肝氣郁結型抑郁癥的發(fā)生機制及加味四逆散的治療作用研究進展

陳潔霏，杜佳杰，寧曉梅，金鼎雄，杜澍金

（河北中醫(yī)學院 中西醫(yī)結合學院，河北石家莊 050200）

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，生活節(jié)奏逐漸加快，壓力也漸漸增大，抑郁癥的發(fā)生率也逐年升高。抑郁癥又稱為抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型，臨床上可見心境低落與自己的境況不相稱，情緒的消沉可以由悶悶不樂轉(zhuǎn)為悲痛欲絕、自卑、抑郁，甚至悲觀厭世，有可能有自殺企圖或行為，甚至發(fā)生木僵。抑郁癥對人們的學習、工作、生活都有巨大的影響甚至是傷害，嚴重影響了人們的生活質(zhì)量。

現(xiàn)代醫(yī)學對抑郁癥的發(fā)病機制及治療方案的研究尚有限，中醫(yī)從很早之前就有對抑郁癥相關病癥的治療與研究，常用方藥有百合地黃湯、柴胡類方等解郁經(jīng)方。加味四逆散具有很好的疏肝理氣、清利濕熱功效，有學者證明它不僅可以治療抑郁癥，還可用于改善人們因作息不規(guī)律、飲食不節(jié)等不良習慣造成的濕熱體質(zhì)。因此，基于中醫(yī)學理論藏象學說、病因病機學說和現(xiàn)代醫(yī)學的研究進展，綜述肝氣郁結型抑郁癥的發(fā)生機制，探討加味四逆散的治療作用，對于完善抑郁癥的治療方案、發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢及提高中醫(yī)的臨床療效都有著重大的意義。

1 抑郁癥的病機及治療

1.1 從西醫(yī)角度看待抑郁癥

抑郁癥的研究一直是一個難點，現(xiàn)代醫(yī)學對它的認識仍舊是不完全的。西醫(yī)的醫(yī)學研究表明，抑郁癥的發(fā)病因素是多樣的，除了遺傳與心理因素，被人們所廣泛接受的是神經(jīng)遞質(zhì)學說和內(nèi)分泌學說。

蘭金鑫[1]研究了調(diào)肝方藥加味四逆散抗應激性抑郁癥作用機理，認為抑郁癥的發(fā)病機制有兩個方面：①傳統(tǒng)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說（單胺假說），即認為抑郁癥的生物學基礎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平或功能下降；②抑郁癥的海馬神經(jīng)元損傷。在探討四逆散抗抑郁作用理論時，暢洪昇[2]認為，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)層面，抗抑郁藥物通過增加突觸間單胺遞質(zhì)的水平，影響單胺遞質(zhì)受體和神經(jīng)元細胞內(nèi)的傳導通路，進而導致相應基因的表達改變，最終恢復神經(jīng)元的功能。同時，外周各種激素、細胞因子和神經(jīng)系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)病過程中相互關聯(lián)，因此西方醫(yī)學認為，抑郁癥的發(fā)生機制應該是一個多系統(tǒng)、多部位、多靶點的復雜過程。張建博和任路[3]在研究肝失疏泄與抑郁癥發(fā)病機制時提出，腦中去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）受體敏感性增高可導致抑郁癥，而抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌改變是下丘腦-垂體-腎上腺軸（The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA axis） 功能亢進和下丘腦-垂體-甲狀腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Thyroid axis，HPT axis）功能障礙造成的。人體應激時，內(nèi)分泌功能紊亂，HPA軸、HPT軸的激素水平失衡，垂體軸的負反饋機制同時發(fā)揮作用，糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC）的負反饋調(diào)節(jié)作用在多個水平上，腦海馬和下丘腦內(nèi)含有大量糖皮質(zhì)激素的受體，這些受體是負反饋發(fā)生的重要層面，因此抑郁癥的發(fā)病會通過調(diào)節(jié)HPA軸、HPT軸損傷到海馬區(qū)。

1.2 從中醫(yī)角度看待抑郁癥

中國傳統(tǒng)醫(yī)學中并無抑郁癥這一病名，根據(jù)其癥狀和體征的描述，古代將與抑郁癥有相似癥狀的疾病稱為郁證、癲狂、臟躁等，皆屬于情志病。中醫(yī)對于郁證等情志病的研究由來已久，早在數(shù)千年之前，《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有“愁憂者，氣閉塞而不行”的記載，產(chǎn)生了治郁先治氣的理念，指導臨床治療[4]。明代張景岳在《景岳全書·郁證》中說：“凡氣血一有不調(diào)而致病者，皆得謂之郁”。清代醫(yī)家張志聰在《張氏醫(yī)通》中說：“郁癥多緣于志慮不仲，而氣多受病”，謂郁證多由氣機郁結導致[5]。而金元時期著名醫(yī)家朱震亨的《格致余論·陽有余陰不足論》中說：“主閉藏者，腎也，司疏泄者，肝也。二臟皆有相火，而其系上屬于心”，認為肝臟具有維持全身氣機疏通暢達的功能[6]。郁證主要病機是氣機郁滯，而肝的主要生理功能是“司疏泄”，調(diào)暢氣機，則治郁證主治肝。縱觀情志病的研究發(fā)展，諸多醫(yī)家前輩也認同肝的主要生理功能之一是疏泄、調(diào)暢氣機這一觀點。因此，治療郁證等相關情志病，從肝治之是為首選。

此外，中醫(yī)認為抑郁癥是由情志過激或壓抑過久不能發(fā)泄導致，《黃帝內(nèi)經(jīng)·養(yǎng)生經(jīng)》說：“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，悲傷肺，恐傷腎”，因此抑郁癥病機與五臟均有相關性，病位多涉及肝、心、脾、肺和腎五臟。肝氣郁結、氣機不暢，可累及心脾；脾失健運、升降失常，可致氣血生化無源；腎為先天之本，肝腎同源、水火既濟，腎精不足則元神失養(yǎng)，腎陰虧耗則可累及心、肝等臟功能；而肺主氣、主宣發(fā)肅降，肝氣郁結也會累及肺臟[4]。黃慶嘉等[7]通過對有關抑郁癥中醫(yī)病因病機文獻的研究得出，抑郁癥是在陽氣虧虛的基礎上，因氣機不暢導致五臟功能失調(diào)而引發(fā)的。張建博和任路[3]在中醫(yī)理論基礎上研究肝失疏泄與抑郁癥發(fā)病機制的關系，總結出肝失疏泄是抑郁癥發(fā)病的主要病機，其可影響其他四臟的正常生理功能，認為中醫(yī)治療抑郁癥應從疏肝理氣、清肝瀉火、化痰開郁、補益心脾和滋養(yǎng)肝腎入手。這些學者的研究使人們對抑郁癥的發(fā)病機制有了更加深刻的認識，并且極大地豐富了中醫(yī)治療抑郁癥的方法。因此，中醫(yī)治療抑郁癥常以疏肝為主，以調(diào)心、肺、脾和腎四臟為輔。

1.3 從中西醫(yī)結合角度看待抑郁癥

近代，受西方醫(yī)學的影響，在國內(nèi)形成了中西醫(yī)并存局面。西醫(yī)注重量化，診斷治療病癥均有明確的標準、科學的依據(jù)，但往往側重于對癥治療，故也存在不足之處[8]。中醫(yī)強調(diào)整體合參，并不局限于身體某部分，而是要從根論治、調(diào)理整體，但中醫(yī)理論博大精深，缺乏與現(xiàn)代醫(yī)學的結合或聯(lián)系，導致大多數(shù)人對抑郁癥的中醫(yī)療法持保留觀點。因此，現(xiàn)代專家學者將中醫(yī)和西醫(yī)相結合，揚長避短，取得了不俗的成績。

陳寶忠等[9]通過研究歸脾湯對抑郁模型大鼠血清中三碘甲狀腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（Thyroxine，T4）及促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）含量的影響，認為歸脾湯對大鼠的抗抑郁作用可能是通過提高HPT軸中T4水平來實現(xiàn)的。趙海濱等[10]通過構建“肝氣郁結證”大鼠模型，證實模型大鼠呈HPA軸亢進狀態(tài)，認為肝郁證病理改變的本質(zhì)之一是HPA軸的功能紊亂。

另有研究發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁方藥的靶區(qū)之一是海馬區(qū)。胡海燕[11]以慢性應激抑郁模型大鼠為觀察對象，研究疏肝解郁中藥四逆散對海馬神經(jīng)干細胞的增殖與分化的改善作用，發(fā)現(xiàn)四逆散通過疏肝解郁、調(diào)暢氣機降低血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin-Releasing Hormone，CRH）、血漿皮質(zhì)醇（Cortisol，CORT）的含量，說明肝主疏泄功能可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)慢性心理應激所造成的海馬損傷。富文俊等[12]以慢性心理應激抑郁模型大鼠為觀察對象，研究疏肝方劑逍遙散對海馬區(qū)的影響，結果顯示，逍遙散可以通過降低大鼠的下丘腦室旁核區(qū)CRH mRNA表達、恢復HPA軸功能減少慢性應激對海馬區(qū)造成的損傷。海馬是HPA軸的負反饋中樞，是HPA軸的高位調(diào)節(jié)中樞，因此疏肝解郁藥物作用于海馬區(qū)，也是通過調(diào)節(jié)HPA軸來發(fā)揮藥物作用治療抑郁癥的。

張和韡等[13]從神經(jīng)內(nèi)分泌角度探討肝主疏泄的現(xiàn)代理論內(nèi)涵，并推斷肝是中樞系統(tǒng)調(diào)節(jié)下多器官、多靶點的自適應調(diào)節(jié)系統(tǒng)，肝主疏泄的中樞神經(jīng)生物學機制在整體上與調(diào)節(jié)HPA軸及HPT軸相關。人體情志異常時，肝失疏泄、內(nèi)分泌失調(diào)、激素水平紊亂，通過垂體軸負反饋于下丘腦，大腦皮質(zhì)層接受信號再下傳信號給低級中樞，表現(xiàn)為情志變化。從這一推斷出發(fā)，并結合上述一系列動物實驗研究，獲得的抑郁癥模型的HPA軸激素水平、HPT軸激素水平均有不同程度的非正常變化，肝主疏泄機制與HPA軸、HPT軸又有密切的聯(lián)系，因此可以推斷“肝主疏泄”通過調(diào)節(jié)HPA軸激素水平、HPT軸激素水平治療抑郁癥。

2 加味四逆散的治療作用

加味四逆散出自《重訂通俗傷寒論》，具有疏肝理氣、清利濕熱、達郁通陽等功效，主治“傷寒邪傳少陰，火為水遏，陽氣內(nèi)郁，不得外達，水氣上沖而下注，致四肢厥逆，干咳心悸，便泄溺澀，腹痛下重，舌苔白而底絳，脈左沉弦而滑，右弦急”，對氣滯血瘀諸證有很好的療效。

2.1 加味四逆散對抑郁癥的治療作用

陳新等[14]以慢性溫和不可預知性應激（CUMS）結合孤養(yǎng)法制作的抑郁模型大鼠為對象，研究加味四逆散對大鼠肝損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)慢性應激反應所致抑郁模型可造成肝損傷，加味四逆散能夠通過調(diào)節(jié)多種生理生化和炎癥因子指標的水平抑制肝臟細胞凋亡，達到保肝目的。姚春櫛等[15]以肝郁脾虛型抑郁癥患者為研究對象，觀察加味四逆散聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療肝郁脾虛型抑郁癥的臨床效果，發(fā)現(xiàn)加味四逆散聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭的治療效果優(yōu)于西藥單獨使用。根據(jù)這些實驗研究可知，加味四逆散對抑郁癥有明確的療效，可以通過降低血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）和肝臟組織中炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）和白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6），修復抑郁癥引起的肝臟損傷。

2.2 加味四逆散對肝氣郁結證的治療作用

張麗麗等[16]以肝郁氣滯型2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病病人為研究對象，用加味四逆散對患者加以干預，發(fā)現(xiàn)加味四逆散療效確切。谷松[17]采用國際上通用的免疫法——三硝基苯磺酸法（Trinitrobenzene Sulfonic Acid Method，TNBS） 疊加束縛應激刺激法的復合因素制作潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）肝郁大鼠模型，通過加味四逆散干預UC肝郁大鼠，結果表明加味四逆散對UC肝郁大鼠具有較好的治療作用，揭示了加味四逆散治療肝郁證的作用機制與加味四逆散抑制氧自由基和炎性細胞因子的生成有關；在實驗過程中，研究人員還發(fā)現(xiàn)低劑量、高劑量加味四逆散雖能取得療效，但均無中劑量加味四逆散療效佳。中醫(yī)上采用疏肝解郁、調(diào)暢氣機治療疾病的藥物劑量也是不宜過重、過輕，行氣藥物多為辛溫之品，劑量過輕達不到治療效果，過重則易損傷陰液，導致陰虛陽亢。此外，中醫(yī)治療疾病不僅講究“中庸”，還遵循因人制宜、因時制宜、因地制宜，需要根據(jù)具體情況調(diào)節(jié)藥量。結合上述實驗研究與推斷，加味四逆散對肝氣郁結證療效確切，適宜的劑量是發(fā)揮藥效的前提。

2.3 加味四逆散的作用機制

劉凌云等[18]以采用慢性不可預計性輕度應激建立的應激抑郁型大鼠為研究對象，觀察中藥復方加味四逆散分時給藥對應激性抑郁癥大鼠視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）生物鐘基因的表達及其晝夜節(jié)律的影響，發(fā)現(xiàn)加味四逆散（6:00、18:00給藥）主要是通過調(diào)節(jié)下丘腦SCN中BMAL1基因（Brain and Muscle Arnt-Like 1）和鐘基因（CLOCK）的表達及其時間節(jié)律達到抗抑郁的效果。郭麗麗[19]以采用青少期慢性不可預知性應激方法建立的應激抑郁大鼠為研究對象，觀察加味四逆散對青少期應激抑郁大鼠行為學和HPA軸的影響，探索青少期抑郁癥的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)加味四逆散可以明顯改善青少期應激抑郁大鼠抑郁樣行為，糾正HPA軸的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，具有一定的抗抑郁作用。蘭金鑫[1]以大鼠為對象研究加味四逆散抗應激抑郁癥的作用及機制，證實加味四逆散具有抗抑郁作用，可能與加味四逆散上調(diào)了部分中樞單胺神經(jīng)遞質(zhì)含量有關；研究還發(fā)現(xiàn)加味四逆散能夠改善慢性不可預知溫和應激引起的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，具有海馬神經(jīng)元保護作用，可能是其抗抑郁作用機制之一。

綜上所述，加味四逆散對肝氣郁結型抑郁癥具有確切的抗抑郁效果，其機制與抑制HPA軸功能、增強HPT軸興奮性、增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成釋放、保護海馬、增強下丘腦SCN中BMAL1基因和鐘基因的表達等有關。

3 結語

抑郁癥的發(fā)病機制尚不明確，各個學者的觀點各不相同。在西醫(yī)層面，被大多數(shù)學者所接受的有HPA軸假說和單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說，還有部分學者認同谷氨酸假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說等。在中醫(yī)層面，郁證的發(fā)病多歸于氣機不暢，治郁先治氣；而肝主疏泄，調(diào)暢氣機，其余四臟也均有梳理氣機的作用，因此一般以疏肝為主，調(diào)心、肺、脾和腎四臟為輔。

雖然對抑郁癥的研究已持續(xù)多年且成果豐碩，但仍不能揭示加味四逆散的哪種成分對抑郁癥起到了治療作用，而且基于成年人和動物抑郁癥研究建立起來的動物模型可能不完全適用于青少年抑郁癥的實驗研究[20]。因此，后續(xù)應對加味四逆散進行活性成分的分離篩選，建立符合青少年行為和生理特點的抑郁癥動物模型，加強臨床的追蹤研究，以減少臨床和實驗的差異。