72 例獲得性血栓性血小板減少性紫癜患者的心血管事件單中心臨床觀察

趙思葉，劉穎，王雄，唐寧，李登舉*

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430030）

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）為一種少見(jiàn)、嚴(yán)重的血栓性微血管病，其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等。 其發(fā)病機(jī)制主要與血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏相關(guān)。血漿中ADAMTS13 活性缺乏導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞異常釋放的超大分子VWF（UL-VWF）不能及時(shí)降解，UL-VWF可自發(fā)結(jié)合血小板，導(dǎo)致微血管內(nèi)血栓形成、微血管病性溶血，進(jìn)而引起相應(yīng)器官缺血、缺氧及功能障礙［1-2］。 其中，冠狀動(dòng)脈微血栓的形成會(huì)導(dǎo)致心肌的缺血、梗塞和壞死，而缺血引起的血管完整性的損傷隨后又導(dǎo)致了心肌的出血［3］。 然而，TTP 患者的心臟受累情況尚未得到完整的研究，因此在臨床診療過(guò)程中可能被忽視。 此外，多數(shù)患者起病急驟，病情兇險(xiǎn)，如不及時(shí)治療死亡率可高達(dá)90%［1-2］。 對(duì)TTP 死亡患者的尸檢研究表明，心臟驟停和急性心肌梗死是最常見(jiàn)的直接死因［3］。 因此，對(duì)患者發(fā)生心血管事件的總結(jié)以及對(duì)死亡相關(guān)的臨床因素進(jìn)行分析有助于指導(dǎo)臨床早期的診療工作，從而改善預(yù)后。 本文收集了72 名獲得性TTP患者的臨床資料，并對(duì)心血管事件與TTP 預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行了對(duì)比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016 年1 月至2022 年5 月我院收治的72例獲得性TTP 患者為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012 年版）》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）患者對(duì)本研究知情。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在TTP 基因突變者；（2）既往有冠心病史者。 本研究已獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（TJIRB20221002）。

72 例患者中女性44 例，男性28 例，女性與男性比例約為1.6：1，患者平均年齡為（47.33±18.64）歲。 原發(fā)性TTP 患者50 例，繼發(fā)性TTP 患者22例，其中15 例繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，4 例繼發(fā)于妊娠，2 例繼發(fā)于結(jié)締組織病，1 例繼發(fā)于感染。 按疾病轉(zhuǎn)歸將患者分為死亡組（N＝36）及非死亡組（N＝36）。 死亡患者從發(fā)病到死亡平均時(shí)間為（16.38±25.60）天。 其中在院死亡患者17 例，死亡原因包括心跳驟停（8 例）、呼吸循環(huán)衰竭（4 例）、多器官功能衰竭（3 例）、腦出血（1 例）和消化道出血（1 例）。出院患者死亡原因包括多器官功能衰竭（6 例）、心跳驟停（6 例）、呼吸循環(huán)衰竭（5 例）、消化道出血（1 例）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（1 例）。 其中一例患者為處于臨床緩解期發(fā)生心跳驟停而死亡。

1.2 方法

收集患者年齡、性別等一般資料，記錄患者神經(jīng)精神癥狀、心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)等病史信息；收集患者入院時(shí)體溫、血常規(guī)、肝、腎功能、凝血功能、心肌損傷標(biāo)志物等檢驗(yàn)指標(biāo)以及心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查結(jié)果，以及治療情況，包括治療性血漿置換、糖皮質(zhì)激素的使用、利妥昔單抗的使用及血小板輸注等。

根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為死亡組及非死亡組，比較兩組年齡、性別、發(fā)熱、神經(jīng)精神癥狀、心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖異常、超聲心動(dòng)圖異常、左心室射血分?jǐn)?shù)、 cTNI、 肌紅蛋白（Myo）、 CK-MB、NT-proBNP、尿素氮、肌酐、eGFR、Hb、PLT、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、AST、I-BIL、LDH、游離血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原及D-二聚體等差異，并將單因素分析有統(tǒng)計(jì)意義的因素納入多因素分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS26.0。 計(jì)數(shù)資料用%（n）表示，使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。 計(jì)量資料用（±s）表示，使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。 通過(guò)繪制ROC 曲線確定cTnI 的截?cái)嘀怠?利用Logistic 回歸分析影響TTP 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者心臟損傷情況

患者的心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖異常表現(xiàn)及超聲心動(dòng)圖異常表現(xiàn)情況見(jiàn)表1。 患者心臟損傷相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)cTnI、Myo、CK-MB、NT-proBNP 的分布情況見(jiàn)圖1～圖4。

圖1 患者cTnI 檢測(cè)分布情況

圖2 患者M(jìn)yo 檢測(cè)分布情況

圖3 患者CK-MB 檢測(cè)分布情況

圖4 患者NT-proBNP 檢測(cè)分布情況

表1 患者心臟損傷情況

2.2 死亡組與非死亡組患者的臨床特征比較

統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，與非死亡組相比，死亡組年齡更大，具有神經(jīng)精神癥狀的比例更高，cTNI、CK-MB、NT-proBNP 水平更高，尿素氮、肌酐水平更高，eGFR水平更低，AST、I-BIL 及LDH 水平更高，游離血紅蛋白水平更高，D-二聚體水平更高（P＜0.05）。 兩組間性別、具有發(fā)熱、心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖異常、超聲心動(dòng)圖異常的患者比例、左心室射血分?jǐn)?shù)、Myo、Hb 及PLT 水平、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、CRP、PT、APTT 及纖維蛋白原水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 兩組間TT 雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均在正常值范圍內(nèi)（表2）。

表2 死亡組與非死亡組患者的臨床特征比較

續(xù)表2

2.3 影響結(jié)局的多因素分析

繪制cTNI 的ROC 曲線，曲線下面積為0.785（P＜0.0001），計(jì)算Youden 指數(shù)最大時(shí)的截?cái)嘀禐?49.2 pg／mL。 納入年齡、cTNI、IBIL 及尿素四個(gè)指標(biāo)構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程，分析發(fā)現(xiàn)，年齡越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高（OR＝1.07， 95%CI 1.01～1.14，P＝0.028）；cTNI ＞449.2 pg／mL 時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高（OR＝5.42， 95%CI 1.09 ～26.87，P＝0.039）；I-BIL越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高（OR＝1.06， 95%CI 1.01 ～1.11，P＝0.022）（表3）。

表3 多因素Logistic 回歸分析

2.4 患者治療情況

血漿置換采用新鮮（冰凍）血漿，血漿置換量為每次40～60 ml／kg 體重，每日1 次，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常連續(xù)2 d 后，逐漸延長(zhǎng)血漿置換間隔直至停止。 僅行血漿置換的患者比例，死亡組（27.78%，10／36）與非死亡組（11.11%，4／36）間無(wú)顯著性差異（P＝0.074）。 行血漿置換同時(shí)使用大劑量激素沖擊治療的患者比例，死亡組（38.89%，14／36）低于非死亡組（66.67%，24／36）（P＝0.018）。 行血漿置換同時(shí)使用利妥昔單抗的患者比例，死亡組（5.56%，2／36）與非死亡組（13.89%，5／36）間無(wú)顯著性差異（P＝0. 429）。 未行治療的患者比例， 死亡組（27.78%，10／36）明顯高于非死亡組（8.33%，3／36）（P＝0.032）。 死亡組輸注血小板的患者比例為47.22%（17／36），非死亡組輸注血小板的患者比例為44.44%（16／36）。 由于TTP 患者心肌損傷的發(fā)生是由冠狀動(dòng)脈微血栓的形成所引起的，因此對(duì)于心肌損傷患者以治療原發(fā)病為主，輔以保護(hù)心肌藥物。

表4 死亡組與非死亡組患者的治療情況比較

3 討論

TTP 患者冠狀動(dòng)脈微血栓的形成會(huì)導(dǎo)致心肌的缺血、梗塞、壞死以及出血，從而引起心肌的損傷。本研究全面總結(jié)了本中心72 例獲得性TTP 患者的心臟損傷情況，包括心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖及超聲心動(dòng)圖異常表現(xiàn)、心肌損傷標(biāo)志物（cTNI、CK-MB、Myo）以及心衰標(biāo)志物（NT-proBNP）。 本研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)TTP 患者均有不同程度的心臟損傷表現(xiàn)，包括23.6%（17／72）具有心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，69.4%（50／72）cTnI 升高，66.7%（48／72）NT-proBNP升高，40.3%（29／72）具有心電圖異常表現(xiàn)，34.7%（25／72）具有超聲心動(dòng)圖異常表現(xiàn)。 此外，cTNI 升高及NT-proBNP 升高的患者腎功能異常及血管內(nèi)溶血的程度更重。 在對(duì)死亡組的臨床特征進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，與非死亡組相比，死亡組cTNI、CK-MB 及NT-proBNP 水平更高，心臟損傷程度更重。 多因素分析進(jìn)一步表明，年齡、I-BIL 及cTNI＞449.2 pg／mL是TTP 患者死亡的危險(xiǎn)因素。

已有研究表明，心血管并發(fā)癥發(fā)生在大約四分之一的TTP 患者中，并且與死亡率的升高有關(guān)［3，5］。此外，心血管事件在臨床緩解期的發(fā)生率較高［6］，并且是導(dǎo)致存活患者死亡的主要原因［7］。 上述研究統(tǒng)計(jì)了心血管事件的發(fā)生率及其與死亡率的關(guān)系，本研究則側(cè)重于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)包括心肌損傷標(biāo)志物及心衰標(biāo)志物等在TTP 患者中的異常及其與患者死亡之間的關(guān)系。 有研究指出，cTnI 水平的升高是TTP 患者死亡的危險(xiǎn)因素［8］，本研究同樣發(fā)現(xiàn)了這一結(jié)論。

TTP 起病急驟，累及多個(gè)系統(tǒng)與器官，早期容易漏診、誤診，如不能及時(shí)治療死亡率高，隨著治療性血漿置換的應(yīng)用，預(yù)后得到改善，死亡率從90%降至10%～20%［1-2］。 獲得性TTP 首選血漿置換治療，并酌情聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗及其他免疫抑制劑等［4］。 本研究中死亡率較高，與部分患者由于診斷不及時(shí)導(dǎo)致治療延誤有關(guān)，死亡組從發(fā)病到第一次行血漿置換的平均時(shí)間比非死亡組多了3.7天。 死亡組中未行治療性血漿置換（27.78%vs. 8.33%）及大劑量激素沖擊治療者（55.56%vs.27.78%）的比例均顯著高于非死亡組，因此臨床上懷疑為T(mén)TP 時(shí)即應(yīng)盡快開(kāi)始相關(guān)治療。

TTP 患者原則上不宜進(jìn)行血小板輸注，本研究中血小板輸注比例較高，與其誤診率及延誤診斷率過(guò)高有關(guān)。 因此，診斷TTP 時(shí)應(yīng)注意與溶血尿毒綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、HELLP 綜合征、Evans 綜合征、子癇、災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征等疾病的鑒別。 此外，對(duì)于初發(fā)患者應(yīng)全面收集臨床資料，對(duì)疑似患者進(jìn)行TTP 發(fā)病危險(xiǎn)度評(píng)估，以早期識(shí)別該病。 對(duì)臨床評(píng)估中度或高度疑似TTP 的患者應(yīng)及時(shí)留取血樣本送檢ADAMTS13 活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定，并立即開(kāi)始血漿置換等治療。

本研究的局限性在于單中心樣本量較小以及回顧性分析導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)存在缺失，進(jìn)行多中心及前瞻性研究有助于更好地評(píng)估TTP 患者的心臟損傷。

綜上所述，高齡、血管內(nèi)溶血程度重以及心肌損傷均明顯增加了TTP 不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸。 其中，cTnI 作為心肌損傷標(biāo)志物，可用于評(píng)估獲得性TTP 患者的心臟受累情況，并且識(shí)別具有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。因此，對(duì)TTP 患者及早進(jìn)行心臟損傷的監(jiān)測(cè)是有必要的，包括cTNI 等心肌損傷標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以及心電圖和超聲心動(dòng)圖的檢查，以便及時(shí)干預(yù)，防止心臟損傷情況的進(jìn)一步惡化進(jìn)而加重疾病進(jìn)展。

作者貢獻(xiàn)聲明趙思葉負(fù)責(zé)收集、整理數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及論文的撰寫(xiě)；劉穎負(fù)責(zé)收集、整理數(shù)據(jù)；王雄負(fù)責(zé)指導(dǎo)性支持及文章審閱修改；唐寧負(fù)責(zé)提供案例信息；李登舉負(fù)責(zé)思路指導(dǎo)、論文修改及審核

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突