外陰佩吉特病的病因、分類及診治研究進(jìn)展

曾戴情，王紹娟

1 遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)研究生院，廣東珠海 519000；2 深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

佩吉特病是發(fā)生在乳頭、乳暈的濕疹樣病變，在乳腺外如肛周、腋窩、外陰等處亦可發(fā)病，統(tǒng)稱為乳腺外佩吉特?。‥MPD）。發(fā)生在外陰的佩吉特病稱為外陰佩吉特?。╒PD），1901 年由Dubreuilh 首次報(bào)道，約占乳房外佩吉特病的5.7%［1］，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，其病因尚不明確。VPD 主要臨床癥狀為外陰皮膚瘙癢、燒灼感和（或）疼痛，也可有觸痛、感覺缺失和排尿困難，也有少部分人沒有任何臨床癥狀，不易引起重視，因此容易被誤診，得不到及時(shí)的診斷及治療，病理學(xué)可幫助鑒別診斷。婦科檢查時(shí)常發(fā)現(xiàn)外陰病灶高出皮膚，局部皮膚增厚及皮膚表面脫屑，常伴有類似白斑樣色素減退等臨床體征［2］。手術(shù)治療仍是首選，藥物、光動(dòng)力等治療，也可在一定程度上提高患者的生存年限、控制疾病進(jìn)展。當(dāng)VPD 侵入真皮層后可快速惡變甚至伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率仍高［3］。現(xiàn)就VPD 的病因、分類及診治方法研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 VPD的病因與分類

1.1 病因 VPD 病因尚未完全闡明，目前較被認(rèn)可的假設(shè)有兩種。一種假設(shè)是外陰佩吉特細(xì)胞起源于沒有附屬器結(jié)構(gòu)的糖基化黏膜，比如陰唇間溝（大陰唇和小陰唇之間）、會(huì)陰或肛周區(qū)域的乳腺樣腺體［4］，這類假設(shè)理論在晚期VPD的病例中得到支持。另一種假設(shè)為Toker 細(xì)胞（細(xì)胞角蛋白7e 陽(yáng)性透明細(xì)胞）是乳腺和EMPD 的前體，其可促進(jìn)VPD 的發(fā)展［5-6］。也有研究［7］顯示，F(xiàn)OXA1 基因的高表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)VPD 的發(fā)展，有學(xué)者分析了59 例EMPD（包括VPD）與21 例正常皮膚組織，表明FOXA1 基因在EMPD 出現(xiàn)高表達(dá)，且當(dāng)FOXA1-雌激素受體和FOXA1-雄激素受體出現(xiàn)共表達(dá)現(xiàn)象時(shí)，可激活類固酮受體及核受體信號(hào)通路，促進(jìn)VPD發(fā)展。

1.2 分類 目前，將VPD 通過(guò)兩種不同的方法進(jìn)行分類，通過(guò)疾病的分類可將VPD 進(jìn)行歸納總結(jié)，為后續(xù)治療提供幫助。

1.2.1 VPD 的分類 根據(jù)是否存在浸潤(rùn)可將VPD分為上皮內(nèi)（非浸潤(rùn)性）及浸潤(rùn)性VPD。根據(jù)組織細(xì)胞學(xué)來(lái)源可分為原發(fā)性病變及繼發(fā)性病變兩大類，原發(fā)性病變（即Ⅰ型）是指腫瘤來(lái)源于外陰上皮內(nèi)皮膚，也是最常見的分型（原發(fā)性病變又依據(jù)佩吉特細(xì)胞浸潤(rùn)程度分為表皮型、真皮型、累及皮膚附屬器及腺體的腺癌型）；繼發(fā)性病變是指非外陰上皮皮膚腫瘤擴(kuò)散引起，由周圍器官如泌尿系統(tǒng)、消化道等擴(kuò)散而來(lái)（繼發(fā)性病變又分為原發(fā)肛門直腸腫瘤、原發(fā)尿道上皮腫瘤和其他部位腫瘤）。利用免疫組化染色可幫助區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性VPD，原發(fā)性VPD中表達(dá)癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白-7（CK-7）及巨囊性病液體蛋白-15；原發(fā)尿道上皮腫瘤中細(xì)胞角蛋白-20（CK-20）、CK-7、CEA 常表現(xiàn)為陽(yáng)性；而原發(fā)肛門直腸腫瘤中常常會(huì)表達(dá)CK-20、CEA和粘蛋白2。

1.2.2 VPD 腺體分類 2014 年 WHO 女性生殖器官腫瘤分類（第4 版），對(duì)于是否應(yīng)將非皮膚EMPD視為VPD 的一種形式提出質(zhì)疑，并將VPD 通過(guò)腺體的不同分為前庭大腺癌、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、囊腺癌及過(guò)度細(xì)胞癌，但此分類方式臨床運(yùn)用較少。

2 VPD的診斷與鑒別診斷方法

由于VPD 早期癥狀的不典型，極易漏診，導(dǎo)致治療延誤危害女性生命健康，因此對(duì)于如何正確鑒別診斷及診斷出外陰佩吉特病至關(guān)重要。病理檢查是診斷VPD 的主要方法，其應(yīng)與良性疾病如濕疹、接觸性皮炎、擦傷、脂溢性皮炎、念珠菌病、銀屑病等及惡性腫瘤疾病如黑色素瘤、上皮性外陰內(nèi)瘤變、皮脂腺癌、組織細(xì)胞增生癥、皮膚T 淋巴瘤、乳頭瘤狀病毒誘導(dǎo)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤外陰病變、硬化萎縮性苔蘚等進(jìn)行鑒別診斷。

2.1 診斷 病理學(xué)是診斷VPD 的主要方法。對(duì)所有長(zhǎng)期出現(xiàn)外陰瘙癢、外陰隆起的、色素沉著的病灶，應(yīng)積極行病灶活檢明確診斷，以免延誤病情［8］。VPD 主要病理特征表現(xiàn)為鏡下見表皮深層或附件結(jié)構(gòu)中佩吉特細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞核大且多形，核仁突出，胞質(zhì)淡色、嗜堿性，胞質(zhì)內(nèi)粘液小滴偏移細(xì)胞使佩吉特細(xì)胞呈印戒細(xì)胞形態(tài)。佩吉特細(xì)胞通常小而簡(jiǎn)單，以單細(xì)胞的形式散布于整個(gè)表皮或局限于表皮下層及中層，也可在基底層附近形成邊界清楚的圓形實(shí)心巢或腺狀結(jié)構(gòu)［3，9-10］。VPD 常與直腸癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、子宮頸癌、乳腺癌和基底細(xì)胞癌相關(guān)，當(dāng)疑似VPD 時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)準(zhǔn)確的病史，若患者存在胃腸道及泌尿系癥狀時(shí)均應(yīng)排除消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)疾病。在臨床查體上應(yīng)該包括外陰、陰道和直腸在內(nèi)的全面婦科檢查，以明確可見病灶具體部位，利于后期手術(shù)方式的選擇。通過(guò)高頻超聲檢測(cè)病灶部位呈現(xiàn)低回聲，形狀不規(guī)則，血管直徑增加和水腫，應(yīng)高度懷疑VPD［11］。完善全身 PET/CT、皮膚鏡、膀胱鏡、直腸鏡也可幫助判斷疾病有無(wú)轉(zhuǎn)移，共聚焦顯微鏡成像技術(shù)評(píng)價(jià)細(xì)胞形態(tài)學(xué)，成為VPD 的輔助診斷方法。同時(shí)測(cè)定腫瘤標(biāo)志物CEA、CK、CXC 族趨化因子受體4 等可預(yù)測(cè)侵襲、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于既往生殖器和乳腺疾病史的患者，需完善乳腺鉬靶、宮頸癌脫落細(xì)胞學(xué)檢查排除乳腺癌及宮頸癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 鑒別診斷 VPD 診斷時(shí)應(yīng)與良性疾病及惡性腫瘤疾病鑒別。良性疾病如濕疹、接觸性皮炎、擦傷、脂溢性皮炎、念珠菌病、銀屑病等，雖上訴疾病與VPD 具有同樣的皮損樣表現(xiàn)，但使用抗生素和（或）激素類藥物后均可控，且具有發(fā)病時(shí)間短、預(yù)后快的特點(diǎn)，較易鑒別。佩吉特細(xì)胞也可以在其他惡性腫瘤病學(xué)中檢測(cè)到，比如黑色素瘤、上皮性外陰內(nèi)瘤變、皮脂腺癌、組織細(xì)胞增生癥及皮膚T 淋巴瘤等。特殊染色可幫助鑒別佩吉特細(xì)胞，其細(xì)胞胞質(zhì)過(guò)碘酸—雪夫染色反應(yīng)陽(yáng)性。免疫組化更是幫助鑒別VPD 的常用方法。佩吉特細(xì)胞中可檢測(cè)到某些上皮和癌基因產(chǎn)物，例如低分子量細(xì)胞角蛋白、上皮膜抗原、CEA 和人乳脂肪球蛋白抗體（Ca15-3）等。黑色素瘤病理上表現(xiàn)雖為佩吉特細(xì)胞，但免疫組化染色表達(dá)抗黑素瘤特異性單抗-45 及S-100 陽(yáng)性，以此可作為其與VPD 鑒別要點(diǎn)。而Ca15-3 可作為佩吉特病與Bowen 病鑒別診斷的關(guān)鍵抗體。另外，VPD應(yīng)與乳頭瘤狀病毒誘導(dǎo)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤外陰病變及硬化萎縮性苔蘚等惡性腫瘤進(jìn)行鑒別，通常乳頭瘤狀病毒誘導(dǎo)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤外陰病變HPV 分型測(cè)定及液基細(xì)胞學(xué)均為陽(yáng)性，而VPD 目前病因?qū)W上未提及其與HPV 感染有相關(guān)性，因此可作為鑒別點(diǎn)。對(duì)于診斷不確定的情況下，必須結(jié)合臨床表現(xiàn)盡早進(jìn)行深入完善的相關(guān)檢查，且盡早對(duì)于病變組織活檢，有利于早期發(fā)現(xiàn)，避免疾病的進(jìn)展。

3 VPD的治療方法

3.1 手術(shù)治療 無(wú)論原發(fā)性或繼發(fā)性VPD，主要治療方法仍為手術(shù)。但因手術(shù)難度較大、患者復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，手術(shù)方法也在不斷改進(jìn)。手術(shù)治療后常有一些并發(fā)癥，如切口局部的感染、血腫、壞死。在淋巴結(jié)切除后也可能會(huì)出現(xiàn)下肢痛、丹毒、淋巴囊腫、淋巴源性水腫等并發(fā)癥。

3.1.1 普通手術(shù)方法 普通手術(shù)方法包括局部廣泛病灶切除術(shù)，外陰半切術(shù)或根治性外陰切除術(shù)。手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)病變浸潤(rùn)程度及病理分型來(lái)選擇。即使外陰半切除及根治性外陰切除術(shù)的切緣陰性仍不能避免疾病復(fù)發(fā)，因此不再主張行外陰切除術(shù)，反而認(rèn)為當(dāng)切除深度達(dá)4～6 mm，且切緣至少大于病灶邊緣2 cm 及切除淺層皮下脂肪的局部廣泛病灶切除術(shù)是恰當(dāng)?shù)模?2］。術(shù)中需快速冰凍病理學(xué)檢查以明確切緣狀態(tài)，如仍為陽(yáng)性，則應(yīng)再切1 cm 的手術(shù)切緣。原位癌和病變侵犯真皮乳頭層者，若臨床或病理活檢中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則無(wú)需行淋巴結(jié)清掃，如病變侵犯真皮網(wǎng)狀層和皮下組織，即使臨床或病理活檢中并未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也需根據(jù)病變侵犯的深度進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)切除。另外，大部分繼發(fā)性VPD 存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此建議繼發(fā)性病例切除病變范圍的同時(shí)均應(yīng)切除同側(cè)或雙側(cè)腹股溝—股淋巴結(jié)，以減少腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 莫氏顯微手術(shù)（MMS） 有研究通過(guò)對(duì)2 602例VPD 病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)由于真皮細(xì)胞微觀延伸很難清楚地定義切除后的正常組織邊緣，使53.6%的患者手術(shù)后病灶切緣活檢仍為佩吉特細(xì)胞陽(yáng)性［13］。為解決病灶切緣陽(yáng)性問(wèn)題，有學(xué)者進(jìn)行了“莫氏顯微手術(shù)”，其可在手術(shù)進(jìn)行中通過(guò)顯微鏡逐層分析去除癌組織。莫氏顯微手術(shù)不僅實(shí)時(shí)分析病灶邊緣情況盡可能術(shù)中切除病灶，而且在一定程度上降低疾病術(shù)后復(fù)發(fā)［14-15］。但是一些研究表明，邊緣陽(yáng)性切除不是疾病預(yù)后的相關(guān)因素。有學(xué)者比較了接受莫氏顯微手術(shù)的25例患者與接受局部切除的158例患者，其5 年總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［16］。即使莫氏顯微手術(shù)對(duì)預(yù)后沒有影響，但該技術(shù)嚴(yán)格的切除邊緣區(qū)陽(yáng)性病灶，這種技術(shù)在形態(tài)美學(xué)和會(huì)陰舒適度方面會(huì)引起人們的研究興趣。

3.2 非手術(shù)治療 外陰陰道切除病史的女性與絕經(jīng)后健康女性相比其性功能和生活質(zhì)量明顯降低，且抑郁分?jǐn)?shù)增高，甚至常出現(xiàn)性厭惡障礙及身體形象自卑。由此引發(fā)了手術(shù)的替代治療。

3.2.1 咪喹莫特 VPD 常用非手術(shù)方法是局部涂抹5%咪喹莫特。咪喹莫特是一種Toll 樣受體7 激動(dòng)劑，除了可激活T細(xì)胞參與炎性反應(yīng)，還能激活抗原呈遞細(xì)胞—朗格漢斯細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫。另外，咪喹莫特具有直接抗腫瘤活性作用，通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬和凋亡對(duì)癌細(xì)胞增殖發(fā)揮抑制作用［17-18］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，21例接受咪喹莫特治療的VPD患者中，52.4%的患者達(dá)到完全緩解，28.6%的患者達(dá)到部分緩解，并且沒有出現(xiàn)疾病繼續(xù)進(jìn)展，咪喹莫特在治療上存在一定效果。目前，咪喹莫特治療VPD 的劑量沒有明確的國(guó)際共識(shí)，有學(xué)者表明咪喹莫特劑量和持續(xù)時(shí)間因患者而異，達(dá)到完全緩解的平均治療時(shí)間超過(guò)16周。主張每周涂抹3次，持續(xù)16周，且治療后至少隨訪1 a［19］。咪喹莫特最常見的不良反應(yīng)是皮膚紅斑、出血、糜爛、疼痛及燒灼感［17］。

3.2.2 放射性治療 放療作為VPD 非手術(shù)治療方式之一，可作為一種挽救性治療，主要針對(duì)不適合手術(shù)、拒絕手術(shù)或存在與局部復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素的患者。VPD 放射治療的總劑量取決于不同學(xué)者和其醫(yī)療背景。通過(guò)設(shè)定放射量范圍在45～70.2 Gy對(duì)22 例VPD 患者在治療后8 個(gè)月～11 年隨訪記錄中，除3例患者復(fù)發(fā)惡變外，剩下所有患者放射腫瘤均得到控制。針對(duì)VPD 存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者通過(guò)設(shè)定放射量范圍在45～61.2 Gy 并持續(xù)治療25～34次，結(jié)果表明除1例患者惡變以外，剩下所有患者均隨訪22 個(gè)月內(nèi)無(wú)惡性進(jìn)展，所有患者的2 年內(nèi)局部控制復(fù)發(fā)率均為86%［20］。表明放療對(duì)于VPD是安全有效的，除可控制腫瘤進(jìn)展外它似乎有助于延長(zhǎng)患者生存期。40 Gy 低劑量放射對(duì)VPD 治療效果欠佳，且有較高的復(fù)發(fā)率。因此，不建議VPD 進(jìn)行低劑量放射。

3.2.3 化學(xué)性治療及免疫治療 目前，針對(duì)外陰佩吉特病其聯(lián)合化療方案為第1天表柔比星4 mg/m2、絲裂霉素C3.5 mg/m2、長(zhǎng)春新堿0.7 mg/m2，第2天卡鉑300 mg/m2，第 2、6 天服用 5-氟尿嘧啶 350 mg/m2［21］。當(dāng)存在晚期外陰佩吉特病、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，每周接受一次曲妥珠單抗（負(fù)荷劑量4 mg/kg，維持劑量2 mg/kg）和紫杉醇（80 mg/m2）治療，隨后再接受3 周曲妥珠單抗維持治療（6 mg/kg）。該治療方案使得1 例表現(xiàn)為HER2 陽(yáng)性并伴有肺部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，在接受24次化療后，持續(xù)36個(gè)月疾病無(wú)惡性進(jìn)展。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇對(duì)于HER2 陽(yáng)性的佩吉特病患者有一定療效［22］。

3.2.4 激光及光動(dòng)力療法 單獨(dú)使用CO2激光治療52 例VPD 患者，復(fù)發(fā)率高達(dá)63%，即使聯(lián)合手術(shù)治療復(fù)發(fā)率仍為33%［23］。研究表明，激光消融深度可在40 mm左右，當(dāng)深度在80～120 mm時(shí)細(xì)胞易發(fā)生不可逆損傷。因此，對(duì)于激光治療VPD 時(shí)需要全面評(píng)估病灶大小、病灶深度、疾病分類等，若其病灶表淺、較小、單發(fā)及繼發(fā)性病變可視醫(yī)療單元中人員經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備情況進(jìn)行激光治療，以期完整切除病灶、減少?gòu)?fù)發(fā)率。另外，激光消融術(shù)后病灶消除無(wú)法確定病理診斷，給臨床后續(xù)治療帶來(lái)問(wèn)題，尤其是對(duì)于單病灶、原發(fā)性VPD 十分棘手。光動(dòng)力療法是在病變處使用五氨基酮戊酸或甲基-5-氨基戊酸酯等光敏劑幾小時(shí)后清洗，通過(guò)紅光照射導(dǎo)致氧化衍生物和細(xì)胞毒性自由基的形成，從而破壞腫瘤的增殖部分［24］。但光動(dòng)力療法部分可導(dǎo)致部分患者病灶部位劇烈疼痛無(wú)法完成治療，且對(duì)不易暴露于光下的部位效果欠佳。在一項(xiàng)對(duì)17例原位病變的患者進(jìn)行3次治療的研究中發(fā)現(xiàn)，每間隔1 周將濃度為20%的五氨基酮戊酸與紅光PDT（113 J/cm 2）照射6 h，前6個(gè)月的完全有效率52.4%，但后來(lái)在24 個(gè)月后降為33.3%，最終治療后6 至12 個(gè)月隨訪期間病變總體復(fù)發(fā)率為50%，且病灶直徑大于4cm 患者其復(fù)發(fā)率升高明顯［25-26］。另外，在11 例術(shù)后或激光消融術(shù)后復(fù)發(fā)患者及2 例外陰損傷嚴(yán)重的患者中局部使用濃度為16%甲基-5-氨基戊酸酯及紅光PDT（37 J/cm2）照射3 h，持續(xù)3 周治療后5 個(gè)月隨訪表明完全有效率約為73%［27］。甲基-5-氨基戊酸酯是臨床上常用光敏劑，但與五氨基酮戊酸相比，其完全治愈率較低。這結(jié)果不一定是由于藥物差異，可能與繼發(fā)性和原發(fā)性VPD 不同有關(guān)。光動(dòng)力療法可以減少病灶大小和緩解臨床癥狀，可在一定程度上提高治愈率。

總之，VPD 是一類慢性頑固性疾病，好發(fā)于絕經(jīng)后老年女性，病因尚不明確。根據(jù)是否存在浸潤(rùn)VPD 可分為上皮內(nèi)（非浸潤(rùn)性）及浸潤(rùn)性VPD；也可根據(jù)組織細(xì)胞學(xué)來(lái)源分為原發(fā)性病變及繼發(fā)性病變兩大類，病理檢查可明確診斷。目前，手術(shù)治療仍是首選，藥物、光動(dòng)力等治療也可在一定程度上控制疾病進(jìn)展、提高患者的生存年限。VPD 易被誤診，且術(shù)后易復(fù)發(fā)，除了有效的治療方式外，如何有效的進(jìn)行早期診斷及術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)也逐漸成為人們關(guān)注的重點(diǎn)，尋找可靠的腫瘤標(biāo)志物可以幫助鑒別診斷，也可做為術(shù)后隨訪的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，為VPD 早期發(fā)現(xiàn)和后期治療提供幫助，有利于提高VPD 患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量。