噴霧劑制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展

李夢(mèng)祺，楊雙，何彥霏，屈欣鈺，韓寧娟

（西安培華學(xué)院，陜西西安 710125）

噴霧劑是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，是一種將內(nèi)容物以霧狀形式釋出的制劑。由于傳統(tǒng)劑型對(duì)人體具有較強(qiáng)的刺激性和副作用，人們迫切希望能研制出一種避免肝臟首關(guān)效應(yīng)、毒副作用少、使用方便的劑型。目前，運(yùn)用噴霧劑進(jìn)行治療的研究越來(lái)越多，劑型研究與應(yīng)用取得了一定的發(fā)展。但是想要在臨床實(shí)踐中發(fā)揮噴霧劑的優(yōu)勢(shì)還要做很多工作，如噴霧劑制備工藝的優(yōu)化，不僅要考慮主治功能，還應(yīng)考慮影響其質(zhì)量控制及安全性的因素，只有選用合理的工藝流程才能保證噴霧劑的臨床療效。本文綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外不同種類噴霧劑的制備工藝與質(zhì)量評(píng)價(jià)，旨在為噴霧劑的臨床應(yīng)用提供參考標(biāo)準(zhǔn)。

1 噴霧劑制備工藝

噴霧劑指在特制裝置中加入由藥物及輔料制成的溶液、乳狀液或懸浮液，應(yīng)用手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)等方法將其中的藥液呈霧狀釋放，噴射到黏膜及皮膚等部位發(fā)揮全身或局部作用。與片劑、膠囊、沖劑等劑型相比，噴霧劑具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。（1）可使藥物呈細(xì)小霧滴狀，直達(dá)并作用于病變部位，避免經(jīng)肝臟的首關(guān)效應(yīng)使藥效減低；且局部濃度高，起效迅速，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間的同時(shí)還可達(dá)給藥劑量準(zhǔn)確、毒副作用小的效果。（2）噴霧劑具有靶向給藥的特點(diǎn)，其中的一些小分子藥物可通過(guò)鼻腔給藥繞過(guò)血腦屏障作用于大腦，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)性疾病[1]；在體外用藥上，藥物呈霧狀直達(dá)病灶，減弱治療時(shí)給患處施加的壓力，從而減少患者疼痛。（3）噴霧劑獨(dú)特的給藥形式，極大地方便了需要敏感部位用藥的患者，如口腔、皮膚及腔道黏膜的用藥。（4）在噴霧劑的制備上，其工藝基本成熟，工藝過(guò)程可控，具有良好的重現(xiàn)性、制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性；且產(chǎn)品大多輕巧便攜，使用方便。因此，噴霧劑在臨床治療上有著廣泛的應(yīng)用潛力。

1.1 溶液型噴霧劑

這類噴霧劑通常在可溶性主藥中加入水、醇或生理上可用的酸使主藥溶解，經(jīng)過(guò)濾后向?yàn)V液中加入抗光劑、抗氧劑、輔劑和調(diào)味劑，得噴霧劑的濃縮液，經(jīng)脫色、過(guò)濾、滅菌后分裝入市售帶噴霧裝置的噴霧瓶?jī)?nèi)，即得所需噴霧劑。

劉永新[2]選用辛夷、蒼耳子、白芷等十一味中藥作為主藥，采用熱循環(huán)回流法得到水液，經(jīng)減壓濃縮配以95%乙醇得鼻病噴霧劑，具有祛風(fēng)、開竅、活血和解肌之效，可用于各種慢性鼻炎的治療。姚思好等[3]將十二烷基硫酸鈉溶于熱蒸餾水中，另取硝酸硫康唑加聚山梨酯-80攪拌均勻，緩慢加入上述溶液并使其溶解，靜置過(guò)濾，再依次加入生物堿精制品、氮酮后，加蒸餾水定容，裝瓶，制得性質(zhì)穩(wěn)定且符合感官評(píng)價(jià)質(zhì)量要求的馬齒莧生物堿噴霧劑。

1.2 乳狀液型噴霧劑

這類噴霧劑由兩種或兩種以上互不相溶的主藥作為水相或油相，加入乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等按照一定的配比方法制成藥液，分裝入市售帶噴霧裝置的噴霧瓶?jī)?nèi)，即得所需噴霧劑。

曾春姣等[4]以肉豆蔻酸異丙酯為油相，蓖麻油聚氧乙烯醚為乳化劑，丙三醇為助乳化劑，稱取貓爪草提取物適量加入上述輔料中，37 ℃恒溫水浴攪拌使提取物完全溶解，在攪拌下滴加水相，即得貓爪草提取物納米乳液，裝入冷噴壺即得貓爪草納米乳噴霧劑，實(shí)驗(yàn)證明貓爪草納米乳噴霧劑對(duì)慢性咽炎具有一定的療效。尚磊[5]以硬脂酸與三乙醇胺反應(yīng)生成三乙醇胺硬脂酸肥皂作乳化劑，薄荷、廣蕾香和桂枝三味中藥采用水蒸氣蒸餾法提取其中的揮發(fā)性物質(zhì)，提取液、揮發(fā)油及藥渣待用；金銀花、板藍(lán)根、連翹、百部4味藥與上述藥渣混合，用水煎煮提?。蛔詈髮刹糠炙嵋汉喜饪s，并加入適當(dāng)濃度的乙醇進(jìn)行醇沉精制處理。所得到的中藥提取液可作為成品乳劑中的水相，而提取所得的揮發(fā)油與薰衣草油、色拉油合用作為油相，通過(guò)適當(dāng)?shù)娜榛瘎┳饔脤⑵渲瞥勺罱K的成品中藥消毒噴霧乳劑。該乳劑可提高藥物對(duì)皮膚和黏膜的滲透性，增加藥物吸收，減少組織刺激，提高藥物成分生物利用度和安全性。

1.3 混懸液型噴霧劑

這種噴霧劑將難溶性固體藥物的主藥分散于水或醇中，在均質(zhì)機(jī)高速攪拌下使藥物微?；尤胼o料后灌裝于市售帶噴霧裝置的噴霧瓶?jī)?nèi)，即得所需噴霧劑。

任曉維[6]為了研制療效好、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的新型治療過(guò)敏性鼻炎的藥物制劑，以結(jié)冷膠為凝膠基質(zhì)，以制劑的黏度、成凝后黏度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)篩選了凝膠基質(zhì)（去乙酰結(jié)冷膠）、助懸劑（黃原膠）與潤(rùn)濕劑（甘油）的最佳配合比例，并結(jié)合主藥與鼻黏液的特點(diǎn)，將糠酸莫米松制備成離子敏感型的鼻用即型凝膠噴霧劑，提高對(duì)過(guò)敏性鼻炎的療效。陳亮等[7]采用高壓均質(zhì)工藝對(duì)丙酸氟替卡松原料進(jìn)行微?；?，應(yīng)用Box-Behnken響應(yīng)面設(shè)計(jì)對(duì)微?；に囍芯|(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)、混懸液藥物濃度3項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，得到的最優(yōu)微?；に嚍榫|(zhì)壓力50 MPa、循環(huán)6次、混懸液藥物濃度10%。在此基礎(chǔ)上制備的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑霧滴粒徑分布及噴射模式均符合美國(guó)藥典的要求，具有良好的噴霧特性，可顯著促進(jìn)藥物的吸收。修淶貴[8]將丙酸倍氯米松溶于不同濃度的乙醇水溶液中，在均質(zhì)機(jī)高速攪拌下（3 000～15 000 r/min）加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結(jié)晶成微小晶體，達(dá)到混懸目的，得到治療過(guò)敏性鼻炎的混懸液型噴霧劑。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、操作方便、降低成本以及對(duì)環(huán)境沒(méi)有污染等優(yōu)點(diǎn)。

2 質(zhì)量控制研究

噴霧劑的質(zhì)量控制研究，一方面應(yīng)與液體本身的特性相結(jié)合，根據(jù)原料和制劑的制備工藝全面評(píng)估藥液本身的性質(zhì)，按《中華人民共和國(guó)藥典》相關(guān)要求對(duì)噴霧劑的質(zhì)量進(jìn)行檢查；另一方面，中藥噴霧劑在制備工藝上受容器限制，需重視噴射角、粒徑分布、霧流流速以及噴射模式等性質(zhì)的考察，以保證制劑質(zhì)量的均一、穩(wěn)定[9]。

2.1 藥液性質(zhì)的影響

藥物的吸收、分布和制劑的穩(wěn)定性、藥物本身的理化性質(zhì)是緊密相關(guān)的。在液體藥物制劑中，藥物的溶解度、油水分配系數(shù)、分子量和pKa等性質(zhì)決定其是否易透過(guò)黏膜被人體吸收，而溶液的pH、緩沖劑、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等可能影響主藥的穩(wěn)定性。對(duì)于具有不同給藥部位的不同類型噴霧，藥液的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)也有對(duì)應(yīng)的側(cè)重點(diǎn)和差異。

中藥噴霧劑一般味道較苦，常加入不同類型的矯味劑來(lái)改善口感，以利于服用，常用的矯味劑包括薄荷油、甜菊苷、香精、海藻酸鈉、阿司帕坦等。左曉春等[10]在復(fù)方玄參口腔噴霧劑的制備中加入薄荷腦作為矯味劑，氣味清涼，芳香，使患者容易接受。宋良偉等[11]在鹽酸氨溴索口腔噴霧劑的制備中加入木糖醇、乙?；前匪徕洝⑷日崽?、香精等作為矯味劑，明顯降低主藥苦味，增加了患者使用順應(yīng)性。

藥物透皮吸收是影響噴霧劑質(zhì)量的關(guān)鍵，藥物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（包括藥物的溶解特性、藥物在角質(zhì)層和活性皮層面的分配、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物熔點(diǎn)等）、附加劑和溶劑性質(zhì)（包括溶劑的極性、附加劑的pH、表面活性劑、高分子材料和透皮吸收促進(jìn)劑）均對(duì)透皮吸收影響較大。王曙東等[12]發(fā)現(xiàn)復(fù)方紅茴香噴霧劑的有效成分為槲皮苷與丹皮酚，其中槲皮苷未加促滲劑時(shí)難以經(jīng)皮滲透；以1%氮酮、2%薄荷油、1%PEG400和2%冰片為促滲劑加入藥物制劑后，槲皮苷透過(guò)率由不足2%提高至57.8%，說(shuō)明促滲劑可使藥物易于通過(guò)角質(zhì)層進(jìn)入皮膚深層，更好被人體吸收。在體外透皮吸收過(guò)程中，噴霧劑溶液體系的藥物容納能力也會(huì)影響透皮吸收率。夏立武等[13]結(jié)合雌二醇的溶解性，考察了其在含有不同成分生理鹽水中的飽和溶解度，發(fā)現(xiàn)在40%PEG 400生理鹽水溶液中雌二醇飽和溶解度達(dá)182.34 μg/mL，可滿足用藥需求。

2.2 生產(chǎn)設(shè)備及產(chǎn)品裝置的影響

噴霧劑在臨床中應(yīng)用廣泛，在利用特殊裝置給藥時(shí)，藥物可作用于呼吸道、腔道黏膜或皮膚，所以藥物療效也與特殊的給藥裝置相關(guān)。因此，噴霧劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的研究標(biāo)準(zhǔn)不僅要對(duì)藥物本身有效成分的質(zhì)量進(jìn)行規(guī)定，還要考慮特殊裝置的質(zhì)量規(guī)范。

中藥種類繁多、萃取工藝復(fù)雜，不同產(chǎn)品之間干燥程序與工藝差異非常大，特別是中藥具有高糖、不易流動(dòng)和強(qiáng)吸濕等特點(diǎn)，加大了生產(chǎn)難度。某公司開發(fā)出用于中藥提取物的特殊干燥裝置，解決了中藥產(chǎn)品噴霧干燥設(shè)備中材料粘壁等問(wèn)題，顯著提高生產(chǎn)率和產(chǎn)品產(chǎn)量，產(chǎn)品質(zhì)量也得到了進(jìn)一步提升[14]。

鄧春麗等[15]參考FDA的方法對(duì)三七總皂苷鼻用噴霧劑的粒度分布、噴霧幾何學(xué)及噴射模式進(jìn)行質(zhì)量控制評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)該噴霧劑具有良好的噴霧特性，本研究為國(guó)內(nèi)噴霧劑質(zhì)量評(píng)估體系的建立與完善提供了一定的參考。涂興明等[16]對(duì)復(fù)方大黃噴霧劑質(zhì)量控制進(jìn)行研究，檢測(cè)了產(chǎn)品的噴射穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品噴射量批次內(nèi)較為穩(wěn)定，但批次間差異較大。何杰[17]對(duì)G-2407-4口腔噴霧劑進(jìn)行了質(zhì)量控制研究，分別在室溫下，40 ℃、RH75%和25 ℃、RH92.5%條件下放置10 d，記錄噴霧泵的平均每噴劑量及RSD值，并研究了不同條件下的噴霧泵密閉性，發(fā)現(xiàn)該制劑定量準(zhǔn)確，重復(fù)性與密封性良好。RUDMAN等[18]采用錐形束CT掃描造影技術(shù)研究了鼻用噴霧劑和滴鼻液在鼻腔內(nèi)的沉積模式，為研究鼻用噴霧劑在鼻腔內(nèi)的分布模式提供了新的技術(shù)依據(jù)。

3 安全性及刺激性研究

噴霧劑的給藥部位主要在皮膚、口腔和鼻腔黏膜等，藥物對(duì)各處黏膜的刺激性、過(guò)敏原性、毒性和副作用與噴霧劑的安全性直接相關(guān)[9]。羅媛等[19]利用豚鼠進(jìn)行紫金透骨噴霧劑皮膚刺激性試驗(yàn)，觀察用藥后全身狀況與皮膚的變化，發(fā)現(xiàn)單次或多次給藥均對(duì)破損皮膚有輕度刺激性，但經(jīng)48 h后刺激性會(huì)消失；溶媒對(duì)照組均未表現(xiàn)出刺激性。說(shuō)明紫金透骨噴霧劑局部用藥安全性良好，在臨床上可用于輕微受損的皮膚。黎民祥[20]對(duì)小兒鼻竇炎患兒進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，觀察兩組患者的治療有效率及不良反應(yīng)率，發(fā)現(xiàn)使用糠酸莫米松鼻噴霧劑的患者癥狀得到了改善，且對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)影響，不良反應(yīng)較少，耐受性好，安全性高。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段的提高及各學(xué)科的發(fā)展，噴霧劑劑型特點(diǎn)和劑型優(yōu)勢(shì)得到了充分發(fā)揮，如在植物化學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)的多種活性成分，利用噴霧劑的給藥特點(diǎn)可以很好地發(fā)揮其療效。與此同時(shí)，必須不斷提高科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善噴霧劑制備工藝與質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，設(shè)計(jì)出更加科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)、精細(xì)的噴霧劑制備工藝流程。