迷迭香酸在心血管疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

駱春旭

（達(dá)州中醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)系，四川達(dá)州 635000）

心血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）是一類涉及心臟或血管的疾病。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們物質(zhì)生活水平的不斷提高，CVD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。迷迭香酸（Rosrarinic Acid，RA）是一種天然水溶性的多酚類化合物，廣泛分布于唇形科、紫草科等植物中。研究表明，RA具有廣泛的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗血栓形成等[1]。近年來，多項(xiàng)臨床前研究顯示RA能夠通過多條信號通路預(yù)防心血管疾病，具有抗心肌纖維化、減輕心臟功能障礙和抗心肌細(xì)胞凋亡等功能。本文整理了近年來RA在心血管疾病中的應(yīng)用研究報(bào)道，闡述RA在心血管疾病中的最新應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 迷迭香酸與心肌纖維化

心肌纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）是一種以心肌成纖維細(xì)胞（Cardiac Fibroblasts，CFs）過度增殖和活化以及細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）過度沉積為特征的疾病，是心肌重塑的重要表現(xiàn)之一[2]。當(dāng)心肌組織缺血、心肌細(xì)胞凋亡時(shí)，CFs將轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞并分泌ECM。大量ECM積聚導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常、心臟收縮功能障礙，隨后發(fā)展為心力衰竭和心律失常等一系列心臟疾病。

Smad3是心肌纖維化發(fā)病機(jī)制中肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和ECM合成的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)。敲除Smad3可阻止肌成纖維細(xì)胞活化并防止血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌纖維化[3]。腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase，AMPK）是心臟能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，AMPK缺乏會加劇橫向主動脈縮窄并誘導(dǎo)的心肌纖維化，AMPK激活減弱了心肌纖維化。ZHANG等[4]的研究報(bào)道了RA可減輕心臟功能障礙，抑制體內(nèi)長期壓力超負(fù)荷后的心肌纖維化，并能夠在體外阻斷CFs轉(zhuǎn)分化，其作用機(jī)制可能與激活A(yù)MPKα和抑制Smad3有關(guān)。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin-Converting Enzyme，ACE）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System，RAS）的關(guān)鍵酶，其酶解產(chǎn)物AngⅡ通過血管緊張素Ⅱ1型受體（Angiotensin Ⅱ Type 1 Receptor，AT1R）激活成纖維細(xì)胞增殖和分化，導(dǎo)致心臟細(xì)胞基質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)和心肌纖維化[5]。在高血壓條件下，AngⅡ可通過AT1R和p38絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）增加ACE/ACE2比率。LIU等[6]檢查了RA對大鼠冠狀動脈結(jié)扎引起的左心室重塑的影響，發(fā)現(xiàn)RA對心肌梗死引起的左心室功能障礙和纖維化具有顯著的保護(hù)作用，這可能與調(diào)節(jié)AT1R/p38 MAPK信號通路，從而下調(diào)ACE的表達(dá)和上調(diào)ACE2的表達(dá)有關(guān)。

2 迷迭香酸與心肌缺血再灌注損傷

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）后的缺血性心臟病是目前引起患者死亡的主要原因，每年約有70萬中國人死于該疾病[7]。再灌注治療是AMI經(jīng)典的應(yīng)對策略，但血流突然恢復(fù)可能會引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激損傷和局部炎癥反應(yīng)，并可誘發(fā)心肌缺血再灌注損傷（Myocardial Ischemia Reperfusion Injury，MIRI）等[8]。

RA具有很強(qiáng)的抗氧化活性，可預(yù)防自由基引起的細(xì)胞損傷。已有研究證實(shí)，RA對大鼠急性缺血性損傷和缺氧/復(fù)氧心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[9]。QUAN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，RA可縮小心肌梗死面積，改善心臟功能，緩解心肌梗死區(qū)域的病理損傷。研究結(jié)果顯示RA可通過與核因子κB（Nuclear FactorκB，NF-κB）蛋白結(jié)合，抑制α-酮戊二酸脫氫酶（2-Oxoglutarate Dehydrogenase，OGDH）蛋 白 水平，從而減少組織和細(xì)胞中活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的產(chǎn)生，影響NF-κB的活化和核轉(zhuǎn)位，緩解MIRI損傷。

炎癥反應(yīng)是引起缺血再灌注損傷的重要病理生理機(jī)制。炎癥反應(yīng)通過激活炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，介導(dǎo)缺血再灌注損傷。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ，PPARγ）可通過負(fù)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化和活化過程中誘導(dǎo)的促炎基因的表達(dá)來發(fā)揮抗炎作用，并且PPARγ激動劑可減少大鼠局部缺血再灌注引起的心肌梗死面積[11]。HAN等[12]首次使用文本挖掘、化學(xué)基因組學(xué)和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法預(yù)測RA可能是治療心血管疾病的有效成分。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明RA通過激活PPARγ和抑制NF-κB介導(dǎo)的信號通路，從而抑制炎癥和減輕MIRI誘導(dǎo)的心肌損傷和心肌細(xì)胞凋亡。

3 迷迭香酸與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種危害人體健康的慢性心血管疾病，其主要病變特征是動脈部分脂質(zhì)沉積伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)增生，逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊。有研究表明，動脈粥樣硬化性心血管疾病具有高發(fā)病率、高致殘以及致死性等特點(diǎn)，其發(fā)生發(fā)展與高血壓病、高脂血癥、年齡以及吸煙等因素息息相關(guān)[13]。

剪切力是血流與動脈表面內(nèi)皮細(xì)胞摩擦產(chǎn)生的一種切向應(yīng)力，包括高剪切力、低剪切力和湍流剪切力。研究發(fā)現(xiàn)湍流形成的低剪切力可誘導(dǎo)AS的形成[14]。低剪切力可提高內(nèi)皮細(xì)胞中ROS水平，降低一氧化氮水平，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和氧化應(yīng)激，促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。林曉琳等[15]使用高脂飼料喂食斑馬魚成功建造AS模型，RA治療后可顯著改善血管中的脂質(zhì)蓄積。研究者還發(fā)現(xiàn)RA可以改善低剪切力引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果說明，RA具有很好的抗AS作用，其作用機(jī)制可能與其降血脂、抗氧化和抗炎作用有關(guān)。

4 迷迭香酸與急性心肌梗死

AMI是一種以心肌細(xì)胞缺血缺氧死亡為特征的嚴(yán)重心血管疾病，臨床上表現(xiàn)為劇烈而持久的胸骨后疼痛、心律失常和急性左心衰竭等，若未得到及時(shí)的診斷與治療，將嚴(yán)重影響患者的生命安全[16]。

牽張激活通道（Stretch Activated Channels，SACs）在牽張性心律失常（Stretch-Induced Arrhythmias，SIAs）中有著重要的作用。SIAs的水平與鈉鈣交換體亞型1（Sodium-Calcium Exchanger Subtype 1，NCX1）的 過表達(dá)和過度活躍相關(guān)，NCX1是一種參與調(diào)節(jié)細(xì)胞溶質(zhì)Ca2+穩(wěn)態(tài)的電性逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體。研究表明，心肌梗死和心力衰竭等心臟病的病理生理學(xué)與受損的Ca2+穩(wěn)態(tài)有關(guān)[17]。JAVIDANPOUR等[18]研究發(fā)現(xiàn)，RA可預(yù)防異丙腎上腺素引起的急性心肌梗死后肥大、心功能不全和心律失常，其作用機(jī)制與抑制脂質(zhì)過氧化和NCX1過表達(dá)有關(guān)。

5 迷迭香酸與糖尿病心肌病

糖尿病心肌?。―iabetic Cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者在代謝紊亂和微血管病變基礎(chǔ)上引發(fā)的心肌疾病。其發(fā)生發(fā)展與心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能改變、冠狀動脈微血管病變和自主神經(jīng)病變密切相關(guān)，最終會進(jìn)展為心力衰竭、心律失常等。

沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirtuin1，SIRT1）是sirtuin家族的成員之一，在衰老和缺血再灌注模型中具有心臟保護(hù)作用。研究表明SIRT1通過介導(dǎo)PPARγ輔助活化因子1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）的脫乙?；瘉碚{(diào)節(jié)線粒體能量代謝和線粒體生物合成[19]。DIAO等[20]發(fā)現(xiàn)RA可以改善心臟收縮和舒張功能，降低DCM小鼠的血糖和脂質(zhì)水平，改善DCM小鼠受損的心肌線粒體結(jié)構(gòu)。此外，RA可以上調(diào)DCM小鼠和高糖處理的H9c2心肌細(xì)胞中SIRT1和PGC-1α的表達(dá)，這些結(jié)果表明RA可以通過SIRT1/PGC-1α通路改善糖尿病心肌病小鼠的心功能不全和線粒體損傷。

6 結(jié)語

目前，心血管疾病已經(jīng)成為了嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病之一。迷迭香酸植物來源豐富，可以通過調(diào)節(jié)多種信號通路，發(fā)揮減輕心臟功能障礙、抗氧化、抗炎、減少心肌細(xì)胞凋亡以及減輕線粒體損傷等多種藥理作用，在預(yù)防心血管疾病領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。上述結(jié)果只局限于體內(nèi)研究，還需設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)探討迷迭香酸預(yù)防心血管疾病的安全性和有效性。