抑郁癥自殺行為評(píng)估相關(guān)的生物學(xué)因素研究進(jìn)展

宋映旭 ，楊雪 ，孫茂錢 ，何莉萍 ，黃國平 ，唐莉

1 西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000；2 綿陽市第三人民醫(yī)院四川省精神衛(wèi)生中心心身疾病二科；3 川北醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院；4 綿陽市第三人民醫(yī)院四川省精神衛(wèi)生中心藥學(xué)部

抑郁癥是一種精神疾病，會(huì)表現(xiàn)出心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺行為，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來了巨大的痛苦。自殺行為指自愿、有意識(shí)地結(jié)束自己生命的行為，自殺行為可分解為想法、計(jì)劃、企圖/未遂和完全自殺，每個(gè)階段可能具有不同的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度。文獻(xiàn)［1］報(bào)道，抑郁癥終身患病率達(dá)4.2%，更為重要的是該病自殺率為15%～25%。然而抑郁癥自殺行為的生物學(xué)改變一直存在很多的爭議，許多學(xué)者開始探究抑郁癥自殺行為的生物學(xué)相關(guān)因素。近年研究者們從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、脂質(zhì)代謝相關(guān)因子、分子遺傳學(xué)相關(guān)基因等不同角度對(duì)抑郁癥自殺進(jìn)行了大量研究，從這幾個(gè)角度對(duì)抑郁癥的自殺行為生物學(xué)因素進(jìn)行總結(jié)。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)中特別是5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）可能在抑郁癥自殺行為的研究中占據(jù)重要作用，下丘腦—垂體系統(tǒng)相關(guān)因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、炎癥因子也為抑郁癥自殺行為的研究提供了參考，脂質(zhì)代謝相關(guān)因子中的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）可能是抑郁癥自殺行為的發(fā)病因素，分子遺傳學(xué)相關(guān)基因的改變?yōu)樵摷膊〉难芯刻峁┝丝赡堋，F(xiàn)就抑郁癥自殺行為評(píng)估相關(guān)的生物學(xué)因素研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分為兒茶酚胺和吲哚胺兩大類，兒茶酚胺包括NE、腎上腺素和DA；吲哚胺主要是5-HT。在抑郁癥研究中發(fā)現(xiàn)，可能存在著5-HT、NE、DA 等遞質(zhì)水平的改變。并且單胺再攝取抑制劑已被開發(fā)為抗抑郁藥，目前已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐之中。

1.1 5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)遞質(zhì) 抑郁癥患者的自殺行為是一個(gè)復(fù)雜的過程，其中5-HT神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在抑郁的發(fā)生中扮演了重要角色。它是由色氨酸（TRP）轉(zhuǎn)化而來，5-羥色胺能神經(jīng)元主要存在于腦干的背側(cè)和中縫核中，5-HT 的作用取決于它所作用的受體的細(xì)胞類型和亞型。抑制性5-HT 自身受體的激活調(diào)節(jié)5-HT 神經(jīng)元放電，并維持5-HT 能系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)［2］。一項(xiàng)對(duì)重度抑郁癥（MDD）患者進(jìn)行橫斷面正電子發(fā)射斷層掃描研究發(fā)現(xiàn)，5-HT 能系統(tǒng)功能障礙與自殺未遂和自殺的增加有關(guān)［3］，并且5-HT 受體結(jié)構(gòu)的改變會(huì)使5-HT 合成過程中產(chǎn)生其他潛在的神經(jīng)毒性化合物。比如TRP除了能轉(zhuǎn)化為5-HT，還能被降解為犬尿酸（KYNA）和喹啉酸（QUIN）兩種代謝產(chǎn)物。在KYNA 通路中，促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)TRP 降解的KYNA 途徑，間接導(dǎo)致5-HT 合成減少［4］，而5-HT 系統(tǒng)與調(diào)節(jié)沖動(dòng)性攻擊有關(guān)，提示患有5-HT 功能減退癥的人自殺的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。在5-羥色胺能神經(jīng)元通路中，KYNA 的產(chǎn)生增加可以解釋為對(duì)神經(jīng)毒性作用的代償反應(yīng)。

另外，QUIN 可充當(dāng)神經(jīng)毒素、炎癥介質(zhì)和促氧化分子，改變血腦屏障的完整性和凝聚力，與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)［5］。QUIN 激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的N-甲基-天冬氨酸（NMDA）受體，通過加強(qiáng)TRP 代謝，產(chǎn)生QUIN和IL，進(jìn)一步減少5-HT的合成，強(qiáng)化抑郁過程［6］。值得注意的是，在自殺患者中觀察到NMDA受體激動(dòng)劑QUIN 水平的增加，并且可能通過谷氨酸神經(jīng)傳遞和神經(jīng)炎癥的變化導(dǎo)致自殺行為的發(fā)生［4］。目前研究顯示，KYNA 途徑和 QUIN 最終通過調(diào)節(jié)5-HT的合成參與了郁抑癥自殺行為，但仍需闡明確切的作用過程。

1.2 腎上腺素能系統(tǒng)相關(guān)遞質(zhì) 在一些長期的抑郁癥患者中，不僅干擾5-HT能系統(tǒng)的神經(jīng)回路和神經(jīng)遞質(zhì)，還干擾腎上腺素能系統(tǒng)的神經(jīng)回路和神經(jīng)遞質(zhì)。

NE 的主要來源是位于腦橋第四腦室底部的腔靜脈位點(diǎn)中的神經(jīng)元，該位點(diǎn)接收來自各個(gè)大腦區(qū)域的傳入投射，例如島葉皮層、下丘腦、中央杏仁核和大腦皮層。受體可分為兩組，α 腎上腺素能家族和β 腎上腺素能家族，位于神經(jīng)終端上的突觸前的α2-腎上腺素受體抑制NE 釋放，而突觸前β2-腎上腺素受體在激活時(shí)增強(qiáng) NE 釋放［2］。有研究［7］使用酶聯(lián)免疫吸附的方法測定40例MDD 與40例對(duì)照組腦脊液中NE，結(jié)果顯示MDD 伴有自殺行為患者的NE 含量高于對(duì)照組，提示NE 含量與抑郁癥的自殺行為可能有關(guān)，應(yīng)在研究抑郁癥自殺行為時(shí)重視NE的變化。

另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT 和NE 系統(tǒng)之間存在相互作用。早年研究顯示，5-HT 拮抗劑抑制藍(lán)斑（LC）NE 能神經(jīng)元的放電活動(dòng)，5-HT 神經(jīng)元中受損的大鼠比正常大鼠表現(xiàn)出更多的NE 神經(jīng)元放電活性［8］。近年來通過對(duì)大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）治療后升高5-HT，還會(huì)導(dǎo)致靶組織中NE 的釋放減少［9］。并且位于中縫核的5-HT神經(jīng)元通過抑制性中間神經(jīng)元與LC 相連，使NE 合成減少。在使用SSRIs 治療MDD 患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)5-HT增加的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致NE釋放減少［10］。抑郁癥伴自殺行為的患者存在5-HT 能系統(tǒng)的異常的同時(shí)或多或少存在NE 能系統(tǒng)的異常，這兩個(gè)系統(tǒng)之間是相互拮抗還是代償作用，有待進(jìn)一步研究。

1.3 多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)遞質(zhì) NE 和5-HT 神經(jīng)元具有廣泛分支，支配多個(gè)大腦區(qū)域，相比之下，DA神經(jīng)元群體投射到特定的大腦區(qū)域，因此，能夠在不同神經(jīng)通路中進(jìn)行調(diào)節(jié)并且將信息分散到各個(gè)分支。早年就有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與DA 功能異常有關(guān)，通過模擬小鼠的抑郁行為發(fā)現(xiàn)DA 神經(jīng)元相位放電可以促進(jìn)抑郁樣行為［11］。另有近年來FITZGERALD等［12］將自殺死亡的患者和對(duì)照組進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)MDD 患者自殺時(shí)紋狀體D1 和D2 受體表達(dá)水平之間失調(diào)?，F(xiàn)已有通過增加DA 功能的藥物來緩解抑郁癥，如安非他酮可抑制NE 和DA 的再攝取，用于治療抑郁癥取得一定的療效，這些都反復(fù)證明在抑郁癥中可能存在DA 失衡，并且在自殺行為中也可能占據(jù)一定作用［13］。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)可能是郁癥患者自殺行為的病理基礎(chǔ)，而且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)不是單一的某一種系統(tǒng)的作用，5-HT、DA 和NE 系統(tǒng)之間存在嚴(yán)格的相互調(diào)節(jié)［10］，更可能是多個(gè)系統(tǒng)綜合作用的結(jié)果，因此單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥伴自殺行為的關(guān)系仍需繼續(xù)深入研究。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌因子

2.1 下丘腦—垂體系統(tǒng)相關(guān)因子 抑郁癥的自殺行為的發(fā)生與體內(nèi)的內(nèi)分泌變化有關(guān)，如HPA 軸失調(diào)、皮質(zhì)醇（CORT）水平等應(yīng)激相關(guān)激素異常是自殺的重要危險(xiǎn)因素［14］，但有研究提出了不同的觀點(diǎn)，表明CORT、促腎上腺素皮質(zhì)激素與自殺的無關(guān)系［15］，這可能與患者病程不同、晝夜節(jié)律、自殺程度、不良生活事件有關(guān)；另外促甲狀腺激素、甲狀腺激素可能在自殺行為發(fā)病因素中起關(guān)鍵作用。甲狀腺激素促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，分泌不足不僅影響DA、γ 氨基丁酸（GABA）能和5-HT 受體生長，并使紋狀體中酪氨酸羥化酶減少［16］，最終影響DA 的分泌，這些直接或者間接的都與抑郁癥的自殺行為相關(guān)。

2.2 BDNF BDNF 是影響神經(jīng)元生存和突觸功能及分化的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，它作為5-HT 和DA 神經(jīng)元神經(jīng)可塑性的介質(zhì)，這些神經(jīng)元可能與自殺行為有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF Val66Met 等位基因是抑郁癥患者自殺企圖高致死性的獨(dú)立預(yù)測因子［17］。然而，近年來YOUSSEF等［18］將自殺死亡與非自殺死亡的腦組織對(duì)比發(fā)現(xiàn)，MDD 中具有自殺行為的患者BDNF 減少；具有BDNF Val66Met 等位基因的受試者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，但沒有發(fā)現(xiàn)該等位基因多態(tài)性與自殺死亡之間的關(guān)聯(lián)。這些研究結(jié)果的差異可能是由于研究設(shè)計(jì)，樣本特征（例如年齡組、種族）的差異，或者由于MDD的臨床和生物學(xué)異質(zhì)性引起的。

2.3 炎癥因子 在研究抑郁癥的自殺行為的免疫系統(tǒng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)自殺患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周血炎癥水平升高，因此抑郁癥和炎癥之間的關(guān)系可能是雙向的。一項(xiàng)對(duì)首發(fā)的MDD 患者的血液炎性標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)，有自殺的患者的炎癥指標(biāo)明顯高于健康對(duì)照組［19］。機(jī)體炎癥反應(yīng)致使神經(jīng)元過度表達(dá)各種外周細(xì)胞因子，例如IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子［20］等，間接影響 5-HT 能活性［21］。最近一項(xiàng)隨訪 6 個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，在接受治療的自殺高?；颊咧邪l(fā)生自殺行為與血液中的IL-6水平升高有關(guān)聯(lián)［22］，提示IL-6可能是抑郁癥自殺行為的生物標(biāo)志物。另外研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體一旦被過度激活，能夠間接促進(jìn)IL-1β等炎癥因子的產(chǎn)生，引發(fā)神經(jīng)炎癥免疫反應(yīng)，會(huì)使與抑郁相關(guān)的單胺神經(jīng)系統(tǒng)、HPA 軸等的生理功能發(fā)生異常，出現(xiàn)抑郁癥狀［23］。近期的一篇薈萃分析顯示，能通過SSRIs 氟西汀的治療，調(diào)節(jié)炎癥過程可改善抑郁癥狀［24］，提示抑郁癥中可能有炎癥因子的改變，但對(duì)抑郁癥中自殺行為的炎癥因子改變有待進(jìn)一步的研究。

3 脂質(zhì)代謝相關(guān)因子

在尋找抑郁癥患者自殺行為的生物標(biāo)志物時(shí)，盡管血脂與自殺之間的聯(lián)系仍存在許多爭議，但是血脂引起了研究者相當(dāng)大的興趣。有研究通過測量100 例MDD 患者晨起空腹血，顯示有自殺行為的MDD 患者中 TC 和 LDL 低［25］，提示 TC 和 LDL 可能是抑郁癥自殺患者生物學(xué)標(biāo)志。李志君等［26］的Meta研究中提到血清TC 水平與抑郁癥患者出現(xiàn)自殺行為存在負(fù)相關(guān)，其中原因可能是引起腦內(nèi)5-HT濃度和功能降低，更易出現(xiàn)沖動(dòng)和暴力自殺行為。但有研究者提出相反的意見，BARTOLI 等［27］通過橫斷面研究，檢測MDD 患者血液中的TC，發(fā)現(xiàn)MDD 患者自殺與血清膽固醇無相關(guān)性。這可能與自殺傾向的程度、性別有關(guān)，而且大多研究都是橫斷面研究，沒有考慮到飲食、患者本身的代謝特征等差異，需要做縱向隨訪研究，這些都需進(jìn)一步探究。

4 分子遺傳學(xué)相關(guān)基因

到目前為止，基因組的探究一直是學(xué)者們關(guān)注的重點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺行為與編碼5-HT、NE和DA 傳遞重要途徑的基因之間有關(guān)聯(lián)，如SLC6A3、SLC6A4、HTR2A、COMT rs4680 和 BDNF rs6264［28］。最近 MAMDANI 等［29］的一項(xiàng)以血液和大腦樣本的研究，發(fā)現(xiàn)MDD 伴有自殺行為與非自殺行為患者中在血液中差異表達(dá)的前六個(gè)基因是PER3、MTPAP、SLC25A26、CD19、SOX9 和GAR1，提示了這些差異基因?qū)ψ詺⒁钟舭Y患者的診斷可能有輔助作用。但是有研究發(fā)現(xiàn)，自殺行為基因組不一致的研究結(jié)果，如 DRD2 rs1800497、TPHA779C、HTR2A等［30］，可能與參與者不同的種族、性別、試驗(yàn)方法等有關(guān)。

另外，GABA 能和谷氨酸能基因異常對(duì)自殺行為的診斷有一定的提示作用。YIN 等［31］通過基因分型和 RNA 測序發(fā)現(xiàn)，GABA A 受體 γ2 的蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄基因在自殺死后腦表達(dá)較低；最近的一項(xiàng)通過對(duì)MDD 患者與健康對(duì)照組前扣帶皮層（ACC）和DLPFC 的死后樣本研究，發(fā)現(xiàn)在 ACC 中，MDD 伴有自殺的患者中發(fā)現(xiàn)與谷氨酸能或GABA 能突觸傳遞相關(guān)的基因表達(dá)顯著增強(qiáng)［32］，提示GABA 能和谷氨酸能基因表達(dá)異常增加了自殺的生物易感性。

綜上所述，自殺行為導(dǎo)致抑郁癥死亡的重要因素之一，自殺行為難以預(yù)測，大量研究也顯示抑郁癥患者存在生物學(xué)的易感因素，因此準(zhǔn)確篩選出個(gè)體存在的易感因素極為重要。抑郁癥自殺行為與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、脂質(zhì)代謝相關(guān)因子、分子遺傳學(xué)相關(guān)基因這幾個(gè)系統(tǒng)有關(guān)，并且這幾個(gè)系統(tǒng)又相互關(guān)聯(lián)，而目前的研究多關(guān)注其中的某一個(gè)系統(tǒng)，并且大多都是橫斷面研究。因此，之后可以對(duì)多個(gè)系統(tǒng)之間的聯(lián)系和縱向研究進(jìn)行探索，并且能否進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)自殺行為的預(yù)測因素，有望能揭示抑郁癥伴自殺行為的發(fā)病因素，提升抑郁癥自殺的診治水平。