了基于網(wǎng)絡(luò)的中藥方劑學(xué)研究框架的構(gòu)建。同年，英國科學(xué)家HOPKINS首次明確提出了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”（network pharmacology）的概念[4]。2008年，英國科學(xué)家SANDERS等[5]討論了相關(guān)的分子和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)麻醉劑作用于G蛋白偶聯(lián)受體，HOPKINS[6]認(rèn)為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是藥物發(fā)現(xiàn)的下一個新模式。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的出現(xiàn)為困境中的新藥研發(fā)帶來了新的光明[7]，美國科學(xué)家BIANCHI[8]討論了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與靶標(biāo)的關(guān)系，英國科學(xué)家JANGA和TZAKOS[9]認(rèn)為通過基因組學(xué)方法可將藥物成分-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)綜合應(yīng)用于藥物研發(fā)。

2006—2009年有關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的論文不足10篇，是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的開創(chuàng)和奠基過程。從2011年開始將計算機(jī)模擬引入相關(guān)研究之后[10-14]，相關(guān)論文數(shù)量開始呈倍數(shù)增長。2019年以“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”為“篇關(guān)摘”檢索詞在中國知網(wǎng)（https://cnki.net/）搜索，相關(guān)論文有1 100篇，2020年相關(guān)論文暴增到1 800余篇，2021年相關(guān)論文已達(dá)到驚人的3 300余篇。

2 基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用

2.1 中藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫與網(wǎng)絡(luò)建設(shè)情況

基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究中主要集中于《中國藥典》記載的藥物。2002年，相關(guān)學(xué)者開發(fā)了一個數(shù)據(jù)庫TCM Database@Taiwan（http://tcm.cmu.edu.tw/），包含了443味中藥，該數(shù)據(jù)庫中的化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過了計算機(jī)模擬篩選，能用于計算機(jī)輔助藥物設(shè)計。2013年，華東師范大學(xué)薛瑞超開發(fā)了TCMID中藥綜合數(shù)據(jù)庫（http://www.megabionet.org/tcmid/，現(xiàn)已無法使用）[15]，該數(shù)據(jù)庫收集了8 159味中藥，并通過網(wǎng)絡(luò)挖掘技術(shù)和數(shù)據(jù)庫整合技術(shù)將3 791種疾病，6 828種藥物和17 521種疾病蛋白關(guān)聯(lián)起來，但由于數(shù)據(jù)收集過程依賴自動化的爬取方法，導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量有所欠缺。2015年西北農(nóng)林科技大學(xué)開發(fā)了一個整合了藥物化學(xué)、藥代動力學(xué)和藥物-靶標(biāo)蛋白-疾病網(wǎng)絡(luò)的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺 TCMSP（https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）[16]，收集了《中國藥典》中的500味中藥中30 069個化學(xué)成分，該數(shù)據(jù)庫形成了一個全面的中藥-活性成分-人體靶標(biāo)-疾病互相作用的網(wǎng)絡(luò)，是一個集大成的融合數(shù)據(jù)庫。

上述多種數(shù)據(jù)庫的建設(shè)基本形成了多種網(wǎng)絡(luò)：（1）中藥成分、組分或中藥材與靶點、疾病的相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)（“中藥-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)）。通過該網(wǎng)絡(luò)評價中藥不同配伍調(diào)控生物網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)弱程度，揭示方劑配伍的科學(xué)內(nèi)涵。（2）“疾病-基因-靶點”網(wǎng)絡(luò)。通過該網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)成分的作用靶點和途徑，提高對中藥藥效和作用機(jī)制的認(rèn)識。（3）藥性、功能主治、毒副作用等屬性為基礎(chǔ)的網(wǎng)絡(luò)。通過該網(wǎng)絡(luò)能闡述中藥藥性與療效間的相關(guān)性。

2.2 基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥的主要模式

基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究的主要模式有：單一化學(xué)成分-單一靶標(biāo)-單一疾病、單一化學(xué)成分-多靶標(biāo)-多種疾病、單味中藥-單一靶標(biāo)-單一疾病、單味中藥-多靶標(biāo)-多種疾病、復(fù)方中藥-單一靶標(biāo)-單一疾病、復(fù)方中藥-多靶標(biāo)-多種疾病等多種模式。其中單一化學(xué)成分-單一靶標(biāo)-單一疾病相對簡單，復(fù)方中藥-多靶標(biāo)-多種疾病等多種模式則顯得非常復(fù)雜。比如聶承冬等[17]以單味中藥連翹為研究對象，通過數(shù)據(jù)挖掘和TCMSP數(shù)據(jù)庫，獲得了連翹中的26種化學(xué)成分，然后通過多靶標(biāo)等數(shù)據(jù)庫，確定了連翹主要成分的561個基因靶點，然后將癌癥相關(guān)基因于藥物靶點映射，最終確定連翹抗腫瘤的靶點基因為186個，發(fā)現(xiàn)了AKT1、IL-6、ESR1、CCND1等關(guān)鍵靶點及 20條信號通路，揭示了連翹抗腫瘤的分子機(jī)制。王博龍等[18]以冠心寧注射液為研究對象，通過TCMSP數(shù)據(jù)庫平臺獲得了11種有效化學(xué)成分，通過靶點數(shù)據(jù)庫篩選出了142個潛在的治療心血管疾病的靶點，發(fā)現(xiàn)了20條相關(guān)信號通路，闡明了冠心寧注射液通過促纖溶、抗炎、調(diào)節(jié)激素、抗氧化、抗凝以及維持心血管功能穩(wěn)態(tài)等作用治療心血管疾病的機(jī)理。

2.3 基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥的基本流程

基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究的基本流程：從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫選取活性成分，然后通過數(shù)據(jù)庫中活性化合物的ADME參數(shù)中的口服利用度參數(shù)、類藥性參數(shù)、小腸上皮細(xì)胞滲透性參數(shù)及藥物半衰期參數(shù)等確定出“有效候選成分”；然后繼續(xù)從數(shù)據(jù)庫中獲得“有效候選成分”所對應(yīng)的“靶標(biāo)”和“疾病信息”，從而建立起中藥活性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)和靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)，通過專用軟件，對中藥活性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)和靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行整合，構(gòu)建出中藥活性成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)，從而預(yù)測中藥的治病機(jī)理；然后在借助計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測的基礎(chǔ)上，通過實驗?zāi)Ｐ蛯Y選出的化學(xué)成分進(jìn)行靶點實驗驗證，從而促進(jìn)中藥的深度研發(fā)。

3 基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及前景

在計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究領(lǐng)域里發(fā)文數(shù)量最多的國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)包括北京中醫(yī)藥大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)?？牧孔疃嗟膰鴥?nèi)期刊分別是《中草藥》《中國中藥雜志》《北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報》《世界中醫(yī)藥》和《中國實驗方劑學(xué)雜志》。

目前計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用于中藥研究正快速蓬勃發(fā)展，比如中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫、靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫及疾病數(shù)據(jù)庫的完善及整合技術(shù)，以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)癥候?qū)W相結(jié)合，以疾病或癥候生物分子網(wǎng)絡(luò)為靶標(biāo)，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)計算機(jī)模擬和實驗，闡述了傳統(tǒng)方劑學(xué)的作用機(jī)理與現(xiàn)代藥理活性，為科學(xué)理解中醫(yī)藥內(nèi)涵提供了一些全新的方法[19-21]。此外，提出了計算機(jī)模擬與實驗相結(jié)合的、以“網(wǎng)絡(luò)計算-組合干預(yù)-協(xié)同模塊”為特點的、復(fù)雜疾病精準(zhǔn)預(yù)防的生物分子網(wǎng)絡(luò)研究新途徑，為中藥成分的協(xié)同效應(yīng)分析提供了新手段[22]。2021年，世界中醫(yī)藥學(xué)聯(lián)合會發(fā)布了《網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價方法指南》，給計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用于中藥復(fù)雜體系的研究提供了規(guī)范和新的思路[23]。尤其是近兩年，采用計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來研究中藥單方或復(fù)方在預(yù)防和治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）方面成效顯著[24-28]，累計已發(fā)表相關(guān)論文400余篇，篩選出了多個單方、復(fù)方中藥，探討了單方或復(fù)方中藥的多成分、多靶點、多通路發(fā)揮的整體調(diào)節(jié)作用，從而預(yù)測了單方或復(fù)方中藥治療新型冠狀病毒肺炎的作用機(jī)制。

盡管目前有關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究進(jìn)入了快速發(fā)展時期，但仍有一些問題值得注意：（1）數(shù)據(jù)庫中收集的有關(guān)中藥的化學(xué)成分往往是從野生或原生藥材中分離出來的，而目前臨床使用的中藥絕大部分是人工栽培的品種，且這些藥材還需要經(jīng)過炮制、煎煮等程序，藥材中的化學(xué)成分已經(jīng)發(fā)生了不小的變化；（2）中藥的化學(xué)成分含量高低不等，但化學(xué)成分庫里幾乎等同處理，忽略了成分的含量差異；（3）中藥中的化學(xué)成分復(fù)雜，是不同類別的化學(xué)成分的有機(jī)融合，而不是簡單的成分加和；（4）數(shù)據(jù)庫中的疾病名稱主要來源于西醫(yī)，與中醫(yī)體系中的疾病不能完全等同；（5）藥物經(jīng)過胃腸的酸堿及酶的作用，入血成分變化較大，故導(dǎo)致模擬結(jié)果與實際情況有偏離；（6）模擬模型及結(jié)果要通過動物模型的實驗驗證。

4 結(jié)語

隨著數(shù)據(jù)庫的不斷完善、組學(xué)技術(shù)的引入、人工智能的進(jìn)步、計算機(jī)技術(shù)和實驗方法的不斷完善，基于計算機(jī)模擬的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)有助于系統(tǒng)研究中醫(yī)藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)理，促進(jìn)中藥的新藥研發(fā)。