對(duì)慢性感染者進(jìn)行治療的丙肝SICTR模型的全局性態(tài)分析

鄭田田， 胡新利

(西安工程大學(xué) 理學(xué)院，西安 710048)

0 引 言

全球丙肝病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染者約7 100萬(wàn)人，每年新發(fā)丙肝病例300～400萬(wàn)例[1]，其中約55%～85%的HCV感染者轉(zhuǎn)為慢性肝炎，不及時(shí)治療會(huì)逐步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，這是嚴(yán)重危害人類健康的一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。隨著DAA(Direct-acting antiviral agent)藥物的問(wèn)世，丙肝病毒的治愈率提升至95%以上[2]，世界衛(wèi)生組織提出2030年消除丙型病毒性肝炎這一公眾衛(wèi)生目標(biāo)。但是因?yàn)楸尾《倦[匿性強(qiáng)，發(fā)展速度慢，感染早期癥狀不易察覺(jué)，導(dǎo)致診斷率不足20%，治療率更低。我國(guó)丙肝感染者約560萬(wàn)人，加上高危群體和高發(fā)地區(qū)人群，總計(jì)約1 000萬(wàn)左右[3]。因而對(duì)于世衛(wèi)組織提出的目標(biāo)還有很長(zhǎng)的一段路要走。

近年來(lái)，數(shù)學(xué)模型被廣泛用來(lái)分析丙肝病毒的傳播和控制。文獻(xiàn)[4]在經(jīng)典宿主內(nèi)丙型肝炎病毒感染模型中引入了一個(gè)肝外倉(cāng)室，描述了宿主在肝內(nèi)和肝外組織中感染丙型肝炎病毒的過(guò)程，得到了模型的全局動(dòng)力學(xué)結(jié)果。文獻(xiàn)[5]在文獻(xiàn)[4]的基礎(chǔ)上進(jìn)一步考慮了免疫反應(yīng)和CTL(Cytotoxic T lymphocyte)免疫應(yīng)答對(duì)具有肝外感染倉(cāng)室的丙肝模型的動(dòng)力學(xué)分析。2017年，Zhang等提出并研究了一種新的乙型/丙型肝炎病毒感染數(shù)學(xué)模型，該模型考慮了健康肝細(xì)胞的增殖和被感染肝細(xì)胞的潛伏期，并證明了該模型的穩(wěn)定性[6]。2008年，Keeling等考慮了一個(gè)具有兩種傳染狀態(tài)的一般倉(cāng)室模型，其中易感者能被急性感染者和病毒攜帶者所感染[7]。2011年，Martin等針對(duì)注射吸毒者提出了兩種可能的治療方案：每年治療一定比例的感染者和每年治療固定數(shù)量的感染者，并對(duì)這兩種方案進(jìn)行評(píng)估，給出了具有現(xiàn)實(shí)意義的方案[8]。2020年，Cui等提出了一個(gè)具有急性和慢性感染的丙型肝炎流行病學(xué)模型，強(qiáng)調(diào)急性丙型肝炎患者可以自行消除病毒進(jìn)入康復(fù)類，而慢性丙型肝炎患者不能自動(dòng)消除病毒進(jìn)入康復(fù)類，并對(duì)該模型的全局動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究[9]。2020年，Su等在研究中考慮到疾病傳播過(guò)程中的個(gè)體空間擴(kuò)散行為，提出了具有非線性感染率和HCV感染空間擴(kuò)散的SICR模型[10]。盡管有大量學(xué)者對(duì)丙肝有了深入的研究，但是同時(shí)考慮丙肝的急、慢性期和治療的文章較少。本文在文獻(xiàn)[8-9]的基礎(chǔ)上，根據(jù)丙肝的傳播特點(diǎn)，建立了一個(gè)具有治療策略的丙肝模型，并對(duì)該模型的全局動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。

1 模型建立

把疾病流行區(qū)域的整個(gè)人群N(t)分為5個(gè)倉(cāng)室：易感者S(t)、急性感染者I(t)、慢性感染者C(t)、治療者T(t)和恢復(fù)者R(t)，并做出如下假設(shè)：

(1)人群是均質(zhì)的，即所有人是混合均勻的，人口的輸入率為Λ，且新輸入的人口都是易感者；

(2)N(t)表示t時(shí)刻總?cè)丝跀?shù)量，并且N(t)=S(t)+I(t)+C(t)+T(t)+R(t)；

(3)由于近年來(lái)丙肝新藥頻現(xiàn)，且效果顯著，因此不考慮在治療過(guò)程中因病死亡的情況；

(4)易感者與急性感染者和慢性感染者之間的傳染率相同，均為β。

根據(jù)丙肝的傳播特點(diǎn)，給出了丙肝在人群中傳播的流程圖，如圖1所示：

圖1 丙肝傳播流程圖

根據(jù)圖1，建立以下傳染病模型：

(1)

其中Λ表示人口輸入率；μ表示自然死亡率；β表示傳染率；p表示急性感染向慢性感染的進(jìn)展率，(1-p)表示急性感染者的自發(fā)清除率；γ表示急性感染者的移出率；τ表示接受治療的慢性染病者的比率；α表示慢性感染者的治愈率；ω表示慢性感染者退出治療的比率。

(2)

直接求解該方程，可得

易得

顯然，

是系統(tǒng)(1)的正向不變集。由于變量R在系統(tǒng)(1)中前4個(gè)方程中沒(méi)有出現(xiàn)，故只需研究前面4個(gè)方程，可以把系統(tǒng)(1)降維為如下系統(tǒng)：

(3)

接下來(lái)考慮系統(tǒng)(3)的動(dòng)力學(xué)行為。

定理1系統(tǒng)(3)的有界正向不變集為

證明將系統(tǒng)(3)的各個(gè)式子相加，可以得到以下結(jié)果

(4)

由方程(4)得

2 基本再生數(shù)和平衡點(diǎn)的存在性

(5)

證明令系統(tǒng)(3)的右邊等于0，得

(6)

由方程組(6)的后2個(gè)方程可得

(7)

將式(7)代入方程組(6)的第二個(gè)方程，得

(8)

將式(7)和式(8)代入方程組(6)的第一個(gè)方程中，得

(9)

因?yàn)镽0>1，所以μ(τ+μ)(γ+μ)-βΛ(τ+μ+pγ)<0，又

(γ+μ)(τ+μ)(ω+μ)>ωτγ>ωτpγ>(1-α)ωτpγ，0

所以C>0。

因此，當(dāng)R0>1時(shí)，系統(tǒng)(3)除了無(wú)病平衡點(diǎn)外，存在唯一的地方病平衡點(diǎn)，記為E*=(S*，I*，C*，T*)。其中S*，I*，C*，T*均為正，且

3 無(wú)病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理3當(dāng)R0<1時(shí)，系統(tǒng)(3)的無(wú)病平衡點(diǎn)E0在Γ內(nèi)是局部漸近穩(wěn)定的；當(dāng)R0>1時(shí)，無(wú)病平衡點(diǎn)E0是不穩(wěn)定的。

證明系統(tǒng)(3)在無(wú)病平衡點(diǎn)E0處的Jacobian矩陣為：

對(duì)應(yīng)的特征方程為：

由特征方程可知λ1=-μ，λ2=-ω-μ，λ3，λ4滿足方程：

此方程等價(jià)于

由一元二次方程的韋達(dá)定理，得

當(dāng)R0<1時(shí)，顯然得到λ3λ4>0，λ3+λ4<0，因此λ3<0，λ4<0。

由此可知，當(dāng)R0<1時(shí)，所有特征根均具有負(fù)實(shí)部，系統(tǒng)(3)在無(wú)病平衡點(diǎn)E0處是局部漸近穩(wěn)定的；當(dāng)R0>1時(shí)，特征根具有正根，系統(tǒng)(3)的無(wú)病平衡點(diǎn)不穩(wěn)定。證畢。

定理4當(dāng)R0≤1時(shí)，系統(tǒng)(3)的無(wú)病平衡點(diǎn)E0在Γ內(nèi)是全局漸近穩(wěn)定的。

證明由定理3可知E0在Γ內(nèi)是局部漸近穩(wěn)定的，若要得到全局漸近穩(wěn)定性，只需證明E0是全局吸引的。

構(gòu)造Lyapunov函數(shù)：

對(duì)V1(t)關(guān)于系統(tǒng)(3)求全導(dǎo)數(shù)：

4 地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

證明構(gòu)造Lyapunov函數(shù)：

顯然V2(t)在Γ中是正定函數(shù)。由方程組(6)可知

(10)

對(duì)V2(t)關(guān)于系統(tǒng)(3)求全導(dǎo)數(shù)，并將(10)代入，得

整理得

5 數(shù)值模擬

本節(jié)對(duì)系統(tǒng)(3)用數(shù)值方法來(lái)研究無(wú)病平衡點(diǎn)和地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性和某些參數(shù)的敏感性，以及參數(shù)對(duì)慢性丙肝患者數(shù)量的影響。

圖2中取參數(shù)β=0.024，τ=0.2，其他參數(shù)取值如表1所示。通過(guò)計(jì)算得R0=0.152 5<1，由定理3知無(wú)病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的。取初始值(S(0)，I(0)，C(0)，T(0))分別為(4.5，3，2.5，0.5)，(2.5，2，1.5，0.3)和(0.5，1，0.5，0.02)做數(shù)值模擬。從圖2(a)～圖2(d)中可以看出，所有的易感者隨著時(shí)間的推移趨向于非零穩(wěn)態(tài)(Λ/μ=1.47)，急性感染者、慢性感染者和治療者都隨著時(shí)間的推移達(dá)到零穩(wěn)態(tài)。

圖2 R0=0.152 5<1時(shí)無(wú)病平衡點(diǎn)E0的全局穩(wěn)定性

圖3中取參數(shù)β=0.08，τ=0.015，其他參數(shù)取值如表1所示，計(jì)算可得R0=1.156 9>1，由定理4可知，存在一個(gè)穩(wěn)定的地方病平衡點(diǎn)。取初始值(S(0)，I(0)，C(0)，T(0))分別為(1.6，0.1，0.25，0.003)，(1.3，0.06，0.15，0.002 5)和(1，0.015，0.09，0.001 6)作數(shù)值模擬。圖3(a)～圖3(d)顯示所有的易感者、急性感染者、慢性感染者和治療者都隨著時(shí)間的推移達(dá)到非零穩(wěn)態(tài)。

表1 系統(tǒng)(3)中參數(shù)的定義

圖3 R0=1.156 9>1時(shí)地方性平衡點(diǎn)E*的全局穩(wěn)定性

在圖4和圖5中取初始值為(S(0)，I(0)，C(0)，T(0))=(1.5，1，0.8，0.16)。圖4中取τ=0.015，β分別取0.06，0.08和0.1，其他參數(shù)取值如表1所示，可以看出最終的慢性丙肝感染者人數(shù)隨β的增加而增加，要想控制丙肝，需要盡可能采取措施減少傳染率。圖5中取β=0.08，τ分別取0.01，0.03和0.05，其他參數(shù)不變，可以看出慢性丙肝感染者人數(shù)隨τ的增加而減少，也就是增加對(duì)慢性患者的治療率對(duì)于疾病的防控有著積極的意義。

圖4 β對(duì)慢性丙肝患者數(shù)量的影響

圖5 τ對(duì)慢性丙肝患者數(shù)量的影響

6 結(jié)論與建議

通過(guò)數(shù)值模擬的結(jié)果，分析易感者與染病者之間的傳染率以及慢性丙肝患者的治療率對(duì)慢性丙肝患者人數(shù)的影響，得出以下結(jié)論：

(1)易感者與染病者之間的傳染率越大，慢性丙肝患者人數(shù)就越多，當(dāng)傳染率達(dá)到一定值時(shí)，使得R0>1，丙肝將成為地方??；(2)丙肝治療率越高，慢性丙肝患者就越少，當(dāng)治療率達(dá)到一定值，使得R0<1，丙肝將滅絕。因此，在應(yīng)對(duì)丙肝傳染病時(shí)，建議從兩方面入手：第一，減少易感者與感染者的有效接觸，例如避免共用一次性注射器和針頭、嚴(yán)格消毒牙科器械和美容器械、發(fā)生高危性行為時(shí)使用安全套、妊娠前進(jìn)行病毒學(xué)檢查等；第二，提高丙肝治療率：首先，丙肝治療費(fèi)用昂貴，雖然國(guó)家已經(jīng)將治療丙肝特效藥納入醫(yī)保，但仍需關(guān)注貧困群體用藥問(wèn)題[16]；其次，提高丙肝治療率的重要環(huán)節(jié)是發(fā)現(xiàn)丙肝患者，這就要求人們做到：定期體檢、出現(xiàn)全身乏力、食欲減退、惡心嘔吐和肝區(qū)不適等癥狀及時(shí)就醫(yī)，加大力度篩查有丙肝流行病史以及與丙肝病人密切接觸的群體等。