1例成人卵巢顆粒細(xì)胞瘤的診斷及治療

屈星，韓逢皎 ，馬麗，王曉慧

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科；3 甘肅省婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

成人卵巢顆粒細(xì)胞瘤（AGCT）是一種罕見的卵巢癌亞型，顆粒細(xì)胞腫瘤是一種源于卵巢卵泡的顆粒細(xì)胞，罕見的激素活性基質(zhì)細(xì)胞腫瘤，是最常見性索間質(zhì)腫瘤。AGCT 較為常見，占所有卵巢惡性腫瘤的2%，在95%的病例中攜帶復(fù)發(fā)性FOXL2 c.402C＞G；p. C134W 突變［1］，與上皮性卵巢腫瘤不同的是其發(fā)生在較年輕的年齡組中，大多在早期階段被發(fā)現(xiàn)，且具有雌激素過多的特征。AGCT 主要臨床癥狀表現(xiàn)是非特異性的，患者預(yù)后通常良好，但復(fù)發(fā)性或晚期AGCT 患者預(yù)后較差。本文回顧性分析1 例AGCT 患者的臨床資料，并總結(jié)其診治方法，旨在進(jìn)一步加強(qiáng)對該疾病的認(rèn)識與了解，從而更好的指導(dǎo)臨床決策。

1 資料分析

患者女，52 歲，因“不規(guī)則陰道流血 1 月余”于2021 年12 月12 日入院。患者平素月經(jīng)規(guī)律，初潮14 歲，每周期 3～7 d，2021 年 3—11 月月經(jīng)未來潮，無明顯癥狀，未予重視及相關(guān)治療。2021 年11 月2日月經(jīng)來潮后持續(xù)1 個月未止，量少，偶感輕度腹痛，就診于外院，行宮腔鏡檢查，取內(nèi)膜活檢顯示：①宮頸：鏡檢為增殖期頸管內(nèi)膜，未見明確宮頸組織；②宮腔：子宮內(nèi)膜單純性增生，口服止血藥物保守治療期間仍有少量出血。遂2021 年12 月9 日到本院就診，行陰腹聯(lián)合彩超檢查顯示：①左側(cè)附件區(qū)多發(fā)囊性包塊（查見數(shù)個無回聲區(qū)，其中較大一個約88 mm×64 mm×57 mm）；②子宮多發(fā)低回聲（考慮子宮肌瘤，其中較大一大小約9.6 mm×5.7 mm）；③右附件區(qū)未見明顯異常。入院后查CA125、CA199、HE4、CEA、SCC均正常。復(fù)查婦科B超檢查顯示：宮體大小約58 mm×47 mm×43 mm，輪廓清晰，形態(tài)規(guī)則，肌層回聲均勻分離，內(nèi)膜線劇中，厚約7 mm，左附件區(qū)可見大小約92 mm×60 mm 的無回聲區(qū)，邊界清，形態(tài)規(guī)則，內(nèi)可見數(shù)條高回聲光帶分隔，內(nèi)未見血流信號。術(shù)前診斷：盆腔腫物（性質(zhì)待查）。完善術(shù)前準(zhǔn)備后，在全身麻醉下行腹腔鏡檢查，術(shù)中見左側(cè)卵巢囊性腫物，質(zhì)韌，包膜光滑完整，可見其內(nèi)呈暗紅色，張力高，活動度可，與周圍組織無粘連，右側(cè)輸卵管迂曲增粗，內(nèi)可見暗紅色積水樣改變，遂行腹腔鏡下左側(cè)附件切除術(shù)+右側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)中切除左側(cè)附件及右側(cè)輸卵管送快速冰凍病理檢查，結(jié)果回報：①左側(cè)附件：考慮性索腫瘤；②右側(cè)輸卵管：未見異性成分。建議行卵巢腫瘤全面分期手術(shù)，患者及家屬要求待病檢結(jié)果回示后行進(jìn)一步治療，拒絕繼續(xù)本次手術(shù)。術(shù)后病檢鏡下見送檢組織見瘤組織由大小一致，輕度異性的卵圓形細(xì)胞構(gòu)成，呈濾泡樣及條狀帶排列，瘤巢之間富于纖維組織，免疫組化：CD31（未找到血管內(nèi)瘤栓），CD45（-），CD56（2+），CgA（-）CK（Pan）（-），CR（2+），D2-40（未找到淋巴管內(nèi)瘤栓），ER（30%，弱+），Inhibin-α（灶+），Ki-67（20%），p53（-），PLAP（-），PR（5%，1+），S100（-），TTF（-），Vimentin（2+），WT-1（-），CD99（2+）。結(jié)果顯示：①左側(cè)附件：形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果支持粒層細(xì)胞瘤，左側(cè)輸卵管：充血、水腫；②右側(cè)輸卵管：符合輸卵管積水；因其自身因素，遂10 d后再次入院行腹腔鏡下卵巢腫瘤全面分期術(shù)；脫落細(xì)胞示：（涂片及細(xì)胞塊）：大量紅細(xì)胞背景中可見少許淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞，部分細(xì)胞蛻變。術(shù)后病檢結(jié)果顯示：①免疫組化：Desmin（2+），SMA（2+），CK（Pan）（-），CK10（-），Ki-67（＜5%）；②子宮：形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果支持平滑肌瘤（多發(fā)性），部分瘤細(xì)胞豐富，左右宮旁未見異性成分；③子宮內(nèi)膜萎縮；④宮頸：慢性炎癥伴糜爛；⑤右側(cè)卵巢：皮質(zhì)包含囊腫，未見異性成分；⑥大網(wǎng)膜：為纖維脂肪組織及1 枚淋巴結(jié)，未見異性成分；⑦闌尾：慢性肉芽腫性炎；⑧左右側(cè)淋巴結(jié)：未見轉(zhuǎn)移瘤。本例患者出現(xiàn)陰道流血，B超發(fā)附件包塊，行宮腔鏡排除子宮內(nèi)膜癌，根據(jù)病檢最終確診為AGCT，患者拒絕行術(shù)后化療及隨訪。

2 討論

AGCT 通常見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，發(fā)病率高峰期為50～55 歲，腫瘤能分泌雌激素，絕經(jīng)后患者有不規(guī)則陰道流血，常合并子宮內(nèi)膜增生，甚至子宮內(nèi)膜癌，通常在早期就可診斷，預(yù)后良好［1-2］。AGCT 是由扁平的立方上皮樣細(xì)胞組成，胞質(zhì)淡色，細(xì)胞核呈角狀，有凹槽（所謂的“咖啡豆核”），排列成各種結(jié)構(gòu)模式，包括實(shí)巢、索狀、小梁和彌漫性片狀。AGCT 也可見帶有中央嗜酸性物質(zhì)（Call-Exner小體）的微濾泡結(jié)構(gòu)，存在三維細(xì)胞群，有的具有流式效應(yīng)、小的松散團(tuán)簇、玫瑰座、罕見的乳頭狀細(xì)胞和單分散的細(xì)胞，通常核質(zhì)比（N∶C）比值高，核呈圓形—卵圓形，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，核呈縱向槽狀［3］。本例報道的患者處于圍絕經(jīng)期，且伴有不規(guī)則陰道流血，行宮腔鏡檢查排除子宮內(nèi)膜癌。

FOXL2 是一種翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子，參與卵巢功能和顆粒細(xì)胞分化，性索間質(zhì)腫瘤中可見［4-5］。體細(xì)胞FOXL2 突變體（c. 402C＞G；p. C134W）在95%以上AGCT 中均存在，具有高度敏感性和特異性，診斷準(zhǔn)確率可達(dá)92%，在其他SCST 中幾乎不存在［6］。但一案例發(fā)現(xiàn)無FOXL2突變的侵襲性AGCT具有強(qiáng)陽性的TP53 免疫組織化學(xué)和大量有絲分裂［7］，因此無FOXL2 C134W 突變并不能排除 AGCT 且 TP53 可能是AGCT 潛在驅(qū)動因素。高級別AGCT 的亞組的特征在于破壞性TP53突變，高腫瘤突變負(fù)荷和有絲分裂活性［8］。FOXL2 C134W 與 Sma、mad 相關(guān)蛋白結(jié)合可導(dǎo)致其致癌作用，在此過程中轉(zhuǎn)化生長因子β起重要作用［9］。FOXL2 C134W 突變導(dǎo)致芳構(gòu)化增加和雌激素過剩，雌激素通過兩種不同的雌激素受體（ER）及其剪接變體的介導(dǎo)作用，ERβ 和孕酮受體是主要的受體，ERα 很少表達(dá)或低表達(dá)。文獻(xiàn)［10］報道，雌激素與雌激素受體結(jié)合抑制細(xì)胞凋亡?；诜肿訖C(jī)制和較少的不良反應(yīng)，芳香化酶抑制劑是一種潛在的治療選擇［11］。GCT分泌的高水平雌二醇而引起子宮內(nèi)膜過度刺激相關(guān)的子宮內(nèi)膜異常，常表現(xiàn)為異常子宮出血及腹痛。子宮內(nèi)膜異常包括子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜低度惡性腫瘤，大多數(shù)為良性病變?？紤]到子宮內(nèi)膜異常的共同存在，對年輕患者進(jìn)行保守性手術(shù)時，使用超聲或刮除術(shù)評估子宮內(nèi)膜是很重要的。大多數(shù)AGCT 診斷時為早期，但約20%的AGCT 為惡性，伴有腹腔和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并在體液中復(fù)發(fā)。也可表現(xiàn)為腫瘤自發(fā)性破裂而引起急性腹痛及腹膜出血等臨床表現(xiàn)［2］。本例患者表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，宮腔鏡已排除子宮內(nèi)膜惡性腫瘤，未行雌激素測定與相關(guān)疾病鑒別。剪接變異體 LRP2 體細(xì)胞突變在 AGCT 中也被發(fā)現(xiàn)［12］。先前的研究［13］表明，顆粒細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝在卵泡發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用，對于卵母細(xì)胞成熟是必不可少的，LRP2 參與脂質(zhì)代謝的溶酶體調(diào)節(jié)［14］。此外，LRP2的表達(dá)由過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ（PPARγ）誘導(dǎo)，PPARγ 是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在顆粒細(xì)胞中廣泛表達(dá)［15］。PPARγ 活化與抑制凋亡蛋白（XIAP）的X 連鎖抑制劑相結(jié)合，已被推薦為 AGCT 的一種新型治療策略［16］。ROZE等［12］發(fā)現(xiàn)了預(yù)測破壞性PIK3C2G 變體和非常罕見的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）雜合變體，前者參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和致癌轉(zhuǎn)化的細(xì)胞信號通路，截?cái)嘧儺惻c癌癥易感性相關(guān)，特別是卵巢癌［17］。后者則是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和存活，在胚胎和產(chǎn)后發(fā)育中起重要作用，從而在器官和組織發(fā)育過程中維持體內(nèi)平衡［18］。BMP是屬于轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β超家族的細(xì)胞因子，其可作為癌基因或腫瘤抑制因子，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生并調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展［19］。BMP5 體細(xì)胞錯義突變存在于7.7%的結(jié)直腸病例中，因功能喪失或破壞性非同義變異而減少與癌癥的疾病進(jìn)展有關(guān)［20-21］。靶向BMP及其受體在臨床前和臨床癌癥研究中成功預(yù)防腫瘤生長和侵襲［20］。AGCT 是激素活性腫瘤，高表達(dá)促卵泡激素（FSH）和雌激素受體（ERβ），主要分泌雌二醇、抗繆勒試管激素（AMH）和抑制素［1，22］。研究表明，血清中 AMH 和抑制素 B水平具有較高的敏感性和特異性，而且與腫瘤直徑呈正相關(guān)，因此其可作為與上皮性卵巢癌的鑒別依據(jù)且對初診和復(fù)發(fā)的AGCT有較好的診斷作用［23-24］。同時監(jiān)測AMH 與抑制素B 水平優(yōu)于單獨(dú)調(diào)查抑制素水平［23］，因?yàn)椴皇撬蠫CT 均能分泌抑制素，其他類別的卵巢腫瘤也可能分泌。本例為全面考慮卵巢惡性腫瘤，未行血清中AMH 與抑制素B 測定。AGCTs 與乳腺癌、生育能力低下之間可能存在聯(lián)系。NASIOUDIS 等［25］通過研究 1 908 例 AGCT 病例發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病例數(shù)高于預(yù)期病例數(shù)。一項(xiàng)研究報告，AGCT 患者的乳腺癌發(fā)病率為 5%～10%［26］。有研究［27］報道，顆粒細(xì)胞瘤與生育力減退的可能聯(lián)系，手術(shù)切除腫瘤后生育能力得到改善。本例為圍絕經(jīng)期患者，術(shù)后病檢明確診斷為AGCT，未發(fā)現(xiàn)乳腺癌存在。

90%以上AGCT 確診時是Ⅰ期（FIGO 分期），其主要治療方法是標(biāo)準(zhǔn)分期手術(shù)，包括全子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管—卵巢切除術(shù)、腹膜沖洗、腹膜活檢、網(wǎng)膜切除術(shù)、盆腔和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)及術(shù)中發(fā)現(xiàn)可選擇闌尾切除術(shù)［1，3］。研究［22］表明，F(xiàn)IGO 分期和手術(shù)方式是重要的預(yù)后因素。腫瘤分期是AGCT 患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，82%的復(fù)發(fā)腫瘤患者最初分期為FIGOⅠ～Ⅱ［3，22］。有研究［22］發(fā)現(xiàn)，分期手術(shù)患者的復(fù)發(fā)率低于未分期手術(shù)患者，因此對早期AGCT 患者進(jìn)行完整分期手術(shù)及長期隨訪是有益的。其他復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素包括腫瘤殘留、腫瘤破裂、CA-125 水平（≥35 IU/mL）、腫瘤大小和糖尿?。?7-31］。分子標(biāo)志物如p53 和Ki-67 過表達(dá)，也與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)［32］。GCT 有遲發(fā)和多次復(fù)發(fā)的傾向［28］。一項(xiàng)薈萃［33］分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期和腫瘤位置是AGCT 的總生存率（OS）可靠預(yù)后預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TERT C228T 變異在復(fù)發(fā)的AGCT 中可見，并且該突變與預(yù)后受損相關(guān)聯(lián)［8，34］。最常見的復(fù)發(fā)部位是骨盆，依次是腹部、肺及腹膜后［3］。AGCT 有腹腔復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移到FNB 或液體取樣的傾向，細(xì)胞學(xué)檢查可以作為一線診斷方法；細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)是晚期和復(fù)發(fā)性腫瘤最有效的治療方法。以鉑為基礎(chǔ)的輔助化療（AC）用于II-IV 期和復(fù)發(fā)的GCT。2020年NCCN 臨床實(shí)踐指南推薦了6 個周期卡鉑和紫杉醇方案作為AC 的首選治療方式，而博萊霉素、依托泊苷和順鉑方案被指定為潛在的有效治療方式［35］。復(fù)發(fā)后的治療是與長期預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險因素，手術(shù)和AC 聯(lián)合治療與更長的無進(jìn)展生存期和更低的復(fù)發(fā)率相關(guān)［28］。初次手術(shù)時AGCT 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率極低［22］，因此分期手術(shù)時可忽略淋巴結(jié)切除術(shù)。有研究證明，淋巴結(jié)切除術(shù)與復(fù)發(fā)無關(guān)。本例遵循卵巢惡性腫瘤治療原則，行卵巢腫瘤全面分期術(shù)，術(shù)后病檢診斷為AGCT，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后擬行輔助化療，患者強(qiáng)烈拒絕行化療且術(shù)后隨訪，故預(yù)后及是否轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)無可查證。

總之，大多數(shù)卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者出現(xiàn)在早期階段，但有晚期復(fù)發(fā)的趨勢，因此全面了解疾病進(jìn)程明確早期診斷、進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療和長期隨訪就極為重要。