胸腔鏡肺葉切除術(shù)后應(yīng)用大劑量氨溴索的短期預(yù)后效果分析

孫祥祥,楊云龍

隨著社會(huì)老齡化程度的加劇，伴有基礎(chǔ)疾病的高齡肺癌患者數(shù)量大幅增多，這些高齡患者抗手術(shù)打擊能力及術(shù)后恢復(fù)能力相對(duì)較差，術(shù)中會(huì)有更高的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也增高[1]。研究[2-3]表明，加強(qiáng)圍手術(shù)期肺保護(hù)在降低患者手術(shù)中的風(fēng)險(xiǎn)、減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生、加速術(shù)后預(yù)后方面至關(guān)重要，同時(shí)加速康復(fù)外科理念的推廣及胸腔鏡手術(shù)的普及使得圍術(shù)期肺保護(hù)更加得到重視。鹽酸氨溴索注射液作為呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的常用藥物，能夠有效減少肺部分泌物的產(chǎn)生，促進(jìn)氣道內(nèi)黏液排出進(jìn)而疏通患者的呼吸通道，使氣道能夠快速恢復(fù)正常的工作狀態(tài)，其促進(jìn)呼吸道分泌物排出及痰液溶解的作用已在臨床上得到證實(shí)并推廣應(yīng)用[4]。鹽酸氨溴索的獨(dú)特藥理作用使其在圍手術(shù)期肺保護(hù)及減少術(shù)后肺部并發(fā)癥上具有顯著的效果，對(duì)于劑量選擇上氨溴索說(shuō)明書(shū)有指導(dǎo)用量，但是臨床上常常超劑量使用，因?yàn)槌瑒┝渴褂煤蟪３Ｈ〉帽容^好的療效[5]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)右肺下葉的生理結(jié)構(gòu)變異相對(duì)較少，且右肺下葉癌的發(fā)病率相對(duì)較高，為控制單一變量，提高研究的準(zhǔn)確度，本文通過(guò)對(duì)比右肺下葉切除術(shù)后應(yīng)用不同劑量氨溴索的預(yù)后效果，進(jìn)而分析探討大劑量氨溴索相較于常規(guī)劑量對(duì)胸腔鏡肺葉切除術(shù)的短期預(yù)后影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，選取2019年10月—2021年12月北華大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科行全麻雙腔插管胸腔鏡下右肺下葉切除術(shù)患者100例，隨機(jī)分為2組，各50例。2組患者一般資料及術(shù)中資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料及術(shù)中資料比較

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織類(lèi)型為NSCLC且TNM分期屬于Ⅰ、Ⅱ期；②術(shù)前肺功能指標(biāo)正常，無(wú)肺葉切除術(shù)禁忌證；③無(wú)抗生素、氣管舒張劑、激素類(lèi)藥物的長(zhǎng)期藥物服用史；④年齡50～70歲，病人及家屬對(duì)手術(shù)方案知情同意，并簽知情同意書(shū)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并哮喘、慢阻肺等影響呼吸功能的急慢性疾病及其他系統(tǒng)重大疾?。虎谛〖?xì)胞肺癌或有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③術(shù)前經(jīng)放射治療、口服化療藥物及免疫抑制劑治療；④有麻醉藥過(guò)敏等麻醉禁忌證或者胸腔鏡手術(shù)禁忌證。

1.3 方法 所有納入病例均在術(shù)后給予常規(guī)抗炎、營(yíng)養(yǎng)支持等治療,給予全麻單肺通氣下右肺下葉切除術(shù)并進(jìn)行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃。術(shù)前2天2組患者均以60 mg/d氨溴索注射液一次靜脈滴入，大劑量組術(shù)后予以500 mg/d氨溴索注射液靜脈滴入；常規(guī)劑量組術(shù)后予以60 mg/d氨溴索注射液靜脈滴入，2組患者術(shù)后應(yīng)用氨溴索療程均為5天，并進(jìn)行常規(guī)的胸管引流、補(bǔ)液、消炎等對(duì)癥處置。

1.4 觀察指標(biāo) (1)術(shù)前第1天及術(shù)后第5天肺功能相關(guān)指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC；(2)術(shù)前第1天、術(shù)后第2、5天炎癥相關(guān)指標(biāo)CRP和TNF-α計(jì)數(shù)；(3)患者咳痰難易程度及抗生素應(yīng)用時(shí)間(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體溫正常、無(wú)明顯呼吸道癥狀、胸片無(wú)明顯術(shù)后肺部并發(fā)癥表現(xiàn)時(shí)停用抗生素)，分別記錄術(shù)前第1天、術(shù)后第5天平均咳痰量以及抗生素應(yīng)用時(shí)間。并按照無(wú)痰0分；少量痰(10～50 mL)1分；中等量痰(51～100 mL)2分；大量痰(>100 mL)3分進(jìn)行評(píng)分；(4)術(shù)后相應(yīng)系統(tǒng)的合并癥:根據(jù)術(shù)后輔助檢查情況評(píng)估并記錄術(shù)后5天內(nèi)患者相關(guān)系統(tǒng)合并癥；(5)根據(jù)已知的氨溴索藥物相關(guān)不良反應(yīng)：皮疹、胃部不適、腹瀉及味覺(jué)改變等記錄2組患者用藥后藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)前、術(shù)后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者術(shù)前肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第5天各指標(biāo)均較術(shù)前降低，且大劑量組均高于常規(guī)劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者術(shù)前、術(shù)后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者術(shù)前第1天CRP及TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后第2天CRP、TNF-α較術(shù)前第1天升高且大劑量組低于常規(guī)劑量組(P<0.05);術(shù)后第5天大劑量組低于常規(guī)劑量(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組患者術(shù)前、術(shù)后肺功能相應(yīng)指標(biāo)比較

表3 2組患者術(shù)前、術(shù)后炎癥相應(yīng)指標(biāo)比較

2.3 2組患者咳痰難易程度評(píng)分及術(shù)后抗生素使用時(shí)間比較 2組患者術(shù)前咳痰難易程度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后大劑量組患者咳痰較常規(guī)劑量組更容易且術(shù)后抗生素的使用時(shí)間也相對(duì)較短(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者咳痰難易程度評(píng)分及術(shù)后抗生素使用時(shí)間比較

2.4 2組患者術(shù)后短期并發(fā)癥及氨溴索相關(guān)不良反應(yīng)比較 大劑量組相較于常規(guī)劑量組術(shù)后短期并發(fā)癥發(fā)生率較低(P<0.05)，2組患者術(shù)后氨溴索相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者術(shù)后短期并發(fā)癥及氨溴索相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n=50)

3 討論

隨著低劑量胸部CT篩查的普及以及胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的成熟，越來(lái)越多的肺癌患者可以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，并且能夠獲得較好的預(yù)后。但肺部解剖結(jié)構(gòu)及生理功能的特殊性使得其在圍手術(shù)期容易受到各種類(lèi)型損傷，如手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉?yè)p傷及應(yīng)激反應(yīng)等，會(huì)進(jìn)一步損傷患者的肺功能引起術(shù)后肺部并發(fā)癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸衰竭進(jìn)而影響手術(shù)效果及患者預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計(jì)[6]，肺癌術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)15%～40%，因此在不影響手術(shù)效果的前提下，術(shù)中應(yīng)盡可能保留患者的健康肺組織及減輕患者的組織損傷，同時(shí)術(shù)后應(yīng)減少患者呼吸道分泌物、促進(jìn)患者痰液的排出以及減輕患者呼吸道炎癥反應(yīng)，這些都是圍手術(shù)期肺保護(hù)的要求，也是加速康復(fù)外科理念的體現(xiàn)[7-8]。

鹽酸氨溴索注射液作為新一代祛痰藥物廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病，隨著研究的逐步深入其呈現(xiàn)出了多系統(tǒng)的臨床作用，有學(xué)者[9-10]將其應(yīng)用于新生兒肺炎、呼吸窘迫綜合征等新生兒疾病的治療；德國(guó)的威斯巴登疼痛醫(yī)學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)部分神經(jīng)性疼痛患者局部應(yīng)用氨溴索乳膏可以獲得疼痛緩解[11]；也有學(xué)者[12]利用其可以促進(jìn)分泌物排出的特點(diǎn)治療分泌性中耳炎；最新的研究[13]表明其可以作為特定的酶增強(qiáng)劑應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的疾病中，大劑量口服氨溴索能夠有效降低肌陣攣和癲癇發(fā)作頻率，有助于改善患者神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能。本次研究圍繞氨溴索在普胸外科圍手術(shù)期肺保護(hù)作用展開(kāi)，目前臨床上術(shù)后氨溴索應(yīng)用劑量無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[14]提出應(yīng)用劑量為60～150 mg/d時(shí)，化痰作用明顯而肺保護(hù)作用不明顯，只有大劑量如500 mg/d時(shí)肺保護(hù)作用才比較明顯。

李鳳利等[14]通過(guò)比較3組不同劑量的氨溴索在肺癌圍手術(shù)期的影響，得出大劑量組對(duì)肺功能的保護(hù)優(yōu)于中劑量組，中劑量組保護(hù)效果優(yōu)于小劑量組，表明氨溴索與肺功能的保護(hù)之間存在量效關(guān)系，這與本次研究得出的大劑量組相較于常規(guī)劑量組更有利于患者術(shù)后肺功能的恢復(fù)相一致。2組患者術(shù)后均有明顯的應(yīng)激性炎癥反應(yīng)，且常規(guī)劑量組炎性反應(yīng)比大劑量組明顯，術(shù)后第5天時(shí)2組患者炎癥反應(yīng)明顯減輕，且大劑量組減輕程度較常規(guī)劑量組明顯，表明大劑量組更能有效地減輕患者炎癥反應(yīng)，與牛娟琳[15]在研究高血壓腦出血患者術(shù)后肺部感染的治療方面的發(fā)現(xiàn)相同，即大劑量氨溴索治療嚴(yán)炎癥反應(yīng)優(yōu)于常規(guī)劑量。術(shù)后大劑量組抗生素應(yīng)用時(shí)間小于常規(guī)劑量組，這與大劑量組相較于常規(guī)組炎癥指標(biāo)恢復(fù)更快協(xié)同一致。術(shù)后2組患者咳痰評(píng)分高于術(shù)前，且大劑量組高于常規(guī)劑量組，表明術(shù)后2組患者呼吸道分泌物均較術(shù)前明顯增多，且大劑量組患者呼吸道分泌物的排出更加徹底，因此其肺功能，炎癥指標(biāo)改善也較常規(guī)組明顯，丁秀秀等[16]、張明遠(yuǎn)等[17]研究結(jié)果也表明大劑量組更加有利于痰液的排出，更有利于患者術(shù)后排痰。術(shù)后常規(guī)組短期并發(fā)癥發(fā)生率為30%，在臨床統(tǒng)計(jì)范圍15%～40%內(nèi)，大劑量組發(fā)生率為12%低于臨床統(tǒng)計(jì)范圍，劉行仁等[18]在氨溴索注射液與術(shù)后肺癌患者并發(fā)癥的量效關(guān)系中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用大劑量氨溴索在肺癌患者術(shù)后肺部感染率、肺不張發(fā)生率及肺部術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率都顯著低于中、低劑量組。由此可見(jiàn)大劑量相比于常規(guī)劑量組在圍術(shù)期肺保護(hù)方面更加有效,與黃錫安等[19]研究結(jié)果一致。

通過(guò)比較不同劑量的氨溴索在胸腔鏡右肺下葉切除術(shù)后的作用效果，得出大劑量更有利于術(shù)后患者的恢復(fù)，其藥效作用體現(xiàn)在：(1)大劑量氨溴索能夠更有效的減弱漿液分泌細(xì)胞的分泌狀態(tài)，使呼吸道分泌物減少；加快分泌物酸性糖蛋白中多糖纖維成分的分解，使得呼吸道分泌物的黏稠度降低，痰液能夠更順利地咳出；同時(shí)能夠使呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)上皮細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)功能快速恢復(fù)，促使肺部及呼吸道黏性分泌物更加容易排出而改善患者的氣道功能，加快術(shù)后患者正常呼吸道功能狀態(tài)的恢復(fù)[20]。(2)能夠產(chǎn)生更強(qiáng)的抗氧化及輔助抗炎作用。有研究[21]表明大劑量氨溴素具有更強(qiáng)的抗氧化作用，可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的各種氧化物質(zhì)，同時(shí)還可以減少細(xì)胞內(nèi)趨化因子的產(chǎn)生進(jìn)而減少氧自由基團(tuán)的產(chǎn)生及活化。證據(jù)[22]表明其可以聯(lián)合各類(lèi)型抗生素而產(chǎn)生輔助性的抗炎作用，甚至可以直接破壞某些致病菌的包膜使得其更容易被體內(nèi)免疫細(xì)胞快速清除。(3)更有效的促進(jìn)PS產(chǎn)生和釋放。肺泡細(xì)胞在經(jīng)過(guò)大劑量氨溴索的作用后能夠進(jìn)一步加快PS的合成以及釋放過(guò)程，從而降低肺泡的表面張力使得肺泡可以快速恢復(fù)到正常的功能狀態(tài)，進(jìn)而改善患者的預(yù)后，使得患者獲得更加良好的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[23]。

余茜等[24]學(xué)者通過(guò)對(duì)氨溴索的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索注射液經(jīng)由靜脈輸入后迅速?gòu)难悍植贾料鄳?yīng)組織，作為靶器官的肺組織中濃度最高，檢測(cè)到氨溴索在人體肺組織中的積累濃度比循環(huán)中的濃度高15至20倍?；诟玫目刂茊我蛔兞浚敬窝芯窟x取右肺下葉切除的患者，但對(duì)于其余肺葉切除的患者術(shù)后應(yīng)用大劑量氨溴索效果是一致的。

目前臨床上已知的氨溴索常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)主要以消化系統(tǒng)、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)等改變?yōu)橹?，臨床癥狀主要包括皮疹、胃部不適、腹瀉及味覺(jué)改變等[25]。本次研究中，2組患者氨溴索相關(guān)不良反應(yīng)以皮疹、胃部不適為主且在不良反應(yīng)發(fā)生率上無(wú)明顯差異，所有的不良反應(yīng)均為輕癥自限型，停藥后能夠迅速恢復(fù)正常，未對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響，這與齊凱等[26]研究結(jié)果相一致。臨床中也曾報(bào)道過(guò)患者用藥后迅速出現(xiàn)呼吸困難以及嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)等一系列過(guò)敏性休克的表現(xiàn)，但這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件較多發(fā)生于10歲以下的兒童，這可能與發(fā)育中的器官對(duì)藥物的毒副作用更加敏感有關(guān)，因此要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)兒童用藥后的身體狀態(tài)[27]。由于氨溴索具有稀化痰液的作用，因此與中樞類(lèi)鎮(zhèn)咳藥物如右美沙芬等聯(lián)用時(shí)可能存在稀化痰液堵塞氣道的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)避免其與右美沙芬等強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥物聯(lián)用[28]。

綜上所述，胸腔鏡肺葉切除術(shù)后應(yīng)用大劑量氨溴索更有利于患者術(shù)后肺功能的恢復(fù)及降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)、縮短術(shù)后抗生素的使用時(shí)間，同時(shí)不增加其藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。