癲癇患兒常見神經(jīng)精神共患病的臨床特點及發(fā)病危險因素研究進展

康萌，楊欣偉

1 西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，西安 710021；2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科

癲癇是一種常見的慢性兒童神經(jīng)疾病，患病率常在 4/1 000～12/1 000［1-3］，規(guī)范治療近半患者可擺脫抗癇藥物，但仍有約1/4的患者為難治性［4］。癲癇出現(xiàn)并發(fā)癥是常態(tài)，超50%患兒有一或多個額外問題，如注意力缺陷多動障礙（ADHD）、孤獨譜系障礙（ASD）、抽動障礙（TD）、智力障礙（ID）、情緒障礙（抑郁癥、焦慮癥）等，統(tǒng)稱神經(jīng)精神共患病，增加癲癇兒童的疾病負(fù)擔(dān)，又使癲癇診斷更復(fù)雜。國際抗癲癇聯(lián)盟與國際癲癇病友聯(lián)合會于2005 年，聯(lián)合發(fā)布癲癇新定義，重點強調(diào)癲癇患者可能伴隨認(rèn)知、精神心理、社會適應(yīng)性等功能障礙。一項以全國為基礎(chǔ)的隊列研究［5］表明，癲癇兒童比對照組更容易合并疾病。癲癇兒童神經(jīng)精神共患病的發(fā)病危險因素是多方面的，如一般因素（年齡、性別）、癲癇病理學(xué)、抗癇藥物因素等?，F(xiàn)就癲癇患兒常見神經(jīng)精神共患病的臨床特點及發(fā)病危險因素研究進展情況綜述如下。

1 ADHD的臨床特點及發(fā)病危險因素

ADHD 是一種常見的兒童期發(fā)育障礙，分為注意力不集中型、多動/沖動型和混合型三種亞型，在兒童和青少年中的患病率為7%～8%［6］，而在癲癇患兒中 ADHD 的患病率要高出 2～3 倍［7］。ADHD 是一種常見且極具挑戰(zhàn)性的共患病，嚴(yán)重影響著兒童的學(xué)業(yè)成績、語言能力、幸福感以及社會交往的能力。在特殊癲癇綜合征中，兒童期失神癲癇（CAE）與伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇（BECT）是最常見的癲癇綜合征，且二者與ADHD 都有著非常高的共病水平。近期一項研究［8］顯示，40%的CAE 患兒被診斷ADHD，并且發(fā)現(xiàn)合并ADHD 的CAE 患兒比單純CAE 患兒更容易犯遺漏性的錯誤。Rolandic 癲癇（BECT）的 ADHD 患病率在 12.5%～40%［9-10］，與典型的BECT 相比，共患ADHD 的BECT 患者常起病年齡較早，病程較長，智商（IQ）較低。他們的癲癇樣放電更有可能會擴散到一個或兩個半球，且共患ADHD 的BECT 患者需要多種療法來控制癲癇發(fā)作的比例更高。兒童癲癇的神經(jīng)精神合并癥也可能與神經(jīng)影像的肉眼病理（復(fù)雜癲癇）相關(guān)，關(guān)于康涅狄格州癲癇隊列研究的分析發(fā)現(xiàn)，患有復(fù)雜癲癇的患者（IQ總分＜80或存在結(jié)構(gòu)性腦損傷）中38.4%有精神障礙，比例明顯高于無并發(fā)癥癲癇患者的26.6%［11］，這一差異的主要驅(qū)動因素是復(fù)雜癲癇組中ADHD 和品行障礙等外在障礙的發(fā)生率明顯更高。近期有研究發(fā)現(xiàn)［12］，共患 ADHD 的 BECT 患者在皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域（包括額葉、舌梭形皮質(zhì)、楔形和楔前、邊緣區(qū)和甲周皮質(zhì)等）的磁共振成像掃描中顯示出現(xiàn)厚度變化。此份關(guān)于共患ADHD 的BECT兒童發(fā)現(xiàn)的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常（皮質(zhì)變?。﹫蟾姹砻?，這種皮質(zhì)變薄也存在于沒有ADHD 的癲癇兒童中，但是共患ADHD的癲癇患兒與皮質(zhì)區(qū)域變薄關(guān)聯(lián)性更強，這種新發(fā)現(xiàn)可能更好的解釋了這類患兒的認(rèn)知和行為癥狀，如選擇性視覺注意力更差、言語障礙和沖動。這些問題的存在都會使得共患ADHD的癲癇兒童疾病負(fù)擔(dān)更重，因此臨床醫(yī)師在診斷癲癇的同時，也應(yīng)更加注意ADHD的識別。

2 ASD的臨床特點及發(fā)病危險因素

ASD是一種典型的兒童時期診斷的神經(jīng)發(fā)育障礙，特征是核心社會功能障礙、僵化和重復(fù)的行為、受限的興趣和異常的感官敏感性。近期一項對19個研究的薈萃分析顯示，癲癇患者的合并ASD 患病率為6.3%，按類型劃分時，全面性癲癇、嬰兒痙攣、局灶性癲癇發(fā)作和Dravet綜合征的ASD風(fēng)險分別為4.7%、19.9%、41.9%和47.4%。對18 歲以下人群的研究顯示，ASD 的風(fēng)險是18 歲以上研究人群的13.2 倍，大多數(shù)（＞50%）智力障礙個體的樣本顯示，其風(fēng)險是少數(shù)智力障礙個體的研究人群的4.9倍［13］。同時這些研究報告的共病危險因素主要包括智力障礙、性別、年齡和癲癇的癥狀性病因。另一項招募了 100 余例 ASD 兒童的橫斷面研究中［14］，多達23%的人報告了癲癇，8%的人記錄了亞臨床腦電圖異常，女性性別、異常的神經(jīng)系統(tǒng)檢測結(jié)果，圍產(chǎn)期不良事件同樣被認(rèn)為是癲癇共患ASD 的危險因素，同時患兒腦電圖出現(xiàn)異常也得到較高的支持，ASD患者常出現(xiàn)癲癇樣腦電圖異常（棘波、棘波、慢波），雖然近期在不少涉及具體某種癲癇兒童神經(jīng)精神共患病的研究［5，13-14］中有提及共患神經(jīng)精神共患病的主要危險因素包括了性別、年齡等，但目前沒有一致的證據(jù)表明年齡、性別和社會經(jīng)濟地位與神經(jīng)精神共患病有確切的相關(guān)性，近期的一項薈萃分析［15］同樣持此觀點。另外，家庭成員共有基因以及環(huán)境因素也可能在癲癇與ASD 的共病中起到一定的因果作用。大量的基因提示癲癇與其神經(jīng)精神共患病可能存在共同的潛在神經(jīng)生物學(xué)機制，一些與癲癇和（或）其神經(jīng)精神共患病發(fā)生相關(guān)的基因突變對神經(jīng)元功能的各個方面都有影響，而且并不局限于離子通道和突觸生理學(xué)，這些突變會影響一些與神經(jīng)元興奮性的各個階段有關(guān)的蛋白質(zhì)：錨定突觸機制、管理突觸小泡的釋放、控制亞細(xì)胞信號通路、調(diào)節(jié)神經(jīng)元的遷移以及網(wǎng)絡(luò)連接的組織［16］。PENT 基因（位于10 號染色體）是一種負(fù)調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT 信號通路的抑癌基因，該基因編碼磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸-3-磷酸酶，PTEN 基因雜合突變已在癲癇、自閉癥、智力殘疾和巨頭畸形患者中有發(fā)現(xiàn)［17］。RBFOX1 基因又稱 rna 結(jié)合 FOX1，位于染色體 16p13.3 上，編碼 ataxin 2 結(jié)合蛋白 1，在ASD、智力殘疾、癲癇、注意缺陷多動障礙和精神分裂癥中發(fā)現(xiàn)了RBFOX1的異常［18］。值得深思的是在臨床環(huán)境中癲癇兒童共患ASD 很常見，而在人類發(fā)展指數(shù)較高的國家卻較少見，此發(fā)現(xiàn)也為癲癇共患ASD 的患病率提供了批判性和創(chuàng)新性的觀點，在未來的臨床管理時應(yīng)更加注意針對性的預(yù)防措施［19］。

3 抽動障礙的臨床特點及發(fā)病危險因素

抽動障礙是根據(jù)DSM-5 定義的一種“突然的、快速的、反復(fù)的、但非節(jié)律性的運動和（或）發(fā)聲，癥狀波動，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，可累積身體不同部位。它們被認(rèn)為是無目的的，只能短暫地被抑制。抽動的發(fā)病主要集中在幼兒園早期和學(xué)齡期，發(fā)病年齡為3～11 歲，平均為 6～7 歲［20］。多數(shù)情況下抽動都是“暫時性抽動障礙”，呈現(xiàn)一過性癥狀。但也有過渡到慢性的風(fēng)險，其定義是癥狀持續(xù)超過12 個月的“持續(xù)性抽動障礙”。雖然僅少數(shù)患者表現(xiàn)出持續(xù)的癥狀或功能損壞，但抽動障礙的連續(xù)性，特別是作為合并癥，可能會給患者帶來嚴(yán)重的社會功能障礙。近期一項利用中國臺灣全民醫(yī)療保險系統(tǒng)的資料庫，調(diào)查癲癇兒童患抽動障礙風(fēng)險的研究［5］表明，癲癇組與對照組相比有更高的抽動障礙發(fā)生率（1.7%比0.2%），風(fēng)險增加8.70 倍（調(diào)整后的危險比AHR 8.70，95%CI=4.26～16.37，P＜0.001）。與女性相比，男性患者患抽動障礙的風(fēng)險更高（AHR 1.90，95%CI=1.04～3.46，P＜0.001）。接受多種抗癲癇藥物治療的患者發(fā)生抽動障礙的風(fēng)險也較高，由于抗癲癇藥物主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮藥效學(xué)作用，因此抗癇藥物的不良反應(yīng)通常涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然繼發(fā)性抽動障礙被認(rèn)為是抗癇藥物罕見的不良事件，但最近的一項系統(tǒng)評價［21］分析表明，卡馬西平、氯硝西泮、乳糖胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯妥英鈉、苯巴比妥等不同作用方式的抗癇藥物均為可能導(dǎo)致抽動障礙的藥物。超過1/3 的病例涉及卡馬西平（35%）和拉莫三嗪（41%）主要發(fā)生在第2 個抗癇藥物的背景下，加巴噴丁、托吡酯和丙戊酸鈉只有在存在第2個抗癇藥物的情況下才可能出現(xiàn)共患抽動障礙的情況，不被認(rèn)為是最具風(fēng)險的。因而共患抽動障礙的兒童在選擇抗癇藥物的時候應(yīng)更為謹(jǐn)慎，盡量避免使用導(dǎo)致抽動風(fēng)險較高的藥物以免加重病情。

4 ID的臨床特點及發(fā)病危險因素

ID 是一種兒童早期出現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育狀況，也是一個標(biāo)簽，用于描述一系列癥狀，包括個人在多個功能領(lǐng)域或領(lǐng)域發(fā)展技能的嚴(yán)重缺陷或限制：認(rèn)知、語言、運動、聽覺、社會心理、道德判斷和特定的綜合適應(yīng)性（即日常生活活動），當(dāng)前智力障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)將能力分類為通過IQ 測試測量的能力。據(jù)估計，1/4 的癲癇患者都有ID［22］，癲癇的管理需求也代表著許多ID 患者的重要醫(yī)療需求。癲癇和ID 共同發(fā)生通常伴有與頻繁的癲癇樣活動相關(guān)的發(fā)育停滯或退化，大多數(shù)情況下其明確原因未知。近期一項研究［23］采用單核苷酸多態(tài)性（SNP）芯片結(jié)合WES 對102 例兒童患者進行了全面、系統(tǒng)的分析，進一步比較了不同發(fā)病年齡和ID 嚴(yán)重程度的癲癇患者的拷貝數(shù)變異（CNV）和單核苷酸變異（SNV）的產(chǎn)率。得出遺傳異常的總診斷率為33.3%（34/102），其中CNV的診斷率為50.0%，SNV的診斷率為50.0%，雖然這一結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但不可否定產(chǎn)率隨ID嚴(yán)重程度的增加而增加，隨癲癇發(fā)作年齡的增加而減少。癲癇和ID 患者治療不當(dāng)可能導(dǎo)致過早死亡，這一點在國際癲癇專家最近的一次行動呼吁中也被重點強調(diào)，討論了在這一類人群中未能認(rèn)識和預(yù)防癲癇的相關(guān)死亡問題［24］。鑒于明確的證據(jù)表明，患有ID 和癲癇的人往往健康和社會適應(yīng)結(jié)果不佳［22］，對醫(yī)療和護理費用的要求也越來越高，因此有很強的理由促進對這一弱勢群體的關(guān)注與研究。

5 情緒障礙的臨床特點及發(fā)病危險因素

情緒障礙對癲癇也是一種常見共病，與普通人群相比，癲癇同抑郁和焦慮的共病尤其普遍，并與各種不良后果相關(guān)。其中抑郁癥與癲癇的關(guān)系在現(xiàn)代調(diào)查始于 20 世紀(jì) 70 年代，TRIMBLE 等［25］發(fā)現(xiàn)了抗癲癇藥物的行為與認(rèn)知并發(fā)癥，特別是苯妥英和巴比妥酸鹽。一項對基于人群研究進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，癲癇患者抑郁癥的總體合并患病率為23.1%，與對照樣本相比，癲癇患者中患抑郁癥的概率顯著增加［26］。焦慮和抑郁障礙都與較差的生活質(zhì)量和更高的醫(yī)療利用率有關(guān)，同時共病情況也可能影響醫(yī)療結(jié)果，如較差的癲癇控制和抗癲癇藥物相關(guān)的副作用增加［27］。一些研究認(rèn)為，突觸后多巴胺受體敏感性的共同異常、GABA 周轉(zhuǎn)增加、齒狀回-CA3-CA1回路中突觸回路的異常、皮質(zhì)發(fā)育不良或獲得性腦損傷可能會導(dǎo)致精神病和癲癇的并發(fā)［28］。也有研究集中在自身免疫性的病因上，如腦紅斑狼瘡、N-甲基-D-天冬氨酸腦炎和富含亮氨酸的膠質(zhì)瘤滅活1腦炎同樣可能會導(dǎo)致精神病和癲癇的發(fā)作［29］。事實上有證據(jù)表明［30］，社會支持水平和感覺到的恥辱等因素與抑郁和焦慮的癥狀之間存在關(guān)聯(lián)，同時越來越多的證據(jù)表明癲癇和精神障礙之間存在雙向關(guān)系，很可能是由于癲癇和精神共病相關(guān)的病理生理機制（如下丘腦—垂體—腎上腺軸過度活躍）［31］。癲癇可能會通過長期暴露于慢性壓力來促進抑郁癥的發(fā)展，癲癇發(fā)作的不確定性和不可預(yù)測性可能會激起癲癇患者的悲傷、孤獨、絕望、低自尊和自責(zé)，并且導(dǎo)致社會孤立、恥辱或殘疾。通常抑郁癥與焦慮癥被視為對癲癇病恥辱和相關(guān)生活質(zhì)量差的反應(yīng)，與健康人群相比，癲癇患者的出現(xiàn)抑郁、焦慮和自殺的幾率明顯更高?？拱d癇藥物在癲癇患兒的神經(jīng)精神共患病中有著不可忽視的作用，早在2008 年，F(xiàn)DA發(fā)布警告稱，服用抗癇藥物的患者自殺風(fēng)險在統(tǒng)計上顯著增加了1.8 倍。隨后對癲癇患者的大型回顧性觀察隊列進行的生存分析和病例交叉研究證實了這一警告［32］，同時也引起了人們對抗癇藥物可能潛在的行為副作用的關(guān)注。像苯巴比妥這樣較早期的藥物對導(dǎo)致患兒出現(xiàn)認(rèn)知不良的情況存在一定的影響，新一代的抗癇藥物如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯和潘生丁更有可能引起易怒和攻擊性等行為不良反應(yīng)［33-35］。因此，提高對癲癇共病抑郁和焦慮等情緒障礙的認(rèn)識、發(fā)現(xiàn)和處理，對提升癲癇患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

綜上所述，癲癇兒童神經(jīng)精神共患病尤以ADHD、ASD、TD、ID、情緒障礙較為常見，情緒和心理行為問題與癲癇存在著密切聯(lián)系，并且會對患兒的日常生活及心理健康造成嚴(yán)重的影響。同時多種風(fēng)險因素如年齡、性別、抗癇藥物的使用、基因遺傳、突觸后多巴胺受體敏感性的共同異常、GABA 周轉(zhuǎn)增加、齒狀回-CA3-CA1回路中突觸回路的異常、自身免疫性病因、皮質(zhì)發(fā)育不良或獲得性腦損傷等，均可能與兒童癲癇共患精神疾病的高患病率相關(guān)。因此，強烈建議注重對癲癇患兒神經(jīng)精神共患病的篩查，新發(fā)癲癇兒童包括那些特發(fā)性綜合征，尤其是那些在診斷時表現(xiàn)出認(rèn)知和行為等問題或存在神經(jīng)精神共患病風(fēng)險因素的兒童。雖然對癲癇發(fā)作本身和治療的密切關(guān)注是可以理解的，但也需要在診斷時，最好是在開始抗癲癇藥物治療之前，對認(rèn)知及行為等問題進行及時、有效、成本效益高的評估與篩查，促進早預(yù)防、早診斷，早治療。而抗癇藥物并非對于癲癇的神經(jīng)精神共患病是禁忌的，絕大多數(shù)精神類藥物也并不會加重癲癇的發(fā)作。分析抗癇藥物的不良反應(yīng)和精神疾病并存可能是一項艱巨的任務(wù)，潛在的和未診斷的精神合并癥可能會與抗癇藥物副作用混淆，因此應(yīng)更多的去關(guān)注這方面的研究，以便于更好的篩選各患兒最合適的抗癲癇藥物和精神類藥物，及時確定患兒是否需要進行心理治療，以期最大程度的改善患兒生活質(zhì)量，減輕疾病負(fù)擔(dān)，達到一個較好的遠(yuǎn)期預(yù)后。