• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    可誘導(dǎo)共刺激分子在原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

    2023-01-10 04:10:08梁緣LiangYuan李蘭花LiLanhua彭軍PengJun冀學(xué)斌JiXuebin
    血栓與止血學(xué) 2022年6期
    關(guān)鍵詞:免疫耐受胸腺免疫性

    梁緣(Liang Yuan),李蘭花(Li Lan-hua),彭軍(Peng Jun),冀學(xué)斌(Ji Xue-bin)

    (山東大學(xué)齊魯醫(yī)院, 濟(jì)南 250012; Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

    1 背景

    原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病,其特點(diǎn)是免疫介導(dǎo)的血小板破壞增加和血小板生成減少。 ITP 的發(fā)病與T 細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)血小板自身抗原失去免疫耐受有關(guān),主要表現(xiàn)為:血小板自身抗原反應(yīng)性T 細(xì)胞的異?;罨?]、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量和功能異常[2-3]、Th1/Th2 平衡異常等[4-5]。 T 細(xì)胞活化增殖需要雙信號(hào)刺激:第一信號(hào)是由T 細(xì)胞上的T 淋巴細(xì)胞受體(TCR)-CD3 和抗原呈遞細(xì)胞(Antigen Presenting Cell, APC)主要組織相容性復(fù)合體—抗原肽復(fù)合物結(jié)合提供;第二信號(hào)即共刺激信號(hào),又稱為免疫檢查點(diǎn),是由T 細(xì)胞上的相應(yīng)受體與表達(dá)在APC 表面的共刺激分子作用產(chǎn)生。 共刺激分子能根據(jù)T 淋巴細(xì)胞的生長、活化、分化過程和功能狀態(tài),對(duì)其進(jìn)行正性信號(hào)或負(fù)性信號(hào)的調(diào)節(jié),同時(shí)提供生存信號(hào),以防止T 細(xì)胞凋亡。 共刺激分子的異常表達(dá)可導(dǎo)致T 細(xì)胞表達(dá)及功能異常,這可能是引起ITP 發(fā)病的重要原因。 研究發(fā)現(xiàn),ITP 患者外周血中出現(xiàn)高表達(dá)可誘導(dǎo)共刺激分子(Inducible co-stimulator, ICOS)的CXCR5+CD4+T 卵泡輔助細(xì)胞(Tfh 細(xì)胞)的比例明顯高于健康對(duì)照組(healthy controls,HC),血小板抗體陽性患者外周血中出現(xiàn)高表達(dá)ICOS 的CXCR5+CD4+Tfh 細(xì)胞的比例明顯高于血小板抗體陰性患者和HC。 Tfh 細(xì)胞及其效應(yīng)分子ICOS 可能在ITP 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,是ITP 患者潛在的治療靶點(diǎn)[6]。

    2 ICOS 及其配體

    2.1 ICOS 的結(jié)構(gòu)及其表達(dá)

    共刺激分子有多種,主要是CD28 家族成員和B7 家族成員。 ICOS 是CD28 家族的新成員,但是與家族其他成員不同,它不是在T 細(xì)胞上組成性表達(dá),不與B7-1/B7-2 結(jié)合,而是與唯一的配體可誘導(dǎo)共刺激分子配體(ICOSL)結(jié)合。 ICOS 在效應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中有著關(guān)鍵和特殊的功能。 ICOS 與其配體之間的相互作用,能提高T 細(xì)胞對(duì)外源性抗原的反應(yīng)。 ICOS/ICOSL 共刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,在維持某些類型的細(xì)胞免疫過程中起到了關(guān)鍵作用,為疾病治療的新治療策略的發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)[7-9]。

    與CD28 共刺激受體家族的其他成員相似,ICOS 屬于免疫球蛋白超家族,是一種由兩個(gè)亞單位構(gòu)成的同源二聚體I 型跨膜(TM)糖蛋白。 ICOS 具有一個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個(gè)TM 片段和一個(gè)由35 個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞質(zhì)尾部,其胞外區(qū)含有一個(gè)V-樣Ig 功能區(qū),是與相應(yīng)配體ICOSL 結(jié)合的結(jié)構(gòu)。 ICOS 位于染色體2q33-34 上,其位置接近CTLA-4(細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4)和CD28基因[10]。 ICOS 的氨基酸組成與CTLA-4 具有17%的同源性,與CD28 有24%的同源性,在CD28 缺失的情況下,ICOS 承擔(dān)了體液免疫反應(yīng)中T 細(xì)胞的主要共刺激作用[11]。

    ICOS 主要表達(dá)在GC 光區(qū)(Tfh 細(xì)胞與GC B 細(xì)胞相互作用的區(qū)域)、Peyer’s 斑塊(存在持續(xù)GC 反應(yīng)的區(qū)域)、淋巴結(jié)的T 細(xì)胞區(qū)和胸腺的髓質(zhì)及皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處,非淋巴組織不表達(dá)ICOS,這與其在體液免疫中的突出作用一致。 ICOS 由不同的T 淋巴細(xì)胞亞群表達(dá),包括CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(CTL)、CD4+輔助T 細(xì)胞(Th)、Th1、Th2、Th17 和Tfh 細(xì)胞以及CD4+FoxP3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)。ICOS 的表達(dá)受其它共刺激信號(hào)的調(diào)控,CD28 可以促進(jìn)ICOS 表達(dá)水平的提高[12]。 在T 細(xì)胞活化過程中,TCR 可以使ICOS 的表達(dá)上調(diào),從而影響T 細(xì)胞活性。 除了TCR 信號(hào)外,小鼠T 細(xì)胞中的IL-2 和IL-4,以及人T 細(xì)胞中的IL-12 和IL-23 等細(xì)胞因子均可以進(jìn)一步增強(qiáng)ICOS 的表達(dá)[13-14]。 CD4+T 細(xì)胞中的ICOS 表達(dá)水平高于CD8+T 細(xì)胞。 Th1 和Th2細(xì)胞反應(yīng)都需要ICOS 參與,在Th 前體細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化過程中,ICOS 的表達(dá)水平逐漸上升,使Th2 轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào),從而促進(jìn)Th2 細(xì)胞的分化;而在Th 前體細(xì)胞向Th1 細(xì)胞分化過程中,ICOS 表達(dá)水平則逐漸下降。 阻斷ICOS 表達(dá)途徑可抑制由Th1 和Th2 細(xì)胞引起的疾病。

    2.2 ICOS-L 的表達(dá)

    ICOS-L 又稱B7-H2、B2h、GL50 或B7RP-1,與CD28 和CTLA-4 配體(CD80 和CD86)不同,ICOSL不只在淋巴組織上表達(dá),而是可以在體細(xì)胞上廣泛表達(dá)。 ICOSL 主要表達(dá)于APC,包括B 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,也可以表達(dá)于非淋巴組織的其他細(xì)胞類型。 腫瘤壞死因子-α 和其他炎癥介質(zhì)可以上調(diào)ICOSL 的表達(dá),例如ICOSL 在人Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞上表達(dá),與ICOS 結(jié)合并通過調(diào)節(jié)干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)的分泌影響輔助T 細(xì)胞的功能,從而在肺對(duì)外來抗原的免疫中發(fā)揮作用。ICOSL 也在小部分T 細(xì)胞上被檢測(cè)到,這部分T 細(xì)胞占CD3+T 細(xì)胞的5%[15]。 ICOSL 在血液腫瘤中的表達(dá)及其在腫瘤免疫中的作用目前尚不清楚,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類急性髓系白血病患者的細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞和漿細(xì)胞均可表達(dá)ICOSL。

    3 ICOS-ICOSL 作用機(jī)制

    作為共刺激分子,ICOS 能參與APC 與T 細(xì)胞以及T 細(xì)胞與B 細(xì)胞的相互作用,增加T 細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)目,并刺激細(xì)胞免疫和體液免疫,尤其主要參與二次免疫應(yīng)答,ICOS 的缺失已被證明會(huì)導(dǎo)致胸腺依賴的抗體反應(yīng)遲鈍以及生發(fā)中心(germinal centers,GC)的缺失。 ICOS 通過調(diào)控T 細(xì)胞和B 細(xì)胞功能,在協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 在炎癥條件下,ICOS 可以進(jìn)行選擇性誘導(dǎo),決定CD4+T細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)還是耐受反應(yīng),沒有ICOS作用時(shí),CD4+T 細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生耐受反應(yīng)。 阻斷ICOS 的信號(hào)傳導(dǎo),可能對(duì)自身免疫性疾病患者有益,而不會(huì)嚴(yán)重影響對(duì)無害抗原的耐受反應(yīng)[16]。ICOS 的表達(dá)和ICOS/ICOSL 通路在抗自身免疫性疾病中的重要性使其成為一個(gè)具有研究價(jià)值的生物標(biāo)志物。

    3.1 對(duì)T 細(xì)胞的調(diào)控

    T 細(xì)胞的最終激活狀態(tài)取決于所有激活和抑制信號(hào)的積累和最終結(jié)果。 CD28 和ICOS 在T 細(xì)胞活化過程中發(fā)揮互補(bǔ)作用[17]。 CD28/B7 途徑主要在T 細(xì)胞活化的初始階段發(fā)揮作用,誘導(dǎo)幼稚T 細(xì)胞的分化和T 細(xì)胞合成IL-2。 ICOS 途徑則主要在T 細(xì)胞活化后的分化階段和效應(yīng)階段發(fā)揮作用,調(diào)控T 細(xì)胞的增殖和分化[11,18]。 可以認(rèn)為CD28/B7活化初始T 細(xì)胞,而ICOS/ICOS-L 調(diào)節(jié)其效應(yīng)功能。 ICOS 可以增強(qiáng)T 細(xì)胞對(duì)抗原的基本反應(yīng),即T細(xì)胞增殖及淋巴因子的分泌,可以促進(jìn)T 細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 和IFN-γ、腫瘤壞死因子-α 等多種細(xì)胞因子[19-20]。 阻斷ICOS 共刺激分子途徑可以抑制ITP 患者的T 細(xì)胞活化增殖,為ITP 患者的治療提供理論基礎(chǔ)。 除此之外,ICOS 的表達(dá)可以促進(jìn)Treg 細(xì)胞生成[21],驅(qū)動(dòng)其活化并增強(qiáng)其功能。阻斷ICOS/ICOSL 通路會(huì)導(dǎo)致Treg 細(xì)胞生成減少[22],Treg 細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷可導(dǎo)致ITP 患者自身免疫耐受功能受損[23]。

    3.2 對(duì)B 細(xì)胞的調(diào)控

    ICOS 或CD28 共同刺激T 細(xì)胞可顯著上調(diào)CD154 的表達(dá),增強(qiáng)T 細(xì)胞與B 細(xì)胞的相互作用。阻斷ICOS 可顯著抑制CD4+T 細(xì)胞與B 細(xì)胞間的黏附。 ICOSL 在B 細(xì)胞表面的表達(dá)具有兩種情況,其作用不同,當(dāng)T-B 交界處的B 細(xì)胞上表達(dá)ICOSL時(shí),可以促進(jìn)Tfh 細(xì)胞進(jìn)入GC;當(dāng)B 細(xì)胞向GC 內(nèi)的同源Tfh 細(xì)胞遞送抗原時(shí),ICOSL 的表達(dá)可以引導(dǎo)IL-4 和CD40L 的靶向遞送,CD40 的連接可以促進(jìn)B 細(xì)胞分化。 當(dāng)基因敲除小鼠體內(nèi)的B 細(xì)胞不表達(dá)ICOSL 時(shí),小鼠可表現(xiàn)出嚴(yán)重的Tfh 細(xì)胞群體減少和GC 反應(yīng)不良[24]。 而Tfh 細(xì)胞又可以通過表達(dá)趨化因子受體5(CXCR5)、ICOS 等分子來調(diào)節(jié)抗原特異性B 細(xì)胞的免疫過程[25],使其產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體[26]。

    3.3 在疾病中的作用

    因?yàn)镮COS 在T 細(xì)胞亞群上分布的復(fù)雜性及其對(duì)每個(gè)亞群的影響的多樣性,ICOS 在不同疾病中的作用不盡相同,很難用一句話來概括。 ICOS 在腫瘤發(fā)生中具有雙重作用,一方面,ICOS/ICOSL 的共刺激信號(hào)參與抗腫瘤T 細(xì)胞反應(yīng);另一方面,ICOS 信號(hào)也表現(xiàn)出促腫瘤特征。 目前已證實(shí)ICOS 高表達(dá)與包括ITP 在內(nèi)的多種自身免疫疾病的病理生理過程密切相關(guān),對(duì)于研究自身免疫性疾病的治療途徑有重要意義。 例如ICOS 的表達(dá)水平與潰瘍性結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度有關(guān)[27]。 ITP 患者外周血中CD8+T 細(xì)胞表達(dá)水平顯著升高,細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞能夠直接溶解血小板并在骨髓中積聚,潛在地影響血小板的產(chǎn)生[28-29]。 新診斷ITP 患者組及慢性ITP 患者組體內(nèi)CD8+T 細(xì)胞表面ICOS 的表達(dá)水平明顯高于健康人群對(duì)照組,且與淋巴細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)[30],提示ICOS 可能增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞的反應(yīng),使其發(fā)揮細(xì)胞毒性作用直接溶解血小板[23],或通過抑制巨核細(xì)胞凋亡破壞血小板生成,促進(jìn)ITP 的發(fā)生[31]。 ICOS在效應(yīng)T 細(xì)胞功能中的作用引起了人們對(duì)這種分子作為免疫治療的潛在靶點(diǎn)的極大關(guān)注。 針對(duì)ICOS/ICOSL 途徑用于癌癥免疫治療的拮抗劑和激動(dòng)劑抗體正處于臨床試驗(yàn)階段。

    4 免疫耐受

    4.1 ITP 與免疫耐受

    免疫耐受指的是免疫活性細(xì)胞(T、B 細(xì)胞)接觸抗原性物質(zhì)時(shí)所表現(xiàn)出來的一種特異性的無應(yīng)答狀態(tài)。 免疫耐受在臨床疾病的研究中應(yīng)用廣泛,其誘導(dǎo)、維持和破壞影響著許多自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。 ITP 作為一種自身免疫性疾病,其發(fā)病過程中的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是患者自身血小板對(duì)自身抗原的免疫耐受的喪失[32]。 許多研究表明,免疫耐受的喪失使Tfh 細(xì)胞刺激自身反應(yīng)性B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞,產(chǎn)生抗血小板抗體[33]。 T 細(xì)胞應(yīng)答失調(diào)導(dǎo)致輔助T 細(xì)胞(Th1/Th2)比例失衡,調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的損傷導(dǎo)致輔助性T 細(xì)胞介導(dǎo)的B 細(xì)胞激活的調(diào)節(jié)中斷,這種比例失衡進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞毒性T 細(xì)胞數(shù)量增加和其過度活躍。 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞活性的增強(qiáng)導(dǎo)致血小板破壞的增加,同時(shí)提高B 細(xì)胞的存活率。 B 細(xì)胞存活率的提高促進(jìn)了自身抗體的產(chǎn)生,自身抗體誘發(fā)血小板的調(diào)理作用、吞噬作用和補(bǔ)體激活、脫硅作用,從而加速了血小板清除的速度,并且進(jìn)一步阻礙巨核細(xì)胞成熟活化,從而減少血小板的生成。

    4.2 免疫耐受的誘導(dǎo)

    免疫耐受可天然形成,也可人工誘導(dǎo)。 人工誘導(dǎo)具有比較重要的理論和實(shí)踐意義,包括阻斷共刺激信號(hào)誘導(dǎo)[18]、口服抗原誘導(dǎo)、拮抗性抗原誘導(dǎo)、可溶性抗原誘導(dǎo)等多種誘導(dǎo)方式。 其中比較重要的阻斷共刺激信號(hào)誘導(dǎo)已成功誘導(dǎo)多種動(dòng)物形成免疫耐受,如阻斷目前研究比較多的共刺激信號(hào)途徑:CTLA-4-Ig 融合蛋白可阻斷B7-CTLA-4 分子對(duì)相互作用,抗CD40L 抗體可阻斷CD40-CD40L 分子對(duì)相互作用,兩種干預(yù)模式均可誘導(dǎo)T、B 細(xì)胞耐受。 單獨(dú)阻斷CD28 共刺激信號(hào)并不能誘導(dǎo)T 細(xì)胞出現(xiàn)免疫耐受,表明T 細(xì)胞中還存在影響T 細(xì)胞出現(xiàn)免疫耐受的其他共刺激信號(hào)[34-35]。 可以通過阻斷ICOS 共刺激分子途徑來抑制ITP 患者的T 細(xì)胞活性,并誘導(dǎo)T 細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生特異性免疫耐受,為ITP 的治療提供潛在的靶點(diǎn)。

    4.3 ICOS-ICOSL 通路調(diào)控T 細(xì)胞免疫耐受

    T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受有兩種不同的機(jī)制,分別為自身反應(yīng)性T 細(xì)胞在胸腺成熟過程中的消耗(中樞耐受性)以及外周成熟自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的抑制/消除(外周耐受性)。 只有1%~2%的胸腺細(xì)胞能夠在從胸腺釋放之前達(dá)到成熟的T 細(xì)胞狀態(tài)。發(fā)育中的T 細(xì)胞的負(fù)性選擇在T 細(xì)胞對(duì)自身抗原的產(chǎn)生免疫耐受的過程中起著重要作用。 T 細(xì)胞表達(dá)大量不同的抗原受體,用以識(shí)別可能遇到的無數(shù)種外來抗原。 表達(dá)TCR 的T 細(xì)胞掃描APC 上的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)分子遞呈的自身抗原,對(duì)自身抗原具有低到中等的親和力的T 細(xì)胞接受正性選擇生存下來并進(jìn)一步分化,對(duì)自身抗原具有高親和力的T 細(xì)胞則接受負(fù)性選擇發(fā)生凋亡。 另外一些具有高親和力的T 細(xì)胞也可以被轉(zhuǎn)移到免疫抑制T 細(xì)胞譜系來維持自身免疫耐受。 然而,單純的TCR 信號(hào)通路不足以誘導(dǎo)所有T 細(xì)胞進(jìn)行選擇。 在胸腺中,髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞(mTEC)、胸腺皮質(zhì)樹突細(xì)胞(DC)和B 細(xì)胞均表達(dá)共刺激分子,可調(diào)節(jié)胸腺T 細(xì)胞進(jìn)行選擇。 有大量證據(jù)表明,負(fù)性選擇需要CD28 協(xié)同信號(hào)[36],但在某些條件下,CD28 不是必需的,其他共刺激分子如ICOS 可彌補(bǔ)CD28 的缺失,并在穩(wěn)態(tài)下補(bǔ)充其功能[37]。 在胸腺中,ICOS 的表達(dá)與TCR與自身抗原相互作用的強(qiáng)度有關(guān),并參與調(diào)控先天T 細(xì)胞亞群的發(fā)育[38]。 ICOSL 由胸腺樹突狀細(xì)胞和髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞亞群以及胸腺B 細(xì)胞表達(dá)。通過研究ICOSL 缺陷的胸腺切片,可以確定ICOS/ICOSL 途徑能微調(diào)T 細(xì)胞的負(fù)性選擇過程,有助于產(chǎn)生具有免疫耐受性的T 細(xì)胞群體[39]。

    共刺激分子的正常表達(dá)是維持免疫耐受的關(guān)鍵。 共刺激分子的異常表達(dá)可能促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生,或者導(dǎo)致自身反應(yīng)性T 細(xì)胞逃避中樞和外周耐受性,從而促進(jìn)ITP 等自身免疫性疾病的發(fā)生[40-41]。

    5 總結(jié)和展望

    由上可見,ICOS/ICOSL 共刺激信號(hào)在免疫反應(yīng)過程中起重要作用。 ICOS 是免疫反應(yīng)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)的復(fù)雜中心樞紐,不僅可以調(diào)節(jié)T 細(xì)胞增殖及多種細(xì)胞因子分泌,而且促進(jìn)B 細(xì)胞增殖分化,進(jìn)而形成效應(yīng)細(xì)胞及生發(fā)中心,同時(shí)還可能誘導(dǎo)T 細(xì)胞免疫耐受。 ITP 作為一種自身免疫性疾病,其發(fā)病的重要原因是T 細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)血小板自身抗原免疫失耐受,誘導(dǎo)T 細(xì)胞對(duì)自身抗體重新產(chǎn)生免疫耐受,是研究ITP 發(fā)病機(jī)制和治療方法的重要途徑。 通過ICOS/ICOSL 共刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)T 細(xì)胞免疫耐受并進(jìn)行深入研究,有助于人們對(duì)免疫理論認(rèn)識(shí)的完善,將成為誘導(dǎo)包括ITP 在內(nèi)的自身免疫性疾病T 細(xì)胞免疫耐受的新途徑,并為研究ITP 的發(fā)病機(jī)制及研發(fā)新型免疫抑制劑提供新的理論支持。

    作者貢獻(xiàn)聲明梁緣負(fù)責(zé)論文撰寫;李蘭花、彭軍、冀學(xué)斌負(fù)責(zé)指導(dǎo)與修訂

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    猜你喜歡
    免疫耐受胸腺免疫性
    慢性HBV感染免疫耐受期患者應(yīng)精準(zhǔn)抗病毒治療
    動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)脾臟大小和肝硬度值協(xié)助判斷慢性HBV感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治療
    HBV感染免疫耐受期患者不建議抗病毒治療
    從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
    兒童巨大胸腺增生誤診畸胎瘤1例
    全球和我國HBV感染免疫耐受期患者人數(shù)估計(jì)更正說明
    胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
    Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
    胸腺鱗癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    胸腔鏡胸腺切除術(shù)后不留置引流管的安全性分析
    国产欧美日韩综合在线一区二区| 嫩草影院入口| 黑人猛操日本美女一级片| 国产成人av激情在线播放| 曰老女人黄片| 欧美在线黄色| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日日撸夜夜添| 婷婷色综合www| 欧美成人精品欧美一级黄| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲av日韩在线播放| 久久久久久伊人网av| 国精品久久久久久国模美| 亚洲精品国产av成人精品| 久久国内精品自在自线图片| 午夜老司机福利剧场| av女优亚洲男人天堂| 久久久久国产精品人妻一区二区| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲精品一区蜜桃| h视频一区二区三区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 搡女人真爽免费视频火全软件| 青春草亚洲视频在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 国产xxxxx性猛交| 国产av码专区亚洲av| 中文字幕人妻熟女乱码| 午夜福利视频精品| 国产野战对白在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 七月丁香在线播放| 亚洲av免费高清在线观看| 国产亚洲精品第一综合不卡| av.在线天堂| 美女国产视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久久久久久亚洲中文字幕| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲av福利一区| 亚洲精品国产av成人精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲av男天堂| www日本在线高清视频| av在线老鸭窝| 伊人亚洲综合成人网| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲四区av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久久久国产网址| 欧美bdsm另类| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产乱人偷精品视频| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲欧洲国产日韩| 毛片一级片免费看久久久久| 在线观看人妻少妇| 成人毛片60女人毛片免费| 中文字幕色久视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 尾随美女入室| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 日韩免费高清中文字幕av| 精品亚洲成a人片在线观看| 大陆偷拍与自拍| 亚洲伊人久久精品综合| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产野战对白在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 91久久精品国产一区二区三区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日韩电影二区| 国产黄频视频在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 99国产综合亚洲精品| 桃花免费在线播放| 欧美日韩精品网址| 欧美人与善性xxx| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲国产欧美网| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品av久久久久免费| 美女国产视频在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 男人添女人高潮全过程视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 男男h啪啪无遮挡| av线在线观看网站| 在线看a的网站| 久久久国产一区二区| 欧美日韩av久久| 另类亚洲欧美激情| av福利片在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 一级爰片在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| www.熟女人妻精品国产| 纯流量卡能插随身wifi吗| 女人久久www免费人成看片| 一区二区av电影网| 国产精品久久久久成人av| 国产色婷婷99| 中文欧美无线码| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲国产av新网站| 午夜激情av网站| 蜜桃在线观看..| 国产精品无大码| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久久久久人妻| 大陆偷拍与自拍| 777米奇影视久久| 欧美精品亚洲一区二区| 久久亚洲国产成人精品v| 男人操女人黄网站| 超碰成人久久| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 欧美精品国产亚洲| 国产精品一二三区在线看| 久久鲁丝午夜福利片| 久久久久精品久久久久真实原创| 日韩免费高清中文字幕av| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲精品自拍成人| 亚洲成人手机| 久久毛片免费看一区二区三区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 9191精品国产免费久久| av视频免费观看在线观看| 国产精品成人在线| 一区二区三区乱码不卡18| 国产xxxxx性猛交| freevideosex欧美| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产成人精品一,二区| 日韩av不卡免费在线播放| 国产人伦9x9x在线观看 | 美女主播在线视频| 美女国产高潮福利片在线看| 18+在线观看网站| 亚洲天堂av无毛| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲综合色惰| 欧美日韩av久久| 91精品三级在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 精品一区二区三卡| 久久精品国产自在天天线| 午夜福利影视在线免费观看| 热99久久久久精品小说推荐| 交换朋友夫妻互换小说| 日本色播在线视频| 蜜桃在线观看..| 免费在线观看完整版高清| 五月开心婷婷网| 欧美日韩精品成人综合77777| 欧美精品一区二区免费开放| 女人精品久久久久毛片| 免费观看性生交大片5| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲三级黄色毛片| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 久久久国产一区二区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日韩电影二区| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 亚洲美女搞黄在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久影院123| 亚洲av在线观看美女高潮| av网站免费在线观看视频| 国产综合精华液| 丝瓜视频免费看黄片| 永久免费av网站大全| 天堂8中文在线网| 亚洲国产精品国产精品| 制服诱惑二区| 欧美日韩精品网址| 精品国产露脸久久av麻豆| 午夜激情久久久久久久| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久久久久久久久久大奶| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 精品人妻在线不人妻| freevideosex欧美| 老司机影院成人| 国产成人一区二区在线| 七月丁香在线播放| 美女视频免费永久观看网站| av网站免费在线观看视频| 日日爽夜夜爽网站| 热99久久久久精品小说推荐| 成人国产av品久久久| 999久久久国产精品视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲久久久国产精品| 一级毛片 在线播放| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| 国产成人av激情在线播放| tube8黄色片| 只有这里有精品99| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品午夜福利在线看| 丝袜在线中文字幕| 91午夜精品亚洲一区二区三区| av卡一久久| 一区二区日韩欧美中文字幕| 女人精品久久久久毛片| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 在线看a的网站| 免费观看性生交大片5| 亚洲三级黄色毛片| 99久久中文字幕三级久久日本| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品国产露脸久久av麻豆| 精品第一国产精品| 在线观看免费视频网站a站| 少妇被粗大猛烈的视频| 三级国产精品片| 人体艺术视频欧美日本| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久毛片免费看一区二区三区| 日本vs欧美在线观看视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 91精品国产国语对白视频| 午夜福利乱码中文字幕| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 亚洲四区av| 老汉色av国产亚洲站长工具| 午夜激情久久久久久久| 久久久国产欧美日韩av| 日本av免费视频播放| 热99国产精品久久久久久7| 久久鲁丝午夜福利片| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲少妇的诱惑av| av福利片在线| 超碰97精品在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲精品国产av成人精品| 十八禁网站网址无遮挡| 两个人看的免费小视频| 欧美在线黄色| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产精品一二三区在线看| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲色图综合在线观看| 两个人免费观看高清视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 丰满饥渴人妻一区二区三| 在线天堂最新版资源| av国产精品久久久久影院| 赤兔流量卡办理| 亚洲成国产人片在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 美女大奶头黄色视频| 久久精品国产综合久久久| 亚洲国产精品999| av网站在线播放免费| 乱人伦中国视频| 久久精品亚洲av国产电影网| 久久精品夜色国产| av网站免费在线观看视频| 亚洲国产最新在线播放| videosex国产| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 蜜桃在线观看..| 777米奇影视久久| 99久久人妻综合| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 成年人午夜在线观看视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产精品国产av在线观看| 精品午夜福利在线看| 老熟女久久久| 人人妻人人澡人人看| 国产乱来视频区| 永久免费av网站大全| 性色avwww在线观看| 美女高潮到喷水免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美少妇被猛烈插入视频| av在线老鸭窝| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲人成电影观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 91精品国产国语对白视频| 成年动漫av网址| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久久久久人妻| 欧美最新免费一区二区三区| 色吧在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 宅男免费午夜| 亚洲天堂av无毛| 午夜91福利影院| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产精品 国内视频| 高清欧美精品videossex| 女性生殖器流出的白浆| 黄色毛片三级朝国网站| 黄片小视频在线播放| 精品久久久久久电影网| 丝瓜视频免费看黄片| 观看av在线不卡| 一区二区三区激情视频| 成人手机av| 免费黄色在线免费观看| 国产黄色免费在线视频| 九色亚洲精品在线播放| 伊人亚洲综合成人网| 老司机亚洲免费影院| 久久久久久久久久人人人人人人| 嫩草影院入口| 老司机影院毛片| 免费观看无遮挡的男女| 黄色一级大片看看| 国产1区2区3区精品| 国产在线视频一区二区| 日日摸夜夜添夜夜爱| 十八禁网站网址无遮挡| 久久97久久精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 搡老乐熟女国产| 国产午夜精品一二区理论片| 男女国产视频网站| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产亚洲最大av| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 大香蕉久久成人网| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲国产看品久久| 视频区图区小说| 国产精品久久久久久久久免| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美成人午夜免费资源| 久久这里只有精品19| 成年av动漫网址| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 丝瓜视频免费看黄片| 视频区图区小说| 免费黄网站久久成人精品| 看非洲黑人一级黄片| 中文天堂在线官网| a级毛片黄视频| 免费观看在线日韩| 国产片特级美女逼逼视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 不卡av一区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 伦理电影大哥的女人| 欧美中文综合在线视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 男女免费视频国产| 久久久久久久久免费视频了| 久久久a久久爽久久v久久| 91国产中文字幕| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产在线免费精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产在线视频一区二区| 91精品国产国语对白视频| 成人免费观看视频高清| 亚洲欧美一区二区三区久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 一本大道久久a久久精品| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久国内精品自在自线图片| 中文天堂在线官网| 人妻系列 视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 婷婷色av中文字幕| 又大又黄又爽视频免费| 91成人精品电影| 日韩三级伦理在线观看| 成年动漫av网址| 黑人猛操日本美女一级片| 久久久欧美国产精品| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲国产精品999| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产精品.久久久| 热re99久久国产66热| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产黄色免费在线视频| 国产成人欧美| 亚洲欧洲国产日韩| 一个人免费看片子| 亚洲欧洲日产国产| 深夜精品福利| 久久99热这里只频精品6学生| 黄色配什么色好看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产成人精品久久久久久| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲人成电影观看| 久久久久久人人人人人| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 一个人免费看片子| 一级毛片电影观看| 久久久久精品人妻al黑| 精品国产国语对白av| 香蕉丝袜av| 亚洲四区av| 母亲3免费完整高清在线观看 | 满18在线观看网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲天堂av无毛| 丝瓜视频免费看黄片| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美在线黄色| 亚洲国产精品一区三区| 女人久久www免费人成看片| 丰满少妇做爰视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 性色av一级| 少妇被粗大猛烈的视频| tube8黄色片| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| kizo精华| 国产成人免费无遮挡视频| 国产高清不卡午夜福利| a 毛片基地| 久久99蜜桃精品久久| 午夜精品国产一区二区电影| 各种免费的搞黄视频| 精品一品国产午夜福利视频| 久久热在线av| 波野结衣二区三区在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲精品自拍成人| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲成国产人片在线观看| 精品人妻在线不人妻| 国产成人av激情在线播放| 亚洲经典国产精华液单| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲人成电影观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产午夜精品一二区理论片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 精品国产乱码久久久久久男人| 人人澡人人妻人| 高清视频免费观看一区二区| 在线观看免费高清a一片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 午夜激情av网站| 亚洲美女黄色视频免费看| 九九爱精品视频在线观看| 成人国语在线视频| 考比视频在线观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| av免费观看日本| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品 欧美亚洲| 十八禁网站网址无遮挡| 日韩免费高清中文字幕av| 日韩av不卡免费在线播放| 香蕉精品网在线| 久久久久久伊人网av| 久热这里只有精品99| 青青草视频在线视频观看| 波野结衣二区三区在线| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产熟女午夜一区二区三区| 在线观看人妻少妇| 成人影院久久| 久久女婷五月综合色啪小说| 黄色视频在线播放观看不卡| 99香蕉大伊视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 伦理电影免费视频| 成人免费观看视频高清| 9热在线视频观看99| 国产 一区精品| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| av一本久久久久| 五月开心婷婷网| 老司机影院成人| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 97在线人人人人妻| 男女国产视频网站| 90打野战视频偷拍视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 免费观看无遮挡的男女| 满18在线观看网站| 久热久热在线精品观看| 亚洲国产欧美在线一区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 春色校园在线视频观看| 国产黄频视频在线观看| 在线观看人妻少妇| 9色porny在线观看| 日本免费在线观看一区| 亚洲三区欧美一区| 女人精品久久久久毛片| a级片在线免费高清观看视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品人妻偷拍中文字幕| 自线自在国产av| 男女边吃奶边做爰视频| 久久久国产精品麻豆| 97人妻天天添夜夜摸| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产淫语在线视频| 国产av国产精品国产| 寂寞人妻少妇视频99o| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲综合精品二区| 大香蕉久久成人网| 欧美av亚洲av综合av国产av | 成人二区视频| 777米奇影视久久| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日本色播在线视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲人成77777在线视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 成人国产麻豆网| 午夜福利一区二区在线看| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲精品视频女| 亚洲伊人色综图| 国产精品一区二区在线不卡| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 久久精品久久久久久久性| 日韩三级伦理在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 69精品国产乱码久久久| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产免费视频播放在线视频| 1024视频免费在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产免费福利视频在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲三区欧美一区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久国产网址| 国产精品免费视频内射| 日韩制服骚丝袜av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 我要看黄色一级片免费的| 香蕉国产在线看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 热re99久久国产66热| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 欧美精品高潮呻吟av久久| 午夜影院在线不卡| 国产精品女同一区二区软件| 天堂中文最新版在线下载| 香蕉精品网在线| 精品午夜福利在线看| 国产一区二区激情短视频 | 成人国产麻豆网| 免费看不卡的av| 久久国内精品自在自线图片| 最黄视频免费看| 成人午夜精彩视频在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产 一区精品| 秋霞伦理黄片| 9191精品国产免费久久| 两性夫妻黄色片| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产片内射在线| 精品酒店卫生间| 超碰成人久久| 18在线观看网站| 中文字幕制服av| av片东京热男人的天堂| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日本av手机在线免费观看| 大陆偷拍与自拍| 欧美亚洲日本最大视频资源| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲成人av在线免费| 亚洲精品在线美女| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 黑丝袜美女国产一区| 热re99久久精品国产66热6| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜福利在线免费观看网站| 一区二区三区激情视频| 日韩av免费高清视频| 人体艺术视频欧美日本| 晚上一个人看的免费电影|