腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素研究進(jìn)展

郭灶耿 孟瑞偉 汪志宏

[摘要] 腦卒中已成為我國成年人首位致死病因，具有高復(fù)發(fā)率的特點。復(fù)發(fā)型腦卒中患者較首發(fā)腦卒中患者的預(yù)后更差，伴有更嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。腦卒中復(fù)發(fā)的影響因素多樣，發(fā)病機(jī)制也較為復(fù)雜，明確腦卒中復(fù)發(fā)的影響因素及其相關(guān)的機(jī)制，才能更好地對腦卒中患者進(jìn)行有效的二級預(yù)防。本文對腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為建立規(guī)范化的防控策略體系提供線索，為更有效的腦卒中復(fù)發(fā)防治工作提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 腦卒中;復(fù)發(fā);影響因素;機(jī)制

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0041-05

[Abstract] Stroke is the leading cause of death in adults in China， with and high recurrence rate. Compared to the first stroke patients， recurrent stroke patients prone to be with worse prognosis and severer disease burden. The influencing factors of stroke recurrence are various and the pathogenesis is complex. We should clarify the potential risk factors and underlying mechanisms to make a better secondary prevention for stroke patients. This paper reviews the research progress of the related factors and pathogenesis of stroke recurrence， which provides clues for the establishment of standardized prevention and control strategy system， and provides reference for more effective prevention and control of stroke recurrence.

[Key words] Stroke; Recurrence; Influencing factors; Mechanism

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致腦組織損傷的急性腦血管疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點[1]。在全球范圍內(nèi)，腦卒中是全球第二大致死原因，因腦卒中死亡人數(shù)占全世界死亡總數(shù)的11.8%[2]。腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，我國腦卒中的發(fā)病率仍然在逐步地增加[3]。腦卒中患者容易發(fā)生復(fù)發(fā)，我國首次發(fā)生缺血性腦卒中的患者在3個月、6個月、1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率分別為10.9%、13.4%、14.7%[4]。腦卒中復(fù)發(fā)比首發(fā)腦卒中更易致殘、致死，嚴(yán)重影響患者自身的生活質(zhì)量。腦卒中復(fù)發(fā)的影響因素多樣，發(fā)病機(jī)制也較為復(fù)雜，明確腦卒中患者復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素及其可能的機(jī)制，進(jìn)行有效的二級預(yù)防，是防控腦卒中復(fù)發(fā)的重要措施之一。本文將從腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為防治腦卒中復(fù)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 腦卒中復(fù)發(fā)主要影響因素

近年來，國內(nèi)外研究人員從生物因素、環(huán)境、行為等方面對腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素及其可能的機(jī)制進(jìn)行探討，但研究結(jié)果尚未統(tǒng)一。目前，將腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素進(jìn)行分類，可分為不可干預(yù)的影響因素、可干預(yù)的影響因素，以及其他潛在的影響因素。

1.1 不可干預(yù)的影響因素

1.1.1 年齡? 年齡是腦卒中復(fù)發(fā)不可干預(yù)的影響因素，占亞平等[5]對300例腦卒中患者復(fù)發(fā)影響因素進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組的平均年齡大于初發(fā)組，高齡（≥80歲）是腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素（OR = 1.23）。其原因可能在于腦卒中患者多為中老年人群，隨著年齡逐漸增長，血管會發(fā)生生理性改變，導(dǎo)致血管內(nèi)膜發(fā)生損傷，從而使相關(guān)的功能顯下降趨勢。近年來，隨著社會快速發(fā)展和居民不健康生活方式逐漸增加，心血管危險因素暴露更加普遍，腦卒中發(fā)病顯年輕化趨勢[1]。因此，在年輕化的城市中，年齡的構(gòu)成與腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)將成為新的關(guān)注點。

1.1.2 性別? 性別是影響腦卒中復(fù)發(fā)不可干預(yù)的因素之一。性別不同與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，男性腦卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高于女性[6]。Sun等[7]對12 559例腦卒中患者進(jìn)行為期5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)男性缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險較高，其原因一方面可能是與男性長期抽煙、飲酒等不良生活習(xí)慣有關(guān)，另一方面可能是與女性絕經(jīng)前體內(nèi)雌激素對血管有一定的保護(hù)作用相關(guān)。然而，Testai等[8]探討性別對復(fù)發(fā)性腦卒中預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)性別的差異對腦卒中復(fù)發(fā)影響無統(tǒng)計學(xué)意義，造成研究結(jié)果不同的原因可能與初發(fā)患者的腦卒中類型、研究人群不同有關(guān)。

1.1.3 腦卒中家族史? 腦卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)不僅嚴(yán)重影響患者自身的生活與生命質(zhì)量，而且有一定的家族聚集性，故其對于下一代的影響也是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注點。弗雷明漢研究發(fā)現(xiàn)，與無腦卒中家族史患者相比，父母在65歲之前有過腦卒中病史，其后代首次發(fā)生腦卒中的風(fēng)險將會增加3倍[9]。Chung等[10]研究發(fā)現(xiàn)，若存在腦卒中的一級親屬，患者腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險是無家族史患者的2倍，且在更年輕腦卒中患者（<55歲）中，腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。肖艷等[11]研究也發(fā)現(xiàn)具有腦卒中家族史的患者發(fā)生腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高（OR = 3.2，P < 0.05）。

1.2 可干預(yù)的影響因素

1.2.1 高血壓? 高血壓是腦卒中復(fù)發(fā)的主要危險因素，Zheng等[12]對國內(nèi)外11項研究進(jìn)行薈萃分析得出，高血壓與腦卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)（OR = 1.67）。長期的高血壓會影響全身的小動脈，導(dǎo)致小動脈病理性改變，管壁逐漸增厚，管腔狹窄等，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，使腦卒中發(fā)病風(fēng)險增高[13]。早期研究發(fā)現(xiàn)降壓對預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的優(yōu)勢比為0.78，即降壓能使患者腦卒中的復(fù)發(fā)率減少22%，而降壓的程度需要進(jìn)一步研究[14]。近年來，Zonneveld等[15]研究顯示，降壓藥物組腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低20%，新發(fā)腦卒中患者48 h后降壓可以降低腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此，加強(qiáng)對高血壓患者的管理，采取針對性的降壓措施，能夠更好地實現(xiàn)一級和二級預(yù)防。

1.2.2 糖尿病? 糖尿病是腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素[12，16]。Shou等[16]一項針對國內(nèi)外研究的薈萃分析研究顯示，伴有糖尿病的腦卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著高于不伴有糖尿病的腦卒中患者（HR = 1.45）。Lau等[17]研究顯示，腦卒中住院患者中糖尿病的患病率為28%，且發(fā)現(xiàn)腦卒中患者急性高血糖和糖尿病可導(dǎo)致較高的死亡率及腦卒中復(fù)發(fā)等不良的結(jié)局。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，每增加1 mmol/L的血糖水平，腦卒中患者1年后的復(fù)發(fā)風(fēng)險將升高7.9%[18]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，糖尿病可能通過影響內(nèi)源性心血管內(nèi)一氧化氮依賴性血管舒張功能而引起血管損傷，從而增大腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險[19]。因此，積極控制血糖水平，延緩糖尿病發(fā)生、發(fā)展，對預(yù)防腦卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)十分重要。

1.2.3 房顫? 多項研究證實房顫會增加腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險[12，20-21]。英國學(xué)者[20]研究發(fā)現(xiàn)，伴有房顫史的腦卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高于未伴有房顫的患者，房顫與腦卒中復(fù)發(fā)呈明顯正相關(guān)（HR = 1.51）。其機(jī)制可能為房顫發(fā)生時心房失去收縮功能，血液容易在心房內(nèi)淤塞而形成血凝塊，血塊脫落后可伴隨血液至全身各個部位，從而引起腦栓塞。早期研究發(fā)現(xiàn)，伴有房顫但未進(jìn)行抗凝治療的腦卒中患者每年的腦卒中復(fù)發(fā)率比正常竇性心律患者高5%～6%[21]。此外，房顫類型是預(yù)測10年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)和死亡率的重要指標(biāo)，與陣發(fā)性房顫患者相比，伴有永久性房顫的腦卒中患者能導(dǎo)致更高的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡率[22]。因此，我們應(yīng)重視房顫對腦卒中復(fù)發(fā)的影響，必要時適當(dāng)予以抗凝治療。

1.2.4 血脂異常? 目前血脂異常和腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系仍存在一定的爭議。Callaly等[23]研究顯示，高脂血癥是腦卒中復(fù)發(fā)的危險因素，2年的累計復(fù)發(fā)風(fēng)險為10.8%。其原因可能是高脂血癥可增加血液黏稠度，促進(jìn)動脈粥樣硬化，導(dǎo)致斑塊脫落或血管阻塞，進(jìn)而容易增加缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險[24]。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與腦卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)，隨著HDL-C水平的降低，缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險呈上升趨勢[25]。目前低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系尚未明確，Xing等[26]研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平與腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系不明顯。Hosomi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整他汀類藥物的使用后，LDL-C水平在80～100 mg/dL，腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的綜合風(fēng)險降低。

1.2.5 高同型半胱氨酸（Hcy）血癥? 越來越多的研究表明，動脈粥樣硬化與缺血性腦卒中的發(fā)生有關(guān)，而高Hcy與動脈粥樣硬化密切相關(guān)[28]。多項研究已證明，高Hcy水平是腦卒中復(fù)發(fā)的危險因素[29-30]，He等[29]對國內(nèi)外研究進(jìn)行薈萃分析得出，高Hcy水平的腦卒中患者復(fù)發(fā)率高于對照組，Hcy水平升高導(dǎo)致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增高（OR = 1.76）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Hcy的水平每增加10 μmol/L，腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險將會升高1.3倍[30]。另外，適當(dāng)補(bǔ)充B族維生素可顯著降低腦卒中患者血漿Hcy的水平，可預(yù)防腦卒中再次發(fā)生[31]，其作用機(jī)制可能是通過降低Hcy水平來預(yù)防血栓的復(fù)發(fā)。因此，適量補(bǔ)充B族維生素有利于減緩腦卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)。

1.2.6 頸動脈粥樣硬化? 頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的重要危險因素，一項針對中國人群的meta分析[32]研究顯示，伴有頸動脈粥樣硬化的腦卒中患者復(fù)發(fā)率高于對照組，頸動脈粥樣硬化與復(fù)發(fā)性腦梗死之間存在顯著的正相關(guān)（OR = 2.87）。其發(fā)生的機(jī)制可能為頸動脈粥樣硬化表現(xiàn)為血管內(nèi)膜增厚，粥樣硬化斑塊逐漸形成，然后出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血、附壁血栓形成等，進(jìn)而引起缺血性腦血管事件的發(fā)生。因此，針對伴有頸動脈粥樣硬化的腦卒中患者，臨床上常常用他汀類藥物來穩(wěn)定斑塊治療，從而減少缺血性腦卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)。

1.2.7 吸煙? 吸煙已被證實為腦卒中危險因素之一，吸煙能夠?qū)е聞用}粥樣硬化，其可能的機(jī)制為煙草提取物能抑制血管內(nèi)皮的舒張功能和降低一氧化氮的活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂[33]，而動脈粥樣硬化又是腦卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的危險因素。Chen等[34]研究顯示，與非吸煙者相比，持續(xù)吸煙者卒中復(fù)發(fā)的調(diào)整危險比為1.93，在長期吸煙者中，每天吸煙1～20支的腦卒中復(fù)發(fā)危險比為1.68，每天吸煙40支以上的中風(fēng)復(fù)發(fā)危險比為2.72，研究證明持續(xù)吸煙會增加腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，吸煙數(shù)量與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。

1.2.8 飲酒? 《中國腦血管病一級預(yù)防指南2015》指出，飲酒是腦卒中發(fā)病的危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)[35]飲酒與腦卒中發(fā)病率和死亡率之間呈現(xiàn)J型關(guān)系，大量飲酒能夠增加腦卒中發(fā)病的風(fēng)險，這可能是大量飲酒會增加血液的黏稠度，升高血壓，損害血管內(nèi)皮，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。而輕度或中度飲酒對腦卒中發(fā)病影響不大，可能還具有保護(hù)作用，每天0～20 g的酒精攝入量能降低腦卒中的發(fā)病率和死亡率，這可能與輕度或中度飲酒可以降低LDL-C、減少血栓形成有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)[36]，腦卒中前是否飲酒與腦卒中短期和長期預(yù)后的關(guān)系并不顯著，這可能與飲酒量、飲酒頻率、年限、隨訪期間是否飲酒等方面的信息收集有關(guān)。

1.3 其他潛在的影響因素

過去，醫(yī)學(xué)診治腦卒中主要著重點在于恢復(fù)患者機(jī)體的神經(jīng)功能，而忽視患者的社會、心理因素的影響。近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式逐漸向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，腦卒中患者的心理-社會影響因素也逐漸受到研究人員的關(guān)注。

1.3.1 腦卒中后抑郁（PSD）? PSD是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，研究顯示，腦卒中發(fā)生后5年內(nèi)PSD發(fā)病率為39%～52%[37]。國內(nèi)外關(guān)于PSD與腦卒中復(fù)發(fā)關(guān)聯(lián)的研究并不多見，李金浩等[38]研究發(fā)現(xiàn)，PSD與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險有一定的關(guān)聯(lián)。最近，Cai等[39]一項關(guān)于PSD與腦卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險的薈萃分析顯示，PSD與全因死亡率的危險比為1.59，但迄今為止的研究還不足以確定PSD與腦卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

1.3.2 情緒波動及性格特征? 情緒、性格等心理因素與腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，社會壓力事件是導(dǎo)致腦卒中患者情緒波動的主要原因，也是腦卒中復(fù)發(fā)的危險因素[40]。葛宏等[41]探討青年腦卒中患者心理社會因素與腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生復(fù)發(fā)組相比，情緒波動陽性和行為A型在復(fù)發(fā)組的比例更高，情緒波動陽性與腦卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)。其機(jī)制可能是情緒的波動會使機(jī)體內(nèi)血液中兒茶酚胺、血管緊張素、腎上腺素等分泌增多，從而使血壓、血脂、血糖等指標(biāo)上升，直接或間接增加疾病發(fā)生的風(fēng)險。

1.3.3 社會經(jīng)濟(jì)狀況? 社會經(jīng)濟(jì)狀況主要包括家庭收入情況、受教育程度等。社會經(jīng)濟(jì)狀況與腦卒中的發(fā)病率和死亡率有關(guān)[42]，但關(guān)于社會經(jīng)濟(jì)狀況與腦卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)目前研究仍然較少。瑞典學(xué)者[43]研究發(fā)現(xiàn)，在受教育程度方面，與僅接受小學(xué)教育的患者相比，接受高等教育的患者腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低;在收入方面，經(jīng)濟(jì)收入最高的人群腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低，且在性別中的差異不明顯。

2 小結(jié)

綜上所述，腦卒中復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)型腦卒中較首發(fā)腦卒中預(yù)后更差，嚴(yán)重影響患者自身的生命質(zhì)量。腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素較多，發(fā)病機(jī)制也較為復(fù)雜。年齡、腦卒中家族史、高血壓、糖尿病、房顫、高Hcy、頸動脈粥樣硬化、吸煙、情緒及性格、社會經(jīng)濟(jì)狀況等是腦卒中復(fù)發(fā)的主要危險因素。針對不可干預(yù)的因素，應(yīng)以二級預(yù)防為主，做到早期發(fā)現(xiàn);針對可干預(yù)的因素，應(yīng)結(jié)合腦卒中患者自身情況采取適當(dāng)?shù)慕祲?、控制血糖水平、保持良好的生活?xí)慣等針對性的防控措施，減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生，減少血栓形成，降低腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險;針對其他潛在不明確的因素，仍需在今后的工作中進(jìn)一步明確，為預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)提供更加全面、合理的依據(jù)。

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（收稿日期：2019-09-30? 本文編輯：李亞聰）